Įprastų neurodegeneracinių sutrikimų apžvalga: dabartiniai terapiniai metodai ir galimas nanoterapijos vaidmuo 2 dalis

3.1.2. Cholinesterazės inhibitoriai

Šiuo metu cholinesterazės inhibitoriai yra pirmosios eilės vaistai, vartojami nuo AD. Donepezilas, rivastigminas ir galantaminas yra trys pagrindiniai kliniškai naudojami cholinesterazės inhibitoriai.

Pastaraisiais metais sergančiųjų AD (Alzheimerio liga) skaičius toliau daugėjo, ir ši liga turi didelę įtaką pacientų gyvenimui. Be akivaizdžiausių pažinimo sutrikimų ir intelekto degeneracijos, atminties praradimas taip pat kelia didžiausią nerimą pacientams. Todėl ryšys tarp AD gydymo ir atminties sulaukė didelio dėmesio.

Pirmiausia pažiūrėkime, kodėl AD pacientų atmintis silpnėja. AD yra palaipsniui kintantis smegenų sutrikimas, kurio viena svarbiausių priežasčių yra neuronų irimas. Ligai pamažu sunkėjant, smegenų neuronai pamažu miršta, dėl to sumažėja signalo perdavimo tikslumas ir greitis, todėl nukenčia ir paciento atmintis. Tačiau ryšys tarp AD gydymo ir atminties taip pat suteikia mums vilties. Nors negalime tiesiogiai išgydyti AD vaistais, galime palengvinti jos simptomus vaistais ir gydymu. Pavyzdžiui, dabartinis gydymas vaistais yra labai pažangus, o kai kurie vaistai gali veiksmingai pagerinti pacientų pažintinius gebėjimus, emocijas ir mąstymo gebėjimus, netgi paskatinti neuronų augimą.

Be gydymo vaistais, kai kurie nemedikamentiniai gydymo būdai yra veiksmingi. Pavyzdžiui, taikydami kognityvinę elgesio terapiją (CBT) ir elgesio terapiją (BT) galime koreguoti pacientų elgesio įpročius ir pažintinį elgesį, pvz., sudaryti reguliarų veiklos planą, kuris būtų naudingas fizinei sveikatai, ir naudodami žaidimus bei pažinimo pratimus, kad paskatintume smegenis ir pagerinti atmintį.

Be to, kai kurie tyrimai taip pat parodė, kad dieta ir mankšta taip pat gali turėti įtakos gydant AD. Nustatyta, kad kai kurie maisto produktai, kuriuose gausu antioksidantų, pavyzdžiui, mėlynės ir riešutai, atsparūs nervų ląstelių pažeidimams. Tinkami fiziniai pratimai taip pat gali paskatinti neuronų augimą ir padidinti organizmo medžiagų apykaitą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ryšys tarp AD gydymo ir atminties yra vienas kitą papildantis. Be tiesioginio pagalbinio gydymo, kai kurie nemedikamentiniai metodai taip pat gali atlikti teigiamą vaidmenį. Nors AD daro didelę įtaką pacientų gyvenimui, vis tiek turėtume išlaikyti optimistinį požiūrį, suteikti pacientams daugiau priežiūros ir paramos, padėti atstatyti ir išlaikyti atminties gebėjimus bei pagerinti gyvenimo kokybę. Matyti, kad turime gerinti atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikatą. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

Sergant AD, yra susijęs cholinerginių neuronų praradimas ir acetilcholino kiekio sumažėjimas smegenų žievės srityse. Keli tyrimai atskleidė, kad padidėjęs acetilcholino tiekimas demencija sergantiems pacientams padėjo sumažinti pažinimo nuosmukį. Cholinesterazės inhibitoriai riboja acetilcholino skaidymąsi, o pacientui naudingas padidėjęs cholinerginis aktyvumas [55].

