Senėjimo santrauka – teorijos, mechanizmai ir ateities perspektyvos 3 dalis

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

3. Cheminė sąveika

Senėjimas buvo pavadintas karu, vykstančiu tarp cheminių ir biocheminių procesų (Clarke, 2003), nors tikslesnis aprašymas gali būti sudėtingo ir gana tarpusavyje sujungto pavarų mechanizmo aprašymas. Tačiau, remiantis šia perspektyva, senėjimas iš esmės yra nepageidaujamų cheminių procesų galutinis rezultatas, dėl kurio atsiranda spontaniškų šalutinių normalios medžiagų apykaitos produktų, įskaitant mutavusias, mažiau aktyvias ir potencialiai toksiškas lipidų, baltymų, RNR, DNR ir mažų medžiagų rūšis. molekulės (Clarke, 2003). Taigi organizmai ištveria tiek, kiek gali sumažinti šių modifikuotų biomolekulių kaupimąsi (Yin ir Chen, 2005). Tokie minimizavimo procesai priklauso nuo fermentų sukeltų reakcijų, kurios yra medžiagų apykaitos takų, susijusių su energijos gamyba, biosinteze ir signalo perdavimu, pagrindas (Vogel ir kt., 2004). Todėl šių procesų optimizavimas teoriškai gali padaryti gyvenimą neapibrėžtą. Atrodo, kad tai, kas veikia prieš biochemiją, yra pati chemija. Nors fermentai gali veikti kaip katalizatoriai, paspartinantys šias reakcijas, tampa sunku jas sulėtinti, todėl šalutinės reakcijos tęsiasi, todėl kaupiasi nepageidaujami šalutiniai produktai (Clarke, 2003). Šie produktai neapsiriboja mažomis molekulėmis ir apima sudėtingas biomolekules, tokias kaip baltymai ir nukleorūgštys. Kadangi beveik visos biomolekulės yra termodinamiškai nestabilios (Ross ir Subramanian, 1981), jos yra jautrios nefermentiniam konversijai.cistanche salsos privalumaiŠios konversijos gali paveikti tvarkingus biocheminius procesus, kurie yra žala pagrįstų senėjimo teorijų pagrindas. Šios modifikuotos molekulės kartais gali būti pataisytos, nors tokie mechanizmai retai būna 100 procentų veiksmingi (Yin ir Chen, 2005). 7 pav. parodyta, kaip aprašyti pasenusių baltymų spontaniško skilimo, atstatymo ir pakeitimo keliai (Clarke, 2003; Grimaud ir kt., 2001; Ruan ir kt., 2002; Schiene ir Fischer, 2000). 8 pav. kaip pavyzdys aprašyti aspartilo ir asparaginilo liekanų spontaniško cheminio skilimo baltymuose keliai, taip pat metiltransferazės sukeltas atstatymo mechanizmas.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Nors senėjimo mechanizmų supratimas tapo daug sudėtingesnis nei bet kada anksčiau, atrodo aišku, kad tokie reiškiniai kaip oksidacinis stresas ir su juo susiję pažeidimai nėra lygiagretūs senėjimo metu pastebėtiems pokyčiams ir nėra susiję su maksimalia gyvenimo trukme, nes egzistuoja šie atstatymo ir gynybos mechanizmai (Sohal ir kt., 2002). Būtent likę pokyčiai po pataisymo gali nulemti su amžiumi susijusių pokyčių pratęsimą, būtent jų sąveiką su kitomis biomolekulėmis.cistanche tubulosa dosage redditTai lemia gana sudėtingus, tarpusavyje susijusius procesus, kaip pabrėžta 9 pav., kuriame aprašoma kai kurių molekulių, kurių ekspresija senstant kinta dramatiškiau, sąveika (žr. 1 lentelę) ir dažniau pasitaikančių reaktyviųjų deguonies rūšių.

