Pastaba apie kintamą jautrumą, bandos imuniteto slenkstį ir infekcinių ligų modeliavimą

Abstraktus

Naudojant matematinius infekcinių ligų modelius, labai sunku numatyti COVID{0}} pandemijos vystymąsi. Nors buvo įrodyta, kad jautrumo svyravimai slopina pagrindinius kiekius, pvz., sergamumo piką, bandos imuniteto slenkstį ir galutinį pandemijos dydį, šio sudėtingo reiškinio beveik neįmanoma išmatuoti ar kiekybiškai įvertinti, ir jis lieka neaiškus. kaip jį įtraukti modeliavimui ir prognozavimui. Šiame darbe parodome, kad modeliavimo požiūriu jautrumo kintamumas individualiu lygmeniu yra lygus θ populiacijos, turinčios „dirbtinį“ sterilizuojantį imunitetą, daliai. Taip pat gauname naujas bandos imuniteto slenksčio ir galutinio pandemijos dydžio formules ir parodome, kad šios vertės yra daug mažesnės, nei numatyta klasikinėse formulėse, esant kintamam jautrumui. Konkrečiu SARS-CoV-2 atveju jautrumas neabejotinai skiriasi dėl silpnėjančio imuniteto tiek nuo vakcinų, tiek nuo ankstesnių infekcijų, o mūsų išvados gali būti panaudotos labai supaprastinant modelius. Jei tokių svyravimų būta ir prieš pirmąją bangą, kaip rodo daugybė tyrimų, šie radiniai gali padėti paaiškinti, kodėl pradinių SARS-CoV{5}} bangų mastas buvo palyginti mažas, palyginti su galimybe. tikėjosi remiantis standartiniais modeliais.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

1. Įvadas

Kadangi pagrindiniai Kermacko ir McKendricko darbai [1–3], infekcinių ligų plitimui modeliuoti naudojami skirstiniai matematiniai modeliai (tokie kaip SIR, SEIR ir kt.). Be kita ko, šiuose dokumentuose buvo pristatyta iki šiol garsioji R0- vertė ir parodyta, kad, priešingai nei žmogaus intuicija, infekcinė liga niekada neužkrės visos populiacijos, kad ir kokia užkrečiama ji būtų. Vietoj to, sergamumas pradės mažėti, kai atsigavusiųjų dalis pasieks vadinamąjį „bandos imuniteto slenkstį“, dėl kurio jie išvedė garsiąją formulę. Tačiau iki SARS-CoV-2 pandemijos nebuvo patikimi duomenys iš naujo viruso (veikiančio žmones), kuriais remiantis būtų galima patikrinti šią prognozę. Deja, tai iš esmės išlieka, nes, pvz., užrakinimas ir savanoriška izoliacija (ko modeliai negali numatyti) turėjo didelės įtakos plitimui. Nepaisant to, duomenys iš tokių vietų kaip Švedija, kurios palyginti nedaug padėjo sustabdyti bendruomenės perdavimą, rodo, kad matematiniai modeliai turi tendenciją pervertinti bangos mastą didelio protrūkio metu [4]. Yra žinoma, kad keli veiksniai slopina modelio kreives. Vienas iš tokių pavyzdžių yra kintamasis jautrumas, žr., pvz., Ch. 1 ir 3 [5] ir straipsniuose [6–9]. Kintamu jautrumu čia kalbame apie (nekintamus laike) individų tikimybės užsikrėsti skirtumus, atsižvelgiant į tam tikrą viruso poveikį, o ne individualius skirtumus laikui bėgant. Panašūs rezultatai taip pat buvo nustatyti skaičiais dėl kitų nevienalytiškumo, pavyzdžiui, amžiaus ir aktyvumo [10]. Įdomu tai, kad kintamas užkrečiamumas (super platintojai) neturi jokio slopinimo poveikio plitimui didelio protrūkio metu [11]. Bet kokiu atveju tokios išvados daromos naudojant euristinius argumentus arba tiesiog išbandant atitinkamus modelius, o šių reiškinių mechanizmai lieka menkai suprantami. Visų pirma, kadangi jautrumo kintamumo praktiškai neįmanoma kiekybiškai įvertinti, neaišku, kaip jį veiksmingai įtraukti į modelius, todėl būsimų COVID-19 bangų ar kitos pandemijos prognozės ir toliau yra didelis iššūkis.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Konkrečiai, tarkime, kad nauja infekcinė liga, kurios perdavimo dinamika yra susijusi su dideliu užkrečiamumo ir (arba) jautrumo kintamumu, yra įtraukta į gerai sujungtą tinklą, pavyzdžiui, didelį miestą, ir tarkime, kad netrukus įvyks didelis protrūkis. Tada galima įvertinti R0, ty apytikslį vidutinį naujų infekcijų, kurias sukelia viena infekcija, skaičių, remiantis ankstyvųjų atvejų duomenų serijomis, naudojant, pvz., EpiEstim [12] arba [13]. Atliekant kontaktų sekimo tyrimą, taip pat galima įvertinti generavimo laiką, kuris yra kitas parametras, reikalingas SIR modeliui paleisti. Esant tokiam scenarijui, galima užduoti klausimą, ar paprasto SIR modeliavimo rezultatas yra geras pirmos eilės apytikslis to, kas netrukus ateis, nesant nefarmacinių intervencijų. Ar formulė (1) yra geras rodiklis, kada galime tikėtis, kad protrūkis pradės trauktis? Remiantis duomenimis iš Švedijos per COVID{7}} pandemiją, atsakymas atrodo neigiamas, žr. [4], kur parodyta, kad sergamumas netikėtai sumažėjo serologinio paplitimo lygiu, kuris yra daug mažesnis nei prognozuota pagal (1). Iš ankstesnių teorinių studijų šia tema straipsnis, kuris labiausiai padeda atsakyti į aukščiau pateiktus klausimus, yra Britton et. al. [10], kur autoriai įrodo, kad aktyvumo modelių skirtumai gali žymiai sumažinti bandos imuniteto slenkstį, palyginti su klasikiniu įvertinimu, pagrįstu (1). Senesnis leidinys su panašia žinute yra [14]. Tačiau šios išvados yra empiriniai stebėjimai, pagrįsti modeliais, kurie buvo sukurti siekiant įtraukti populiacijos nevienalytiškumą. Šis slopinimo efektas matematiškai nenustatytas ir lieka neaišku, kaip ir kokiu mastu pasireiškia skirtingi nevienalytumai. Visų pirma, lieka neaišku, kaip tiksliau numatyti bandos imuniteto slenkstį. Atkreipiame dėmesį, kad SARS-CoV{16}} atveju įrodyta, kad daugelis veiksnių, pvz., genetinis, kryžmiškai reaktyvus imunitetas ir įgimtas imunitetas, lemia jautrumo pokyčius [15–18].