Tacrine buvo pirmasis cholino esterazės inhibitorius, kurį FDA patvirtino dar 1993 m., tačiau vėliau dėl jo hepatotoksiškumo jis buvo nutrauktas. Donepezilas vartojamas nuo lengvo iki vidutinio sunkumo AD ir geriamas 5 arba 10 mg per parą tabletėmis. Neseniai buvo patvirtintos didesnės donepezilio dozės (23 mg per parą), atskirai arba kartu su memantinu, vidutinio sunkumo ir sunkiems pacientams.

Kitas acetilcholinesterazės inhibitorius, vartojamas nuo lengvo iki vidutinio sunkumo AD, yra rivastigminas. Skirtingai nuo kitų cholinesterazės inhibitorių, rivastigminas yra transderminis pleistras, kuris slopina ir acetilcholinesterazės, ir butirilcholinesterazės fermentus. Galantaminas, kita cholinesterazės inhibitorių klasė, buvo patvirtintas nuo lengvo iki vidutinio sunkumo AD, skiriant 16–24 mg per parą dozes.

Be cholinesterazės aktyvumą slopinančio poveikio, jis taip pat sukelia allosterinį nikotinocholinerginių receptorių moduliavimą [56]. Nors buvo sukurta daug vaistų nuo AD, cholinesterazės inhibitoriai išlieka vienintele pacientams prieinama galimybė. Neseniai patvirtintas vaistas aducanumabas yra nereikšmingas dėl savo veiksmingumo ir pernelyg didelių kainų.

Tačiau cholinesterazės inhibitorių veiksmingumas yra ribotas. Jie šiek tiek pagerina pacientų pažinimo gebėjimus ir yra įvardijami kaip simptominio gydymo būdai, o ne keičiantys patologiją [57].

Be to, kyla klausimų, ar dabartiniai vaistai gali veiksmingai peržengti reikšmingas BBB dozes, kad sukeltų pageidaujamą farmakologinį poveikį.

3.1.3. Glutamato reguliatoriai

Glutamatas yra pagrindinis smegenų sužadinimo neurotransmiteris. Dėl per didelio postsinapsinių neuronų, tokių kaip NMDA receptoriai, aktyvacijos glutamatai sukelia neuronų pažeidimus, dėl kurių atsiranda neurodegeneracija.

Tačiau visiškas NMDA receptorių slopinimas sukėlė sunkų šalutinį poveikį. Todėl buvo sukurtas nekonkurencingas NMDA receptorių antagonistas memantinas, kuris suteikia patologinės naudos NMDA receptorių aktyvavimui ir taip pat apsaugo pacientus nuo slopinamojo poveikio dėl per didelio aktyvavimo [58].

Memantinas buvo patvirtintas 2003 m. vidutinio sunkumo ir sunkiu AD sergantiems pacientams, kurių dozė yra 5–20 mg per parą. Monoterapija memantinu buvo naudinga AD sergantiems pacientams, kurių pažinimas pagerėjo, palyginti su placebu.

Klinikiniai tyrimai parodė, kad vartojant kartu su acetilcholinesterazės inhibitoriais, vienerius metus buvo veiksmingesnis, palyginti su monoterapija [59, 60]. Tačiau šios klasės vaistai taip pat nepadeda gydyti AD patologijos ir daugiausia naudojami simptomams palengvinti.

3.2. PD gydymo metodai

Nors PD yra antra pagal dažnumą ND, trūksta veiksmingos terapijos, kuri ypač pakeistų ligos patofiziologiją. Vietoj to, kai kurios parinktys skirtos su motoriniais ir nesusijusiais simptomais atskirai, siekiant palengvinti pacientų simptomus.

Pagrindinis PD valdymo būdas yra papildyti sumažėjusį dopamino kiekį smegenų juodosios medžiagos regione. Buvo įdiegta daugybė metodų, kuriais siekiama papildyti dopamino kiekį.

Dažniausias gydymas yra levodopos ir karbidopos derinys. Levodopa yra tiesioginis dopamino pirmtakas, kuris padeda atkurti motorines funkcijas, atsirandančias dėl dopamino praradimo. Karbidopa derinama su levodopa, siekiant slopinti periferinį levodopos skilimą prieš jai pasiekiant smegenis.