4. Senėjimo modeliai – kas keičiasi?

Senėjimas yra iš esmės sudėtingas ir jam būdinga daugybė pokyčių, vykstančių skirtinguose biologinės hierarchijos lygiuose. Nėra aiškių įrodymų, kurie molekuliniai, ląsteliniai ar fiziologiniai pokyčiai yra svarbiausi senėjimo proceso varikliai ir (arba) kaip jie veikia vienas kitą. Kiekvienas mechanizmas bent iš dalies yra paremtas duomenimis, rodančiais, kad jis gali atlikti vaidmenį visame procese. Nepaisant to, izoliuoto mechanizmo dydis paprastai yra kuklus (Kirkwood, 2011). Todėl tokie riboti metodai gali trukdyti iki galo suprasti, kaip skirtingi molekuliniai, ląsteliniai ir fiziologiniai komponentai sąveikauja tarpusavyje. Svarbi pastanga apeiti šį apribojimą buvo skaitmeninio senėjimo atlaso (http://ageing-map.org) sukūrimas, kuriuo siekiama integruoti daugybę su amžiumi susijusių pokyčių į vieningą, laisvai prieinamą šaltinį (Craig ir kt.). al., 2015). Galiausiai integruoto požiūrio tikslas bus surinkti įgytas žinias į vieną vaizdą, kaip vyksta senėjimo procesas, idealiai galintis apibūdinti fenotipą sisteminiu / organizmo lygmeniu (Cevenini ir kt., 2010).cistanche แอ ม เว ย์Tokie metodai neišvengiamai priklausys nuo pagrindinių genų, biocheminių kelių ir sąveikų, susijusių su senėjimo procesu, nustatymu, taip pat nuo paveldimų genetinių ligų, kurios lemia priešlaikinį senėjimą, tyrimu ir fiziologiniais eksperimentais, kuriais siekiama koreliuoti suvartojamų kalorijų kiekį ir „greitį“. senėjimo. Ląstelių ir molekulinė biologija atliks pagrindinį vaidmenį atskleidžiant pokyčių, kuriuos organizmai patiria senėjimo metu, pagrindą, o daugybė turimų duomenų, ypač iš didelio našumo tyrimų (de Magalhaes ir kt., 2009), bus valdomi per sistemų biologiją. metodai, kai skaičiavimo ir matematinis modeliavimas galėtų lemtingai prisidėti prie senosios senėjimo problemos supratimo (Hou ir kt., 2012). Tolesniuose skyreliuose išnagrinėsime kai kuriuos žinomiausius molekulinius, fiziologinius ir patologinius pokyčius, susijusius su senėjimu, nors jų yra ir daugiau, ir toks aprašymas gali būti nereikšmingas.

Cistanche gali kovoti su senėjimu

(1) Molekuliniai pokyčiai

Maždaug 25-32 procentų visų suaugusiųjų gyvenimo trukmės skirtumų gali būti siejama su genetine variacija, todėl tai yra ypač svarbi išgyvenimo vyresnio amžiaus ypatybė (Hjelmborg ir kt., 2006). Dėl šios priežasties buvo dedamos didžiulės pastangos išaiškinti molekulinius senėjimo mechanizmus, ieškant „parašų“, kurie gali būti galutinai susieti su senėjimo procesu, ir daugelis į genus orientuotų tyrimų nustatė genus, kurių ekspresija senstančiose ląstelėse yra pakitusi. Zhang, 2007). 1 lentelėje išryškinti kai kurie ryškiausi su amžiumi susijusių pokyčių molekuliniame lygmenyje atradimai. Tačiau šie tyrimai vienareikšmiškai neįrodo, ar tokie genų ekspresijos pokyčiai yra unikalūs ir yra priežastiniai senėjimui, ar jie yra tik nespecifinė ląstelių dauginimosi nutraukimo pasekmė. Be šio sudėtingumo, tyrimai, atlikti su gyvūnų modeliais, gali labai ribotai prisidėti prie mūsų supratimo apie žmonių senėjimą, nes skirtingų rūšių ląstelių senėjimo keliai labai skiriasi. Pavyzdžiui, pelių fibroblastai ekspresuoja telomerazę ir turi labai ilgus telomerus, skirtingai nei žmogaus fibroblastai (Greenberg ir kt., 1998; Kipling ir Cooke, 1990). Kultūroje pelių fibroblastai sensta, o tai nepriklauso nuo telomerų sutrumpėjimo (Banito ir Lowe Scott, 2013; Sherr ir DePinho, 2000). Tos pačios rūšies ląstelės gali labai skirtis savo senėjimo keliais (Zhang, 2007). Pavyzdžiui, žmogaus fibroblastai sensta po tam tikro skaičiaus dalijimosi, ir buvo įrodyta, kad telomerazės ekspresija išvengia šio arešto (Yamashita ir kt., 2012). Tačiau žmogaus pieno liaukos epitelio ląstelės pasiekia augimo sustojimo būseną, nesusijusią su telomerų sutrumpėjimu, bet tarpininkaujama naviko slopinančio baltymo pl6 (Stampfer ir kt., 2013b). Pl6 svarba augimui sustojus buvo įrodyta šių ląstelių įamžinimu trumpu plaukų segtuku RNR (shRNR), nukreiptu į pl6 (Stampfer ir kt., 2013a). Taigi šie duomenys tvirtai rodo, kad yra keli senėjimo būdai (Zhang, 2007). Šioje eroje po genomo, omikos metodai leidžia išsamiai ir visapusiškai apibūdinti molekulinius pokyčius senėjimo metu (da Costa ir kt., 2016). tokius pokyčius bus galima susieti su ląstelių ir fiziologiniais procesais (Craig ir kt., 2015). Tačiau reikia pažymėti, kad skirtingos platformos ir (arba) metodikos, pagal kurias vertinami šie molekuliniai pokyčiai, dažnai duoda skirtingus rezultatus ir net skirtingos nomenklatūros gali turėti įtakos galutinėms išvadoms (da Costa ir kt., 2016). Todėl labai svarbu sukurti standartizuotus duomenų gavimo ir analizės metodus ir, nepaisant daugelio bandymų (Kohl ir kt., 2014; Sun ir kt., 2014; Weis, 2005; Zheng ir kt., 2015), iki šiol nepavyko visuotinai įgyvendinti. Naujausios technologinės pažangos, stebimos naudojant in-omics, tyrimas leidžia vienu metu išmatuoti milijonus biocheminių objektų (Zierer ir kt., 2015). Redukcionistiniai asociacijos tyrimai parodė didelę koreliaciją tarp omikos duomenų su senėjimu ir su amžiumi susijusiomis ligomis, todėl tampa vis labiau akivaizdu, kad integruotos tinklo ir omikos analizės, nukreiptos į senėjimo procesą sistemų lygmeniu, gali suteikti informacijos, kurios anksčiau nebuvo galima pasiekti, ty kelius. dalyvavimas ir sąveika su pagrindiniais vidiniais ir išoriniais veiksniais bei kintamaisiais (Valdes ir kt., 2013; Van Assche ir kt., 2015; Zierer ir kt., 2015).

