13-savaitės subchroninio toksiškumo 2-(l-mentoksi)etanolio tyrimas su F344 žiurkėmis Ⅲ

Diskusija

Iki šiol JECFA įvertino 24 kvapiąsias medžiagas, įskaitant 2-(l-mentoksi)etanolį, kaip medžiagas, struktūriškai susijusias su mentoliu, ir visos išvardytos kaip „saugumas nekeliančios rizikos“ esant dabartiniam apskaičiuotam suvartojimo lygiui1, 11. 2-(lMentoksi)etanolis priskiriamas aliciklinių alkoholių arba eterių pogrupiui ir laikomas daugiausia konjuguotu su gliukurono rūgštimi, o po to išsiskiria su šlapimu1. Nors geriamųjų šių medžiagų LD50 vertės graužikams yra gana didelės, kartotinių dozių toksiškumo tyrimų duomenys tebėra riboti. 13-savaitę atliktas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas atskleidė, kad mentilo pirolidono karboksilatas (CAS Nr. 68127-22-0), struktūriškai su mentoliu panašus junginys, gali būti susijęs su padidėjusiu vyrų ir moterų kepenų ir inkstų svoriu. Wistar žiurkės.

Cistanche papildas inkstų funkcijos palaikymo papildas PhGs75% Ech 30% Act 12%

2u-globulino kaupimasis proksimaliniuose žiurkių patinų kanalėliuose taip pat buvo pastebėtas vartojant 1 111 mg/kg KM per parą dozę, o NOAEL nustatyta kaip 109 mg/kg KM per dieną1.Atliekant dabartinį 13-savaitės polėtinį 2-(l-mentoksi)etanolio toksiškumo tyrimą, toksikologinių bendros būklės, kūno svorio ir suvartojamo maisto pokyčių nepastebėta. Atlikę hematologinį įvertinimą, pastebėjome, kad vyrams sumažėjo HGB (96,6% iki kontrolinių vidurkių), HCT (96,3%), MCV (98,4%) ir MCH (98,2%) bei padidėjo PLT (111%). 250 mg/kg grupėje, kuri buvo laikoma toksikologiniu apdorojimo 2-(l-mentoksi)etanoliu poveikiu. Tiek absoliutus (115% abiejų lyčių), tiek santykinis (119% vyrų ir 111% moterų) kepenų svoris reikšmingai padidėjo abiejų lyčių 250 mg/kg grupėse. Nors kepenyse histopatologinių pokyčių nebuvo, padidėjo T-Chol (110% vyrų ir 121% moterų) ir TP (105% vyrų) ir TG sumažėjimas (60,1% moterų) 250 m. mg/kg grupės rodo toksinius pokyčius, susijusius su lipidų apykaita ir baltymų sinteze kepenyse. Taip pat buvo aptiktas sumažėjęs HGB ir MCH bei padidėjęs PLT, T-Chol ir TP vyrams bei sumažėjęs TG ir padidėjęs absoliutus ir santykinis kepenų svoris abiem lytims, o tai statistiškai reikšminga 28- dienos preliminariajame tyrime (duomenys nerodomi ), patvirtinantis, kad šie pakitę hematologiniai ir serumo biocheminiai parametrai, taip pat kepenų svoris buvo ne atsitiktinis, o su tiriamąja medžiaga susijęs poveikis. Priešingai, reikšmingas santykinio kepenų svorio padidėjimas, nustatytas 60 mg / kg vyrų grupėje šiame tyrime, nebuvo lydimas absoliutaus svorio padidėjimo ar susijusių biocheminių parametrų pokyčių, o tai rodo, kad šis padidėjimas buvo prisitaikantis pokytis.

2 lentelė. F344 žiurkių, 13 savaičių gydytų 2-(l-mentoksi)etanoliu, serumo biochemijos duomenys

Buvo manoma, kad labai padidėjęs absoliutus (120 %) ir santykinis (118 %) antinksčių svoris 250 mg/kg vyrų grupėje buvo susijęs su tiriamąja chemine medžiaga. Be to, padidėjęs absoliutus ir santykinis antinksčių svoris abiem lytims parodė aiškią priklausomybę nuo dozės 28-dienos preliminaraus tyrimo metu (duomenys nerodomi), o tai rodo ryšį su apdorojimu bandomąja chemine medžiaga. Nors antinksčių hipertrofija gali atsirasti dėl streso, tiek dabartiniuose, tiek preliminariuose tyrimuose nebuvo jokių stresą rodančių išvadų, tokių kaip sumažėjęs kūno svorio padidėjimas arba užkrūčio liaukos ir kitų limfoidinių organų atrofija. Kadangi antinksčių liaukos histopatologinių pokyčių gali nebūti net ir sutrikus gliukokortikoidų gamybai, kai slopinami su steroidogeneze susiję fermentai12, negalima atmesti galimybės, kad padidėjęs antinksčių svoris yra toksinis radinys. Priešingai, padidėjęs santykinis blužnies ir sėklidžių svoris 250 mg/kg vyrų grupėje, nepastebėtas preliminariame tyrime, buvo laikomas toksikologiškai nereikšmingu, nes nebuvo histopatologinių pažeidimų arba žymiai padidėjo absoliutus svoris. Panašiai serumo biochemija atskleidė abiejų lyčių A / G sumažėjimą ir Ca padidėjimą, o tai, manoma, neturi toksikologinės reikšmės, atsižvelgiant į tai, kad susijusiuose parametruose nebuvo aptikta jokių nukrypimų. Be to, sumažėjęs Bil ir ALP kiekis abiem lytims ir sumažėjęs AST ir ALT patelėms priešingai nei tikėtasi toksinis poveikis ir buvo laikomas nereikšmingu.