Be to, entakaponas ir tolkaponas taip pat naudojami siekiant užkirsti kelią levodopos metilinimui per katechol-O-metiltransferazę (COMT), taip užkertant kelią levodopalosui metilinant.

PD gydyti taip pat yra dopaminerginių agonistų, tokių kaip apomorfino hidrochloridas, pergolidas, pramipeksoledihidrochloridas, ropinirolio hidrochloridas ir rotigotinas, kurie sukelia identišką dopamino poveikį. Monoamino oksidazės inhibitoriai yra kita prieinama vaistų klasė. Jie slopina oksidacinį dopamino deaminaciją smegenyse ir neleidžia prarasti dopamino.

Selegilinas ir razagilinas yra du monoaminooksidazės inhibitorių pavyzdžiai [39]. PD yra susijęs su pagrindiniais nemotoriniais simptomais (MNMS), kaip ir visomis ND, įskaitant depresiją, psichozę, miego sutrikimus, vidurių užkietėjimą, demenciją ir uoslės trūkumą, ir jie gydomi simptomiškai [61]. ].

Rivastigminas, donepezilas ir galantaminas skiriami su demencija susijusiems simptomams palengvinti. Klozapinas, kvetiapinas ir pimavanserinare patvirtinti vaistai, skirti gydyti su psichoze susijusius simptomus. Su miegu susijusiems simptomams gydyti siūloma vartoti melatoninorą klonazepamą [62].

3.3. ALS gydymo metodai

ALS yra motorinių neuronų liga, pasireiškianti frontotemporalinės demencijos simptomais, elgesio pokyčiais ir pažinimo nuosmukiu ligai progresuojant.

ALS pacientai miršta nuo kvėpavimo nepakankamumo ir miršta per trejus ar penkerius metus nuo simptomų atsiradimo [63]. Yra du patvirtinti vaistai ALS sergantiems pacientams, ty riluzolas ir edaravonas. Riluzolas, glutamato receptorių antagonistas, buvo patvirtintas dar 1995 m. kaip geriamoji tabletė, kurios dozė yra 100 mg per parą.

Klinikiniai tyrimai parodė, kad riluzolo vartojimas pailgina ALS sergančių pacientų gyvenimą 3–4 mėnesiais, palyginti su placebo grupe.

Edaravone, laisvųjų radikalų naikintojas, neseniai buvo patvirtintas 2017 m. kaip intraveninė infuzija 60 mg per parą ir padeda sulėtinti ligos progresavimą [64]. Be šių vaistų, pacientai gydomi simptomiškai, kad pagerėtų jų gyvenimo kokybė. Šiuo metu nėra konkrečių ligą modifikuojančių gydymo būdų.

4. Smegenų ir vaistų pristatymo iššūkiai

Dabartinė ND gydymo terapija padėjo kontroliuoti ligos progresavimą, o ne pašalinti pagrindines priežastis. Neurodegeneracijos problema slypi už BBB, todėl dauguma šių formulių nepavyksta.

Nesugebėjimas transportuoti pakankamai dozių į smegenis riboja sėkmingą ND intervenciją. Pažangus BBB pobūdis ir prastas daugumos, jei ne visų, vaistų pralaidumas lemia tinkamų ND gydymo galimybių trūkumą.

4.1. Kraujo ir smegenų barjeras (BBB)

BBB buvo apibūdinta kaip difuzijos barjeras, kuris neleidžia kraujo medžiagoms patekti į smegenis, todėl palaiko homeostazę ir normalią smegenų veiklą [65].

Įvairios smegenų ląstelės (smegenų mikrovaskulinės endotelio ląstelės, sandarios jungtys, neuronai, astrocitai ir bazinės membranos) susilieja, kad sukurtų fiziškai įtemptą smegenų kapiliarą BBB [66]. Fenestracijų nebuvimas smegenų kapiliarų endotelio ląstelėse riboja mažų molekulių ir baltymų difuziją [67, 68].