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Nauji įnašai

Šiame darbe matematiškai įrodome, kad jautrumo svyravimai slopina modelio kreives, o užkrečiamumo svyravimai – ne (tol, kol jis nėra koreliuojamas su pirmuoju, žr. [7]). Dar svarbiau, kad mes taip pat nustatome, kad (paprastai nežinomas) pasiskirstymas, apibūdinantis, kaip kinta jautrumas, nėra reikalingas tiksliam modeliavimui. Tiksliau parodome, kad heterogeninis jautrumo modelis elgsis beveik identiškai standartiniam (homogeniniam) SIR modeliui, kai dalis populiacijos turi sterilizuojantį imunitetą ir kad tiksli jautrumo pasiskirstymo forma turi įtakos tik sterilizuojančio imuniteto lygiui. Svarbu pabrėžti, kad šis imunitetas egzistuoja tik supaprastinant matematinį modelį ir neturėtų būti painiojamas su tikru kai kurių asmenų sterilizuojančiu imunitetu. Kitaip tariant, net jei visi yra jautrūs virusui (tam tikru mastu), populiacijos lygmeniu atrodys, kad dalis gyventojų turi sterilizuojantį imunitetą. Tokį imunitetą, reikalingą tiksliam matematiniam modeliavimui, vadinsime „dirbtiniu sterilizavimo imunitetu“ (ASI), o populiacijos dalį, kuri jį turi θ. Kol θ galima apskaičiuoti pagal turimus duomenis, parodome, kad tikroji imuniteto riba iš tiesų yra mažesnė, nei prognozuoja (1). Teisinga formulė, esant kintamajam jautrumui, pateikiama pagal

ir galutinis pandemijos dydis taip pat sumažinamas tuo pačiu koeficientu (1 − θ). Taip pat skaičiais parodysime, kad kiti populiacijos skirtumai, tokie kaip Britton ir kt. al. [10], turi analogišką poveikį, todėl šio dokumento išvados gali būti panaudotos siekiant žymiai sumažinti nežinomųjų skaičių realistiškesniame heterogeniškame ligos plitimo modelyje.

2 Infekcinių ligų plitimo dinamikos matematika

Norėdami paaiškinti matematines išvadas, pirmiausia apžvelgiame, kaip veikia pagrindinis modelis. SIR reiškia jautrius, infekcinius ir pasveikusius ir yra paprasčiausia „skyrių modelio“, naudojamo matematinėje epidemiologijoje, forma (žr., pvz., [19] šios srities įvadą). Modelyje S, I ir R yra laiko t funkcijos, o norėdami parodyti, kaip jos yra susijusios, taip pat pristatysime (perteklinę) funkciją ν, apibūdinančią sergamumą, ty kiekvieną dieną naujai užsikrėtusiųjų skaičių (nepainioti). su I, kuris apibūdina paplitimą). ν(t) formulė yra algoritmo esmė, o pradžioje tiesiog turime ν(t)=I(t), kur yra konstanta, kuri nustato, kiek naujų atvejų yra vidutiniškai užkrečiamas. atsiranda per dieną. Jei a yra vidutinis vidutinio žmogaus kasdienių potencialiai užkrėstų kontaktų skaičius, o p yra tikimybė, kad toks kontaktas iš tikrųjų sukelia užsikrėtimą, tada=ap. Kadangi imlių asmenų skaičius palaipsniui mažėja, turime tai pakeisti, padaugindami iš vis dar jautrios populiacijos dalies. Jei bendra populiacija yra N, ši trupmena yra S(t)/N ir formulė tampa

Norėdami nustatyti likusias lygtis, mums taip pat reikalingas generavimo laikas Tgeneration, ty vidutinis laikas nuo užsikrėtimo iki pasveikimo. Likusios lygtys yra tada

kur σ {0}}/Tgeneracija ir 0 rodo diferenciaciją. Lygtys yra intuityviai lengvai suprantamos, dažnis nuolat pašalinamas iš S ir pridedamas prie I, o tuo pačiu metu atsiranda atsigaunančių individų, kurie palieka I greičiu σI ir pasirodo R, srovė.

1 pav. Atkurto R ir paplitimo I grafikai. (a) Atsigavimo (kaip visos populiacijos dalies) grafikai įvairiems SIR modeliams ir fiksuotai R0=1 reikšmei.66. Pirmiausia rodome standartinį SIR, tada S-SIR ir galiausiai SIR su dirbtiniu sterilizavimo imunitetu (ASI) su parametrais iš (8). Atkreipkite dėmesį, kad jie prasideda beveik identiškai, tačiau pastarieji du nusilenkia žemyn daug anksčiau nei pirmasis, o tai viršija klasikinį bandos imuniteto slenkstį (HIT), o antrieji du laikosi glaudžiai kartu ir nusileidžia žemiau klasikinio HIT. (b) Atitinkamos I paplitimo kreivės (2 pav. diagramos parodytos atskirai).