3 lentelė. F344 žiurkių, 13 savaičių gydytų 2-(l-mentoksi)etanoliu, organų svorio duomenys

Lėtinė nefropatija, kuriai būdingi bazofiliniai kanalėliai, hialino gipsas ir židininis intersticinis uždegimas, buvo statistiškai reikšminga visų gydomų grupių vyrams. Be to, 60 ir 250 mg/kg vyrų grupėse nustatytas padidėjęs Cre serumo ir absoliutus bei santykinis inkstų svoris; moterų gydymo grupėse šių pokyčių nepastebėta. Tokiais atvejais eozinofilinių granulių kaupimosi proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse laipsnis padidėjo, matyt, priklausomai nuo dozės. Šios granulės buvo patvirtintos kaip 2u-globulinas imunohistochemijos būdu, o tai rodo 2u-globulino nefropatijos atsiradimą. 2u-globulinai, prijungti prie tam tikrų cheminių medžiagų, tokių kaip d-limonenas, kaupiasi lizosomose ir yra stebimi proksimaliniuose kanalėliuose kaip eozinofilinės arba hialininės granulės9. Šis kaupimasis gali pažeisti epitelio ląsteles, sukeldamas lėtinę progresuojančią nefropatiją ir dėl to naviko susidarymą9. Taigi, nors NOAEL 2-(l-mentoksi)etanoliui, susijusiam su 2u-globulino nefropatija žiurkių patinų inkstuose, nenustatytas, pranešama, kad šio tipo nefropatija būdinga žiurkių patinams ir todėl nėra svarbi rizikos žmonėms vertinimui13. Padidėjusi inkstų nepakankamumo rizika, sąlygota mechanizmų, susijusių su 2u-globulino kaupimu, yra labai mažai tikėtina, nes šio baltymo žmonėms nėra14. Todėl buvo manoma, kad nustatant NOAEL buvo pagrįsta neįtraukti su lėtine nefropatija susijusių pokyčių vyrams, kurie buvo pastebėti.

Apibendrinant galima pasakyti, kad šis 13-savaitės subchroninio toksiškumo tyrimas parodė, kad gydymas 250 mg/kg kūno masės per dieną 2-(l-mentoksi) etanoliu sukėlė toksinius hematologijos, serumo biochemijos ir organų svorio pokyčius vyrams ir patelės F344 žiurkės. Remiantis pastebėtais rezultatais, abiejų lyčių 2-(l-mentoksi)etanolio NOAEL buvo įvertinta kaip 60 mg/kg KM per dieną.

Potencialo atskleidimas

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad interesų konflikto nėra.

Padėka: Šį tyrimą parėmė Japonijos sveikatos, darbo ir gerovės ministerija. Autoriai dėkoja Ayako Saikawa ir Yoshimi Komatsu už ekspertinę techninę pagalbą apdorojant histologines medžiagas.

Nuorodos

1. JECFA. PSO maisto priedų serija: 60. Tam tikrų maisto priedų saugos įvertinimas. 579–593. 2009 m.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T ir Ogawa K. 5-heksenilo izotiocianato, natūraliai identiškos kvapiosios medžiagos iš Wasabia japonica, subchroninio toksiškumo įvertinimas F344/DuCrj žiurkėms. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T ir Ogawa K. 13-savaitės subchroninio toksiškumo vanilino propilenglikolio acetalio tyrimas su F344 žiurkėmis. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K ir Ogawa K. 13-savaitės subchroninio toksiškumo 2-etilbutanalio tyrimas su F344 žiurkėmis. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J ir Ogawa K. 13-savaitės subchroninio toksiškumo heksilacetato tyrimas su SD žiurkėmis. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K ir Ogawa K. Izoeugenilmetileterio subchroninio toksiškumo įvertinimas F344/DuCrj žiurkėms, vartojant 13-savaitę per burną. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K ir Cho YM. Keturių 2,4-dimetil- 4-feniltetrahidrofurano, sintetinės kvapiosios medžiagos, stereoizomerų 90-dieną kartotinės geriamosios dozės toksiškumo tyrimas su F344 žiurkėmis. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M ir Ozaki K. Imunohistochemijos techninių aspektų duomenų bazės. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC ir Blankenship B. Kidney. In: Boorman's Pathology of the Rat, 2-asis leidimas. AW Suttie (red.). Academic Press, Londonas. 125–166. 2018 m.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M ir Fukushima S. [Spontaniškų navikų F344 foniniai duomenys /DuCrlCrlj žiurkės]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (japonų kalba). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. PSO techninių ataskaitų serija: 891. Tam tikrų maisto priedų įvertinimas (Penkiasdešimt pirmoji Jungtinio FAO/PSO maisto priedų ekspertų komiteto ataskaita). 111–118. 2000 m.

12. Wallig MA. Endokrininė sistema. In: Toksikologinės patologijos pagrindai, 3 leidimas. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon ir BW Mahler (reds). Academic Press, Londonas. 565–624. 2018 m.

13. Swenberg JA. 2u-globulino nefropatija: susijusių ląstelinių ir molekulinių mechanizmų apžvalga ir jų reikšmė žmogaus rizikos vertinimui. Aplinkos sveikatos perspektyva. 101 (6 priedas): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Šlapimo takai. In: Ikiklinikinių toksiškumo tyrimų histopatologija, 4-asis leidimas. Academic Press, Londonas. 537–614. 2012 m.