Endotelio ląstelės yra toliau susietos su ištisiniu barjeru per tarpendotelines jungtis, ribojančias vandenyje tirpių medžiagų transportavimą [69, 70]. Be to, endotelio ląsteles supa bazinė plokštelė, astrocitai ir pericitai, ribojantys prieigą prie vaistų molekulių iš kraujo į smegenis [71].

Šio barjero stiprumą papildo smegenų kapiliare esantys ištekėjimo transporteriai, o šie transporteriai grąžina į smegenis patenkančias medžiagas atgal į kraują [72]. Be to, BBB pralaidumo funkciją toliau reguliuoja interneto ir endotelio jungtys, kurios yra baltymų kompleksai, įskaitant sandarias jungtis, tarpų jungtis ir adherenų jungtis [65, 73].

Molekulės, kertančios BBB, eina paraląsteliniu arba tarpląsteliniu keliu [73]. Fizikinės ir cheminės junginių savybės, leidžiančios jiems pernešti per BBB, apima dydį, molekulinę masę, paviršiaus aktyvumą, lipidų tirpumą ir krūvį [74, 75].

Kai kurios mažos molekulės (pvz., etanolis, anglies dioksidas ir barbitūratai) laisvai kerta BBB per pasyvią difuziją [76,77]. Receptorių sąlygoti transportavimo mechanizmai, įskaitant insulino transporterį, transferino receptorių ir gliukozės transporterį-1 (GLUT{ {4}}) [78] taip pat padeda transportuoti hidrofilines molekules, tokias kaip peptidai ir baltymai [76].

Be to, yra žinoma, kad kai kurios patologinės būsenos sutrikdo BBB sandarumą ir leidžia medžiagoms nutekėti į smegenis [79–82]. Galiausiai, naudojant specializuotus vaistų nešiklius, tokius kaip nanodalelės, galima pagerinti krovinio gabenimą per BBB. Kai kurie iš šių atvejų aptariami toliau.

4.2. Farmakokinetikos principai ir jų poveikis smegenims ir vaistų tiekimui

Sistemingai vartojamų vaistų veiksmingumą daugiausia lemia jų farmakokinetinės savybės [83]. Nuo vartojimo vietos iki tikslinės vietos (šiuo atveju smegenų) yra varginanti kelionė, kuri daugeliu atvejų nėra palanki terapinėms molekulėms.

Pirmiausia reikia atkreipti dėmesį į tai, kad joje yra įvairių plazmos baltymų. Kai kurie vaistai stipriai jungiasi su šiais baltymais, todėl ribojamas apyvartoje esančio vaisto kiekis, galiausiai sumažėja laisvo vaisto kiekis, kurį galima transportuoti į smegenis [84].

Be to, kai kuriuos vaistus dideliu greičiu pašalina pagrindiniai klirenso organai, todėl tik keli vaistai patenka į kraują. Be to, vaisto ir tikslinių ląstelių sąveika riboja vaisto absorbcijos mastą.

Tiksliau tariant, vaistų molekulės gali paveikti ląsteles, dėl kurių blokuojami kanalai, pasikeičia membranos potencialas arba netgi pasikeičia ląstelių konformacija. Šis trumpalaikis poveikis gali apriboti ląstelės elgseną suleistos vaisto molekulės atžvilgiu ir jos absorbciją [85]. Apskritai mažos lipofilinės vaistų molekulės yra tinkamos smegenims tiekti [86].

5. Nanodalelės ir jų naudojimas ND

Apribojimai, kuriuos sukelia BBB, ir dabartinių gydymo metodų trūkumai, kaip minėta aukščiau, lėmė nepatenkintą naujų terapinių metodų poreikį ND gydymui [87].

Iš naudotų metodų nanotechnologijos tapo saugia ir daug žadančia platforma tiksliniam vaistų/genų tiekimui į CNS [88,89]. Ši technologija naudoja nanoskalės medžiagas, kurios paprastai svyruoja nuo 1 iki 1000 nm, ir gali sąveikauti su biologinėmis sistemomis. molekuliniu lygmeniu [90].

Gaminant daleles buvo naudojamos įvairios medžiagos, tokios kaip natūralūs polimerai (baltymai ir polisacharidai), sintetiniai polimerai (PLGA ir PCL) ir neorganinės medžiagos (auksas, sidabras ir ceris).