SIR ir mūsų plėtiniai yra deterministiniai ta prasme, kad jei jį paleisime du kartus, išvestis bus tokia pati. Manoma, kad tokie modeliai gerai veikia didelių protrūkių metu, kai galioja didelių skaičių dėsnis [5, 11]. Visos mūsų išvados yra susijusios su šia situacija; modeliavimui, pvz., pradinei fazei arba buitinei transmisijai, naudojami kitų tipų modeliai. Natūraliausia pradinė naujos ligos sąlyga yra nustatyti I(0)=n, kur n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Šiuolaikiniai COVID modeliai-19

Šiuolaikiniuose modeliuose, kuriuos naudoja profesionalios modeliavimo komandos, paprastai yra daug daugiau skyrių nei SIR, pavyzdžiui, susijusių su amžiaus stratifikacija, kintamu aktyvumo lygiu, geografiniais regionais, skyriais žmonėms, kuriems reikia intensyvios terapijos, ir skyrių žmonėms, kurie miršta. Pavyzdžiui, modelis, kurį paskelbė Imperatoriškojo koledžo COVID{{0}} reagavimo komandos nariai [20], turi pagrindinį SIR (žr. p. 9 ir S2 pav. [2] papildomoje medžiagoje 20]), ir tas pats pasakytina apie modelį [21], kurį naudojo garsi Švedijos modelių komanda, kuri per pirmąją bangą Švedijoje sugebėjo labai tiksliai pritaikyti ICU užimtumą ir mirčių skaičių. Pastarajame modelyje taip pat atsižvelgiama į įvairius regionus ir jų sąveikos modelius, tačiau regiono dinamika yra paprasta SEIR. Taip pat įprasta pridėti E skyrių, skirtą „Exposed“, įtraukiant inkubacijos laiką (kaip iš tikrųjų daroma pirmiau pateiktuose dviejuose pavyzdžiuose). Tačiau, kaip parodysime 4 skirsnyje, tai turi ribotą poveikį bendram elgesiui. Tai reiškia, kad kiekvienam SEIR parametrų reikšmių rinkiniui (R0, inkubacijos laikas ir kt.) galima gauti beveik identišką kreivę su SIR (ir atvirkščiai), jei mums leidžiama keisti parametrą šiek tiek vertina. Kadangi tiksli šių parametrų reikšmė niekada nežinoma, tai reiškia, kad praktiniais tikslais galima taip pat pasikliauti SIR, tiek SEIR, bent jau norint suprasti bendras tendencijas. Pavyzdžiui, 3 pav. parodytas SEIR ir SIR pavyzdys, kurio R{10}} reikšmės skiriasi 1 %, o grafikai yra beveik identiški. Pavyzdžiui, galutinis pandemijos dydis skiriasi mažiau nei 1,5 proc. Be to, skyriai, susiję su sunkiais ligoniais ir mirtimis, taip pat turi nedidelį poveikį bendram elgesiui, nes tik nedidelė dalis užsikrėtusiųjų pateks į šiuos skyrius. Remdamiesi tuo, teigiame, kad norint suprasti bendrą bendrą elgesį, kaip mus čia domina, pakanka ištirti paprastesnį SIR modelį. Apie kitus bandymus numatyti/modeliuoti SARS-CoV-2 naudojant SIR/SEIR tipo modelius žr., pvz., [22, 23].

Priešingai, kitų tipų nevienalytiškumas, pavyzdžiui, kintantis aktyvumo lygis ir skirtingi sąveikos modeliai tarp amžiaus grupių, turi pastebimą slopinamąjį poveikį modelio kreivėms. Pavyzdžiui, pagal amžių suskirstytas SEIR pagal Britton ir kt. al. [10], atsižvelgiant į analogiškus įvesties parametrus, dažnumo pikas yra maždaug 35% mažesnis nei standartinis SIR. Tai atitinka [10] išvadas, kur bandos imuniteto slenkstis sumažėjo maždaug 30 % pagal amžiaus aktyvumo modelį, palyginti su prognoze (1), pagrįsta SIR. Tai bus išsamiau aptarta 4.2 skirsnyje. Be to, didelį poveikį turi kintamasis jautrumas, tačiau tai jau buvo aptarta įvade ir toliau analizuojama 3 skyriuje.

2.2 Modelio ir tikrovės neatitikimas?

Sunku nustatyti, ar pažangesni modeliai tiksliai apibūdina COVID plitimą{0}}, nes visada galima ginčytis, kad nefarmacinės intervencijos (NPI), taip pat savanoriški elgesio pokyčiai turėjo didelę įtaką. Nepretenduojant į konkretų atsakymą, Švedijos atvejis įdomus dėl jos sušvelnintos strategijos, kuri, be to, buvo beveik pastovi 2020–2021 m. Visų pirma, mokyklos buvo atidarytos, žmonės, negalintys dirbti iš namų, buvo skatinami eiti į darbą, užkrėstų namų ūkių šeimos nariai buvo įpareigoti dirbti arba lankyti mokyklą, o plačiai paplitusios veido kaukės niekada nebuvo įgyvendintos, todėl šalis tapo ideali. modelių palyginimui su faktiniais duomenimis. Dėl nepakankamų tyrimų atvejų laiko eilutė yra ribota, tačiau serologinio paplitimo matavimai iš kraujo mėginių suteikia vertingos informacijos, nes buvo nustatyta, kad daugumai COVID{5}} užsikrėtusių žmonių taip pat atsiranda antikūnų [ 24] ir kad šie antikūnai išliktų mažiausiai 9 mėnesius [25, 26]. Švedijos visuomenės sveikatos agentūros [27] paskelbti rezultatai rodo, kad po pirmosios 2020 m. bangos Stokholmo regione COVID{13}} sirgo maždaug 11 %, o 2021 m. vasario mėn. po antrosios bangos šis skaičius išaugo iki maždaug 22 %. Taip pat Švedijos ligoninių personalo (nenaudojančio veido kaukės) paplitimas buvo apie 20 % [26] po pirmosios bangos, atitinkantis stebėjimus iš užkrėstų namų ūkių kitur [28].

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Tačiau Sjo¨din ir kt. al., minėta anksčiau, prognozuoja, kad po pirmosios bangos bendras užsikrėtusių žmonių skaičius sieks apie 30 %, nepaisant to, kad 0–59 metų amžiaus žmonių kontaktų skaičius sumažėjo 56 %, o tų žmonių – 98 %. 60–79 metų amžiaus (tai taikomas d scenarijui, kuris tiksliai atitiko ICU užimtumą ir mirtį, žr. 2b pav., turint omenyje, kad Stokholmo regione gyvena 2,4 mln. gyventojų). Lygiai taip pat Britton ir kt. al. [10] apskaičiavo, kad per kelis mėnesius liga gali susilyginti iki maždaug 43 % visų užsikrėtusiųjų. Nors autoriai pabrėžia, kad tai nėra tikroji prognozė, ji pagrįsta tikroviškais COVID{13}} parametrais. Garsiojoje Imperatoriškojo koledžo ataskaitoje 9 [29] prognozuojamas bendras 81% užsikrėtusiųjų skaičius pagal „nieko nedarymo“ scenarijų, remiantis pažangesniu vadinamuoju „agentu pagrįstu modeliu“, kuris taip pat atskirai traktuoja namų ūkio kontaktus. Remiantis ataskaitos 3 lentele, mirčių skaičius ir didžiausias ICU pajėgumas gali būti sumažintas atitinkamai 50% ir 81%, naudojant efektyviausią NPI scenarijų, o tai tikrai viršija tai, kas buvo įgyvendinta Švedijoje. Tačiau 2021 m. vasario mėn., kai pradinė Uhano padermė mažėjo [30], šios sumažintos prognozės faktinį skaičių pervertina maždaug 4 kartus (mirčių skaičius) ir 10 (ICU) (tiesiogiai išvertus į Stokholmo apygardą).