Nanonešėjai pasirodė esąs labai tinkami vaistų / genų nešikliai smegenims [91]. Nanonešiklių charakteristikos, dėl kurių jie yra perspektyvi ND formavimo ir gydymo platforma, apima didelį vaistų įkrovimo pajėgumą, mažą sisteminį toksiškumą, geresnį vaistų pralaidumą ir gerą fizinį bei cheminį stabilumą [88].

Įvairių dydžių, savybių ir funkcijų nanodalelės buvo sukurtos vaistų tiekimui į smegenis; jų formos pateiktos 2 paveiksle. Tačiau jų prasiskverbimas per BBB priklauso nuo nanonešiklių dydžio, paviršiaus chemijos, tipo ir poliškumo [92]. Be to, paviršiaus padengimas polisorbatu gali padėti išvengti transmembraninių ištekėjimo sistemų, tokių kaip P-glikoproteino siurbliai [92].

Liposominės ir polimerinės nanodalelės buvo labiausiai išnaudotos tiksliniam smegenų patekimui į smegenis dėl lengvo paviršiaus modifikavimo ligandais ir į ląsteles prasiskverbiančiais peptidais (CPP) [78, 93–96].

2 pav. Nanodalelių tipai, dažniausiai naudojami neurodegeneraciniams sutrikimams gydyti. SLN-kietoji lipidinė nanodalelė; AuNP-aukso nanodalelė, AgNP-sidabro nanodalelė, CeO2 NP-cerio oksido nanodalelė.

Čia aptariame nanodaleles, kurios dažniausiai tiriamos ND valdymui.

5.1. Neorganinės nanodalelės

Metalo nanodalelės sulaukė didelio susidomėjimo dėl jų gebėjimo lengvai kirsti BBB ir kauptis smegenyse [97, 98]. Įvairios jų savybės, tokios kaip dydis, paviršiaus modifikacijos ir stabilumas, gali būti lengvai modifikuojamos, kad būtų galima efektyviai nukreipti smegenis [98].

Pavyzdžiui, metalo nanodalelės dažnai funkcionalizuojamos įvairiais į smegenis nukreiptais ligandais, tokiais kaip antikūnai, baltymai ir mažos molekulės (pvz., manozė), kad būtų pagerintas vaistų tiekimas į CNS.

Šios nanodalelės taip pat plačiai žinomos dėl savo terapinių ir vaizdinių pritaikymų [99 100]. Tarp įvairių metalinių nanodalelių aukso, sidabro ir cerio nanodalelės buvo dažniausiai naudojamos CNS [97] ir bus aptartos čia.

Aukso nanodalelės (AuNP) buvo plačiai naudojamos CNS vaizdavimui ir taikymui [101]. Jų šerdis pasižymi plazmoninėmis savybėmis (ty geba sąveikauti su elektromagnetine spinduliuote dėl laisvųjų elektronų buvimo), todėl jie idealiai tinka vaizdavimo programoms naudojant mikro-KT nuskaitymą arba rentgeno spindulius. AuNP geriau sugeria ir sumažina rentgeno spindulius nei įprastos kontrastinės medžiagos, o tai leidžia pasiekti didesnį kontrastą ir tiksliai vizualizuoti nanodaleles [100].

Neseniai atliktame tyrime rodamino bisotiocianatas (RITC) ir poli-L-lizinas (PLL) buvo kompleksuoti su 40 nm AuNP. Šios modifikacijos padidino nanodalelių įsisavinimą žmogaus mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse (hMSC).

Šis auksu pažymėtas hMSC buvo tiesiogiai sušvirkštas į žiurkės smegenis ir gali būti vizualizuojamas praėjus 30 minučių po injekcijos naudojant mikro-CT [102]. Kartu su ląstelių sekimu ir vizualizavimu, AuNP parodė didelį potencialą nukreipti ir skaidyti amiloidų agregatus in vitro sąlygomis [103]. Apolipoproteinas E3 (ApoE3), konjuguotas su AuNP šerdimi, skatino jų sąveiką su amiloido agregatais ir padidino prasiskverbimą į smegenis.

Kurkuminas buvo naudojamas kaip zondas šiems AuNP sekti. Sujungus amiloido agregatus ir ApoE{0}}AuNP, AuNP paviršiaus plazmoninis rezonansas (SPR) buvo panaudotas amiloido agregatams atskirti 60 % [104]. Kitame tyrime AuNP buvo modifikuotas paviršiuje su į smegenis nukreiptomis eksosomomis, kad būtų veiksmingesnis ir geresnis smegenų pristatymas [105].

Subląstelinis dydis, unikalios nuo dydžio priklausomos fizikinės, cheminės ir optinės savybės, AuNP pritaikomumas ir biologinis suderinamumas daro juos tinkamus nešiklius į smegenis nukreiptam mažų molekulių ir biomakromolekulių tiekimui [106].

Kitoje ataskaitoje aukso nanodalelės diferencijavo pelių embrionines kamienines ląsteles į dopaminerginius neuronus [107]. Taip pat buvo ištirtos sidabro nanodalelės (AgNP), skirtos į smegenis nukreiptam vaistų tiekimui.

Po intraperitoninės injekcijos AgNP pasiekė ir susikaupė hipokampe, kuris, kaip žinoma, yra esminis ND regionas [108]. Pastebėta, kad 5 µg/mL šių nanodalelių dozė gali sukelti uždegiminį ir neurodegeneracinį genų ekspresijos atsaką pelių nervinėse ląstelėse [98, 109].

AgNP buvo naudojami norint į smegenis tiekti daugybę vaistų, pradedant nuo glioblastomos skirto alisertibo [106] ir baigiant vaistais nuo amebų, skirtų smegenis valgančioms ameboms gydyti [110].

Kitame tyrime buvo pabrėžtos priešuždegiminės ir antioksidacinės citrato padengtų AgNP savybės ant mikroglijų, smegenų imuninių ląstelių. Šiuos AgNP specifiškai absorbavo mikroglijos, o tai savo ruožtu paskatino fermentų, kurie sumažino reaktyviąsias deguonies rūšis ir turėjo priešuždegiminių savybių, ekspresiją. 111].

Tačiau trūkumas, įrodytas naudojant AgNP, yra jų patekimo į smegenis mechanizmas, dėl kurio sutrinka BBB, susilpninant įtemptas jungtis.

Taip pat atrodo, kad jos sukelia neuronų degeneraciją ir nekrozę, kaupdamos inertinį sidabrą smegenyse per tam tikrą laikotarpį [112–114]. Cerio oksido nanodalelės labiausiai žinomos dėl savo vaidmens mažinant deguonies rūšis (ROS), susijusias su neuronų mirtimi ir ND. Oksidacijos būsenų perėjimas tarp Ce+3 ir Ce+4 yra šių nanodalelių puikių antioksidacinių savybių priežastis [115].

Įrodyta, kad šios nanodalelės sulėtina ADin neuronų ląstelių apoptotinį poveikį, pakeisdamos iš smegenų gautą neurotrofinio faktoriaus signalo perdavimo kelią, ir parodė potencialą sumažinti A agregaciją, kai jos derinamos su PEG dangomis arba metalo chelatoriais [116].

Be to, cerio oksido nanodalelės efektyviai pašalino peroksinitrito ROS išeminio insulto modeliuose ir atkūrė galūnių motorinę funkciją išsėtinės sklerozės ir ALS pelių modeliuose [117].

Pastaruoju metu buvo užfiksuota keletas nanodalelių pagrindu sukurtų formulių, turinčių neurogenezės potencialą. Zavvari ir kt., 2020 m., ištyrė cerio dioksido (CeO2) nanodalelių neurogenezės veiksmingumą.

Jie teigė, kad vienos CeO2 nanodalelių dozės įvedimo pakako, kad būtų pradėta neurogenezė hipokampo srityje. Taip yra dėl cerio oksido priešuždegiminio ir neuroregeneracinio poveikio [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com