2 pav. Jautrių S. S kreivės, atitinkančios 3 grafikus 1 pav. Kaip ir 1 pav., mėlyna juoda ir rožinė spalva buvo normalizuotos dalijant iš N. Taigi juoda kreivė rodo visos populiacijos dalį. jautrūs virusui. Atkreipkite dėmesį, kad pasibaigus pandemijai apie 68 % vis dar yra jautrūs, o tai visiškai priešingai nei klasikinis SIR, kuris pasiekia maždaug 34 %. Rožinė kreivė prasideda darant prielaidą, kad 57% turi dirbtinį sterilizavimo imunitetą, taigi jos pradinė vertė yra 43% (šis skaičius buvo pasirinktas pagal (8) formulę). Atkreipkite dėmesį, kad rožinė kreivė atrodo lygiai taip pat, kaip juoda, išskyrus vertikalų vertimą, iliustruojantį pagrindines šio straipsnio išvadas. S-SIR modelis turi tris pogrupius S1, S2 ir S3, atitinkančius p1=1 (pažymėtas „labai jautriais“), p2=0.1 (pažymėtas „normalus“) ir p{{ 17}}.02 (pažymėta „gerai apsaugota“). Čia mes normalizavome su žmonių skaičiumi kiekviename atitinkamame pogrupyje, todėl visos kreivės prasideda nuo 1. Atkreipkite dėmesį, kaip pastarųjų dviejų pogrupių skirtumas išsilygins, kai tik išsilygins ypač jautrioje grupėje.

Esmė nėra kritikuoti jokio konkretaus modelio, ir aišku, vien Švedijos atvejis negali įrodyti, kad modeliai yra teisingi ar neteisingi, kaip minėta iš pradžių. Tačiau, remiantis didžiuliu faktinių Švedijos duomenų ir įvairių aukščiau aprašytų modelių rezultatų neatitikimu, kyla teisėtas klausimas, ar „šiuolaikiniai modeliai“ turi tendenciją gerokai pervertinti visuomenės paplitimą ir galutinį pandemijos dydį. Manome, kad atsakymas yra teigiamas, o tolesnis šios hipotezės patvirtinimas pateiktas [4]. Šiame darbe parodome, kad kintamasis jautrumas yra vienas veiksnys, prisidedantis prie šio reiškinio.

2.3. Išankstinis imunitetas, superskleituvai ir kiti nehomogeniškumas

Kaip galime pakeisti lygčių sistemas (3) ir (4), kad sumažintume kreives? Paprasčiausias variantas yra manyti, kad tam tikra dalis θ gyventojų turi tam tikrą sterilizavimo imunitetą, kad jie negalėtų užsikrėsti virusu. Matematiškai tai lengvai pasiekiama atnaujinus pradines sąlygas į

čia ω {0}} − θ yra pradinio jautrumo dalis. Tačiau tai nėra labai realu, nes imunitetas dažniausiai nėra dvejetainis, ty 0% arba 100% (vadinamasis sterilizuojantis imunitetas). Hipotezė, kad kai kurie žmonės yra jautresni nei kiti, yra daug labiau tikėtina nei dvejetainis imunitetas. Konkrečiu SARS-CoV{5}} atveju hipotezė, kad tam tikri asmenys turėjo tam tikros formos išankstinį imunitetą, įvairiose publikacijose buvo pasiūlyta kaip paaiškinimas, bent jau remiantis kai kuriais netikėtai lengvomis pradinėmis infekcijos bangomis. pavyzdys [31]. Šiame dokumente taip pat pateikiama keletas tyrimų, rodančių, kad kai kurie žmonės turėjo tam tikrą a priori T ląstelių imunitetą. Nuo to laiko skirtinguose straipsniuose buvo parodyti įvairūs mechanizmai, dėl kurių tam tikri asmenys tampa labiau ar mažiau jautrūs SARS-CoV -2, pvz., [15–18]. Taip pat gerai žinoma, kad užkrečiamumo lygis labai skiriasi, kaip minėta anksčiau (žr., pvz., [32]). Be to, tai atrodo nesusijusi su tuo, kaip jie serga; daugelis asmenų, kuriems yra labai didelis virusų kiekis, yra net besimptomiai. Atsižvelgiant į tai, labiausiai tikėtina prielaida, kad viruso patekimo į žmogų būdas priklauso nuo didelių individualių skirtumų.

Norint sukurti tikroviškesnį COVID{0}} arba bet kokios infekcinės ligos plitimo modelį, tikslinga S ir I skyrius padalyti į keletą poskyrių S1, . . ., SJ ir I1, . . ., IK, kur žmonės kiekviename skyriuje turi skirtingą jautrumo / užkrečiamumo lygį. Norėdami sužinoti, kaip nustatyti atitinkamą ligos plitimo lygčių sistemą, atminkite, kad a buvo vieno asmens kasdienių kontaktų skaičius. Dabar leidžiame pjk būti tikimybe, kad toks kontaktas veda į perdavimą, kai asmuo Sj susitinka su Ik. Tada iš Sj grupės gaunamas dažnis νj tampa

(plg. (3)). Kadangi nemanome, kad tarp užkrečiamumo ir jautrumo nėra jokios koreliacijos, bendras naujų infekcijų skaičius ν1 +. . . Tada + νJ pasiskirsto tarp grupių I1, . . ., IK pagal jų santykinį dydį. Likusios (4) lygtys yra lengvai modifikuojamos pagal šį naują vektoriaus nustatymą, mes nurodome sek. 1 S1 faile, kad gautumėte daugiau informacijos. Kitame skyriuje analizuojame šios lygčių sistemos veikimą, o 4 skyriuje taip pat aptariame kitus plėtinius, tokius kaip SEIR ir kintamieji aktyvumo lygiai.

3 Pagrindiniai rezultatai

Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra tas, kad pirmiau minėtų tipų SIR ir SEIR išplėtimai duoda bendrąsias kreives, kurios tik nežymiai skiriasi nuo pagrindinės SIR, atsižvelgiant į tai, kad įtrauktas dirbtinio sterilizavimo imuniteto (ASI) lygis. Visų pirma, sukūrę detales S1 bylos 1 skyriuje, 1.1 teiginiu įrodome, kad I padalijimas į įvairius pogrupius neturi jokios įtakos, o tai dar labiau patvirtina [8, 9, 11] išvadas. Kitaip tariant, „super platintojų“ egzistavimas neturi jokios pastebimos įtakos ligų plitimo dinamikai. Pašalinus šį sudėtingumo sluoksnį, lygtis (6) supaprastinama iki

kur pj yra perdavimo tikimybė, kai Sj grupės imlus asmuo susiduria su „vidutiniu“ infekciniu asmeniu. Visą lygčių sistemą pateikiame S1 faile esančiame lygyje (14)-(16), kurią pažymime S-SIR kaip „Jautrumo sluoksniuotą SIR“. Labai įdomus faktas, kad S padalijimas į pogrupius negali būti matematiškai redukuotas į paprastesnę lygčių sistemą, priešingai nei I. Tačiau, ir tai yra pagrindinis šio straipsnio rezultatas, galime matematiškai įrodyti, kad bendras S-SIR elgesys (pagal paplitimą I ir susigrąžintą R) skiriasi tik nežymiai nuo pagrindinio SIR (3) ir (4), įtraukus ASI į pradines sąlygas, kaip tai padarėme (5). Tai yra 2.1 teoremos esmė, kuri yra S1 failo 2 skyriuje. Duotos tikimybės p1, . . ., pJ, teorema taip pat pateikia tinkamų perdavimo koeficiento (naudojamų dažniui ν apskaičiuoti (3)) ir dirbtinio sterilizavimo atsparumo θ (naudojamo pradinėmis sąlygomis (5)) formules:

čia ω {0}} − θ ir wj yra populiacijos dalis, kuri iš pradžių priklausė Sj; wj=Sj(0)/N. Paprastą šių rezultatų iliustraciją rasite S1 failo 1.3 skyriuje. Svarbu būti atsargiems aiškinant θ=1 − ω kaip dalį žmonių, kurie iš tikrųjų turi sterilizuojantį imunitetą, nes iš tikrųjų nėra θN imuninės ir ωN jautrios padalijimo, todėl mes pasirinko akronimą ASI; dirbtinis sterilizuojantis imunitetas. Šie rezultatai iliustruoti 1 ir 2 pav. Ypač atkreipkite dėmesį į tai, kad stebėtinai, kai tik labiausiai pažeidžiamoje jautrumo grupėje (2 pav. pažymėtos ypač jautriais) pritrūksta naujų individų užsikrėsti, perdavimas visose kitose grupėse nutrūksta. gerai. Toks elgesys yra tipiškas, panašų pavyzdį su skirtingomis reikšmėmis žr. S1 pav. S1 faile. Tą patį reiškinį pastebėjome ir modeliuodami SEIR, taip pat įtraukdami, pvz., skirtingas amžiaus grupes ir kintamus aktyvumo lygius, sekdami [10]; modeliai su daugybe tokių sluoksnių sukuria išvestį, kuri praktiškai nesiskiria nuo SIR išvesties su ASI, ty (3)–(5). Mes paliekame skaitinį stebėjimą, kurį toliau aptariame 4 skyriuje. Visų pirma, atsižvelgiant į apskaičiuotą ASI θ lygį visuomenėje, matematiškai neįmanoma padaryti jokių išvadų apie tai, kiek θ sukelia amžiaus ir elgesio nehomogeniškumas, ir kiek priklauso nuo jautrumo svyravimų. Beje, kiekvieno straipsnio pabaigoje [1–3] Kermackas ir McKendrickas pabrėžia, kad jų modelio trūkumas yra tas, kad jie prisiima vienodą jautrumą, kurį daugeliu atvejų laiko nerealu. Tačiau atrodo, kad jie niekada nesiėmė spręsti šios problemos, ir mes taip pat neradome griežtos matematinės analizės, kaip elgtis šioje situacijoje kitur literatūroje. Visų pirma, bandos imuniteto slenksčio (HIT) formulė 1 − 1/R0, kuri kyla iš jų pradinių dokumentų, gali būti labai netiksli, kaip siūloma [10]. Kitame skyriuje pateikiame patobulintą šios formulės versiją, atsižvelgdami į ASI.

3.1 R0 ir bandos imuniteto slenksčio formulės

Nesunku pastebėti, kad Tgeneracijos generavimo laikas (pateiktas žemiau (3)) sutampa su vidutiniu užsikrėtusio individo užsikrėtimo laiku. Kadangi yra užkrėtimo dažnis, darome išvadą, kad R0=generacija pagal standartinį SIR (3) ir (4), darant prielaidą, kad populiacija yra visiškai jautri. Tačiau, esant ASI θ, tikrasis užsikrėtimo lygis yra tik (1 − θ), todėl teisinga R0- reikšmės formulė tampa

Aukščiau pateikta R{0}} reikšmė yra vertė, kurią, pvz., EpiEstim [12] arba [13] įvertintų iš realaus laiko eilučių, sugeneruotų modelio (3) ir (4) su pradine verte. duomenys (5). Matematiškai R0 apibrėžiamas kaip naujų infekcijų, kurias sukelia vienas užsikrėtęs asmuo, prieš pradedant susiformuoti ligos sukeltam imunitetui, skaičius. (Norėdami tai apskaičiuoti, pirmiausia išspręskite I 0 (t) {{10}} −σI(t), pateiktą I(0)=1, prisimindami, kad σ {{13} }/Tgeneravimas, tada integruokite gautą dažnį ν, kaip nurodyta (3), išlaikant S(t) fiksuotą ties S(0)=ωN.) Panašiai matoma, kad efektyvioji R reikšmė, pažymėtas Re(t), aukščiau pateiktame modelyje yra

Terminas „bandos imunitetas“ turi įvairių reikšmių [33]. Matematinė epidemiologija, atsižvelgiant į tam tikrą modelį ir naują virusą, bandos imuniteto slenkstis apibrėžiamas kaip bendras užkrėstų ir pasveikusių skaičius, reikalingas Re(t0)=1 pasiekti. Nuo

(prisiminkime (4)), matome, kad tai sutampa su tašku, kuriame infekcinės bangos natūraliai pradeda trauktis. Be šio taško, bet kokie importo atvejai nesukels naujų protrūkių. Šią reikšmę žymime HIT.

SIR modelyje daroma prielaida, kad individai susimaišo homogeniškai, o pasveikę asmenys turi apsauginius antikūnus (ty sterilizuojantį imunitetą). Nors žinoma, kad laikui bėgant antikūnų mažėja, bent jau SARS-CoV-2, šis mažėjimas vyksta daug lėčiau nei protrūkio trukmė [25], todėl pastaroji prielaida yra pagrįsta diskutuojant apie bandos imuniteto slenkstis per trumpesnį laiką. Tačiau norime pabrėžti, kad silpnėjimas reiškia, kad bandos imunitetas niekada nėra stabilios būklės, o laikui bėgant išnyks, todėl tai, kad bandos imunitetas pasiekiamas tam tikros bangos metu, neužkerta kelio ateities bangoms, kurios gali atsirasti dėl antikūnų mažėjimas arba naujų variantų atsiradimas. Tarkime, kad SIR modelis su tam tikru ASI lygiu tiksliai apibūdina tam tikrą protrūkį. Tada bandos imuniteto slenkstis HIT yra lygus S(0)/N − S(t0)/N, kur t0 yra laikas, kai pasiekiamas bandos imuniteto slenkstis, kurią galima rasti išsprendus Re(t{{10}})=1. Kitaip tariant, HIT yra jautrių asmenų dalies S(t0)/N skirtumas tuo metu t0, kai pasiekiamas bandos imunitetas, ir iš pradžių jautrių asmenų dalies. SIR modelyje su ASI išsprendus Re(t0)=1 gaunama lygtis S(t0)/N=1/

Tkarta, ir taip mes darome išvadą

kur naudojome ankstesnę formulę (9) kaip R0 apibrėžimą. Tai yra bandos imuniteto slenksčio formulė, pateikta įvado (2) lygtyje. Tai reiškia, kad klasikinė formulė (1), atsižvelgiant į R0 įvertinimą, pvz., EpiEstim, pervertina bandos imuniteto slenkstį. Dar svarbiau, kad tai leidžia mums numatyti HIT, atsižvelgiant į tai, kad ASI parametras θ=1 − ω gali būti įvertintas pagal turimus duomenis. Kad klasikinė formulė gali būti klaidinanti, buvo pažymėta anksčiau [14], o naujesnis indėlis, rodantis, kad HIT gali būti žymiai mažesnis už reikšmę (1), yra [10]. Šie darbai tai iliustruoja tiesiog išbandydami modelius, kurie apima nevienalytiškumą (pirmiausia socialinio maišymosi modelius, o ne kintamą jautrumą), todėl jame pateikiama mažai gairių faktiniam HIT įvertinimui. Formulė (2), mūsų žiniomis, yra pirmas kartas, kai šiam efektui buvo suteikta matematinė formulė. Apibendrinant, mes išvedėme naują bandos imuniteto slenksčio formulę modelyje SIR su ASI. Kadangi 3 skyriuje pateikti rezultatai rodo, kad tai yra geras jautrumo sluoksniuotos SIR aproksimavimas, tai reiškia, kad aukščiau pateikta formulė tinka ir šiam modeliui, o ω nurodyta (8). 4 skyriuje parodome skaičiais, kad ta pati išvada galioja ir kitiems nevienalyčiams, todėl formulė gali būti geresnė alternatyva bandos imuniteto slenksčiui apskritai įvertinti (darant prielaidą, kad iš turimų duomenų galima nustatyti θ reikšmę ). Labai svarbu pažymėti, kad (10) taikoma darant prielaidą, kad imunitetas pasiekiamas natūraliu plitimu. Bandos imuniteto slenkstis skiepijant vis dar nustatomas pagal klasikinę formulę (1) (darant prielaidą, kad vakcina sukuria sterilizuojantį imunitetą), kuri parodyta S1 bylos 1.2 skirsnyje. Tai rodo, kad vakcinuojant sunkiau pasiekti bandos imunitetą, tačiau norint nustatyti šiuos rezultatus praktikoje, reikia daugiau dirbti.

3.2 Slopinimas ir galutinis pandemijos dydis

Kaip minėta anksčiau, keliuose darbuose nustatyta, kad kintamasis jautrumas turi slopinantį poveikį paplitimui. Remiantis aukščiau pateiktais rezultatais, dabar tai galima įvertinti kiekybiškai. Tarkime, ð~S; ~Aš; ~ RÞ yra SIR sprendimas homogeniškoje ir visiškai jautrioje populiacijoje (taigi ~Sð{0}}Þ ¼ N), o ~a yra atitinkamas perdavimo greitis. Turint fiksuotą ASI θ reikšmę, lengva pastebėti, kad ðS; aš; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ yra (3)–(5) sprendinys, kur ω=1 − θ ir a ¼ ~a=o. Taigi ASI poveikis iš tikrųjų yra ne kas kita, kaip standartinių SIR kreivių skalės keitimas. Atkreipkite dėmesį, kad skalės keitimas nekeičia R0 reikšmės, kurią dėl (9) formulės suteikia generacija ¼ ~aTgeneration abiem atvejais. Gerai žinoma, kad galutinis pandemijos dydis ~p ¼ ~ Rð1Þ=N įprastame SIR (taip pat ir SEIR) gaunamas išsprendus 1

Taigi, kartu su mūsų pagrindiniu rezultatu, susijusiu su jautrumo sluoksniuotos SIR sumažinimu iki SIR naudojant ASI, darome išvadą, kad aukščiau pateiktas sprendimas π yra geras galutinio S-SIR pandemijos dydžio apytikslis rezultatas, kai ω, pateiktą pagal (8). .

4 Išplėtimas į bendresnius modelius

Esant tokiai ligai kaip COVID{0}}, kai inkubacinis laikotarpis yra trumpas, o po to dar trumpesnis infekcinis laikotarpis, modeliavimas naudojant SIR ir SEIR yra tik nežymus, todėl manome, kad pagrindinės šio dokumento išvados yra plačios. ir šiam modeliui. Taip pat skaičiais nustatėme, kad pažangesni SEIR modeliai, atsižvelgiant į kintamą amžių ir aktyvumo lygį, elgiasi taip pat, kaip SIR, jei įtrauksime ASI. Formalų šių pastebėjimų patikrinimą paliekame atviru spėliojimu ir pasitenkiname parodydami keletą pavyzdžių.

4.1 SEIR

SEIR turi du pagrindinius parametrus, išskyrus R0, ty infekcinį ir tinklinį, kur pirmasis yra vidutinis laikas, per kurį asmuo užsikrečia, o antrasis yra laikas nuo asmens užsikrėtimo iki užsikrėtimo. Jų įvertinimai skiriasi, mes čia vadovaujamės Britton ir kt. al. [10] ir nustatykite Tinkubaciją=4 ir Tinfectious=3. Iš to seka, kad kartos laikas yra lygus

kur generavimo laikas yra vidutinis laikas, per kurį asmuo užsikrečia, kol tas asmuo užkrečia kitus (žr. (5) lygtį [30] papildomoje medžiagoje, kad gautumėte formalų išvedimą). Atkreipkite dėmesį, kad tai atitinka ankstesniuose skyriuose pasirinktą Tgeneration. Priežastis, kodėl SEIR ir SIR duoda beveik identišką COVID-19 išvestį, yra ta, kad abu pirmiausia nustatomi pagal generavimo ir R0 reikšmes. Žodžiu, didelio protrūkio metu nesvarbu, ar žmogus serga 7 dienas ir per tas 7 dienas užkrečia R{8}} žmones, ar jis inkubuojamas 4 dienas ir tada užkrečia R{11} } žmonių per likusias 3 dienas. Kaip pavyzdį apsvarstykite 3 pav. (a); labai panašų elgesį matome pasirinkę SIR ir SEIR parametrus pagal aukščiau pateiktas formules (su fiksuota R0). Be to, leidžiant laisvus parametrus, SIR gali veikti beveik identiškai kaip SEIR (net neįtraukiant ASI). Norint paremti šį teiginį, beveik tobulas mėlynos ir juodos kreivių sutapimas 3 pav. buvo gautas išlaikant fiksuotą regeneraciją ir pakeitus R0 vienu procentu. Kadangi tiksli įvesties parametrų reikšmė iš tikrųjų nežinoma, teigiame, kad nesvarbu, ar naudojamas SIR, ar SEIR, bent jau modeliuojant SARS-CoV{15}} ir panašias savybes turinčius virusus. Todėl šio dokumento pastabos turėtų apimti ir SEIR, net jei mums nepavyko to nustatyti matematiškai.

4.2 Heterogeniniai modeliai

Kintamasis jautrumas nėra vienintelis populiacijos nevienalytiškumo tipas, kuris makro lygmeniu gali pasireikšti kaip ASI. [10] autoriai sukūrė nevienalytį SEIR modelį, atsižvelgdami į kintamus sąveikos modelius tarp skirtingų amžiaus grupių, taip pat į tai, kad kiekvienos amžiaus grupės žmonės turi skirtingą kontaktų skaičių. Įdiegėme jų modelį ir tada ieškojome SIR parametrų su ASI, kurie duotų panašią išvestį. Rezultatas matomas 3(b) pav. Vėlgi, skirtumas yra toks didelis, kad praktiškai neįmanoma pastebėti. Nuo šiol tai, kas matematiniuose modeliuose gali atrodyti kaip tam tikras populiacijos (iki)imuniteto lygis, iš tikrųjų gali būti įvairių populiacijų nevienalytiškumo derinys, kuriame kintamas jautrumas yra tik viena sudedamoji dalis.

3 pav. Aproksimacijos naudojant SIR su ASI. (a) SEIR su R0=1.66 ir Tinfectious + Tinfective=7 (mėlyna), SIR su tuo pačiu R0 ir Tgeneracija=7 (raudona) ir galiausiai SIR su 1 % mažesniu R0, ta pati T karta (juoda). (b) pagal amžių suskirstytas SEIR su R{{10}}.66 ir infekcinis + infekcinis=7 (mėlynas); SIR naudojant tą pačią Tgeneraciją, bet 25% ASI ir šiek tiek skirtingą R0 (juoda).

5 Diskusija

Gali būti daug priežasčių, kodėl tam tikri žmonės yra labiau nei kiti jautrūs naujo viruso infekcijai, pradedant įgimtu ir adaptyviu imunitetu, baigiant kryžminiu reaktyviu imunitetu nuo kitų žinomų virusų bei genetinių skirtumų. Dėl naujos ligos sterilizuojantis išankstinis imunitetas, ty asmenys, kurie yra visiškai atsparūs ir niekada nebuvo užsikrėtę virusu, greičiausiai neegzistuoja. Pagrindinis šio tyrimo dalykas yra tai, kad sterilizuoti individualų imunitetą nereikia, kad būtų galima stebėti, kas atrodo kaip imuniteto sterilizavimas populiacijos lygmeniu, kurį mes sukūrėme ASI; dirbtinis sterilizuojantis imunitetas. Matematiškai parodome, kad norint turėti ASI, mums reikia tik nedidelio jautrumo skirtumo. Be to, skaičiais parodome, kad kitų tipų populiacijų nevienalytiškumas, pvz., kintami socialinio maišymo modeliai, taip pat pasireiškia kaip ASI.

cistanche augalą stiprinanti imuninė sistema

Šio dokumento išvados neapsiriboja SARS-CoV{1}}, bet iš esmės parodo, kad klasikinės bandos imuniteto slenksčio formulės ir infekcinių ligų plitimo modeliai, kurių šaknys yra garsiajame Kermacko ir McKendricko dokumente [1 ] negali modeliuoti jokios infekcinės ligos, kurios jautrumas labai skiriasi, todėl jas reikia modifikuoti, kaip aprašyta 3.1 skirsnyje. Bandos imuniteto slenksčio HIT įvertinimas yra labai svarbus veiksmingam ligų kontrolės valdymui ir planavimui. Pavyzdžiui, jei visuomenė nusprendžia užblokuoti prieš pasiekiant HIT, beveik neabejotina, kad liga vėl išgys, nebent NPI bus išlaikytas neribotą laiką. Klasikinė formulė (1) vis dar labai naudojama, nepaisant to, kad ji remiasi daugybe pernelyg supaprastinančių prielaidų, dėl kurių gali būti pateikta klaidinga nuoroda. Mes sukūrėme naują formulę, kuri, mūsų manymu, taikoma, kai yra kintamas jautrumas. Kadangi parodome, kad mūsų supaprastintas modelis, SIR su ASI, taip pat atrodo geras modelių, apimančių kintamus socialinio maišymo modelius, pakaitalas, gali būti, kad (2) taikomas plačiau nei tai, ką galime įrodyti matematiškai.

Nuorodos

1. Kermack WO, McKendrick AG. Indėlis į matematinę epidemijų teoriją. Proceedings of the Royal Society of London of London A serija, kurioje yra matematinio ir fizinio pobūdžio dokumentų. 1927 m.; 115(772):700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Indėlis į matematinę epidemijų teoriją II. Endemiškumo problema. Londono karališkosios draugijos A serijos darbai, kuriuose yra matematinio ir fizinio pobūdžio dokumentų. 1932 m.; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Indėlis į matematinę epidemijų teoriją III. Tolesni endemiškumo problemos tyrimai. Londono karališkosios draugijos A serijos darbai, kuriuose yra matematinio ir fizinio pobūdžio dokumentų. 1933 m.; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID{2}} modeliavimo rezultatai ir realybė Švedijoje Virusai 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matematinės priemonės infekcinių ligų dinamikai suprasti. In: Matematiniai įrankiai infekcinių ligų dinamikai suprasti. Prinstono universiteto leidykla; 2012 m.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19 dynamics: a heterogeneous model. Visuomenės sveikatos ribos. 2021 m.; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Kaip populiacijos heterogeniškumas jautrumo ir užkrečiamumo požiūriu įtakoja epidemijos dinamiką. Teorinės biologijos žurnalas. 2014 m.; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Milleris JC. Epidemijos dydis ir tikimybė populiacijose su nevienalyčiu užkrečiamumu ir jautrumu. Fizinė apžvalga E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Milleris JC. Pastaba dėl epidemijos galutinių dydžių išvedimo. Matematinės biologijos biuletenis. 2012 m.; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Matematinis modelis atskleidžia populiacijos heterogeniškumo įtaką bandos imunitetui SARS-CoV -2. Mokslas. 2020 m.; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F ir kt. Super-skleidžių vaidmuo modeliuojant SARS-CoV-2. Infekcinių ligų modeliavimas (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P ir kt. Patobulinta išvada apie laikui bėgant kintantį reprodukcijos skaičių infekcinių ligų protrūkių metu. Epidemijos. 2019 m.; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Nauja sistema ir programinė įranga, skirta įvertinti laikui bėgant besikeičiančius reprodukcijos skaičius epidemijų metu. Amerikos epidemiologijos žurnalas. 2013 m.; 178(9):1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Bandos imunitetas: pagrindinė koncepcija ir reikšmė visuomenės sveikatos imunizacijos praktikai. Amerikos epidemiologijos žurnalas. 1971 m.; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M ir kt. Žmogaus rinovirusinė infekcija blokuoja SARS-CoV-2 replikaciją kvėpavimo takų epitelyje: pasekmės COVID-19 epidemiologijai. Infekcinių ligų žurnalas. 2021 m. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S ir kt. Jau egzistuojantis ir de novo humoralinis imunitetas SARS-CoV-2 žmonėms. Mokslas. 2020 m.; 370(6522):1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Genominis regionas, susijęs su apsauga nuo sunkaus COVID{1}}, paveldėtas iš neandertaliečių. Nacionalinės mokslų akademijos darbai. 2021 m.; 118 straipsnio 9 dalį. https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia ir kt. Kryžminės reakcijos atminties T ląstelės yra susijusios su apsauga nuo SARS-CoV-2 infekcijos COVID-19 kontaktuose. Gamtos komunikacijos 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Mathematical model in Epidemiology. Springeris; 2019 m.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A ir kt. COVID{1}} poveikis ir švelninimo bei slopinimo strategijos mažas ir vidutines pajamas gaunančiose šalyse. Mokslas. 2020 m. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A ir kt. COVID-19 sveikatos priežiūros poreikis ir mirtingumas Švedijoje, atsižvelgiant į ne farmacinio poveikio mažinimo ir slopinimo scenarijus. Tarptautinis epidemiologijos žurnalas. 2020 m. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul ir kt. Matematinis modeliavimas ir Covid{1}} prognozė Teksase, JAV: prognozės modelio analizė ir ligos protrūkio tikimybė. Medicina nelaimėms ir visuomenės sveikatos pasirengimas (2021): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar ir kt. Vakcinos veiksmingumas ir sars-cov-2 kontrolė Kalifornijoje ir pas mus per sesiją 2020-2026: modeliavimo tyrimas. Infekcinių ligų modeliavimas 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E ir kt. Humorinis imuninis atsakas į SARS-CoV-2 Islandijoje. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas. 2020 m.; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE ir kt. Imunologinė atmintis nuo SARS-CoV-2, įvertinta iki 8 mėnesių po užsikrėtimo. Mokslas. 2021 m. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Veisiamas imunitetas efter 9 månader. Danderyds ligoninės pranešimas spaudai. Interneto adresas: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. SARS-CoV-2 perdavimas namų ūkyje: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. JAMA tinklas atidarytas. 2020 m.; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M ir kt. 9 ataskaita. Nefarmacinių intervencijų (NPI) poveikis siekiant sumažinti mirtingumą nuo COVID{3}} ir sveikatos priežiūros poreikį. Londono imperatoriškasis koledžas. 2020 m.; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matematinis modeliavimas rodo, kad jau yra imunitetas SARS-CoV-2. medRxiv. 2021 m.

31. Doshi P. Covid-19: Ar daug žmonių jau turi imunitetą? Bmj. 2020 m.; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J ir kt. Užkrečiamumo įvertinimas SARS-CoV-2 infekcijos eigoje. Mokslas. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. „Bandos imunitetas“: apytikslis vadovas. Klinikinės infekcinės ligos. 2011 m.; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399