Kitas svarbus omikos tyrimų aspektas yra tai, kad programinės įrangos paketai ir duomenų bazės yra nuolat atnaujinami, todėl tyrimai neturėtų baigtis stabiliu baltymų ir genų sąrašu, o turėtų būti periodiškai peržiūrimi (Zhou ir kt., 2016). Pradiniams tyrimams ne tik galėtų būti naudinga nauja anotuota informacija, bet ir pirminiai neapdoroti duomenys gali apimti anksčiau nepateiktus ir vertingus rezultatus, kaip matyti iš tyrimų, kuriuose atskleidžiamos naujos išvados iš anksčiau paskelbtų duomenų (Mann ir Edsinger, 2014; Matic ir kt., 2012). . Nepaisant to, nėra standartinių tokios išsamios pakartotinės analizės gairių, nors buvo dedamos tam tikros pastangos siekiant šio tikslo (Zhou ir kt., 2016), o sėkmingas tokių strategijų įgyvendinimas gali turėti potencialių pagrindinių atradimų, padedančių suprasti senėjimo mechanizmą (-us). .

(2) Fiziologiniai pokyčiai

Fiziologiniai pokyčiai vyksta senstant visose organų sistemose. Sumažėja širdies tūris ir padidėja kraujospūdis, o tai dažnai sukelia aterosklerozę. Degeneraciniai pakitimai atsiranda keliuose sąnariuose ir kartu su raumenų masės praradimu vyresnio amžiaus žmonėms sutrinka judėjimas (Boss ir Seegmiller, 1981). Todėl daugybė tyrimų buvo sutelkti į fiziologinius pokyčius, atsirandančius su amžiumi, ir, nors visų išvardijimas būtų neįtikėtinas, kai kurie ryškiausi darbai trumpai išvardyti 2 lentelėje.

Nepaisant to, į tokias išvadas reikia atsižvelgti su druska. Pavyzdžiui, nors buvo aprašyta, kad yra teigiama koreliacija tarp poodinio sluoksnio atrofijos su amžiumi (Arking, 2006), reikėtų pabrėžti, kad tai yra regioninis pokytis ir dažniausiai paveikia veidą ir plaštakų nugarą. bet ne juosmens ir (arba) šlaunų, kurie gali būti susiję su apšvitimu. Kitas pavyzdys yra plačiai paplitęs įsitikinimas, kad su amžiumi nyksta pasaulinis neuronų kiekis. Tiesą sakant, bendro neuronų skaičiaus skirtumas 20-90 metų amžiaus intervale yra mažesnis nei 10 procentų (Pakkenberg ir kt., 2003; Pannese, 2011), nors įvyksta tam tikrų morfologinių pakitimų, pavyzdžiui, reikšmingas sumažėjimas. dėl sinapsių praradimo (Mostany ir kt., 2013), aksonų demielinizacijos (Adamo, 2014) arba dendritinių stuburų praradimo (Dickstein ir kt., 2013).

(3) Patologiniai pokyčiai

Kas varde? Priešingai nei galima tikėtis, šis klausimas yra labiau susijęs su patologiniais su amžiumi susijusiais pokyčiais, nei tikėtasi. Tiesą sakant, patologiniai pokyčiai ne visada yra lengvai ir lengvai nustatomi, todėl tai, kas juos skiria nuo „normalių“ su amžiumi susijusių pokyčių, yra šiek tiek sunkiai suprantama. Pavyzdžiui, senstant atsiranda nedideli neurologinių funkcijų pokyčiai, nors jie iš esmės netrukdo kasdienei veiklai, nebent įsikiša liga (Morris ir McManus, 1991). Tačiau senstančiose smegenyse yra beveik visuotinai matomų makroskopinių pokyčių, tokių kaip voratinklio sustorėjimas, padidėjęs skilvelių tūris ir įvairaus laipsnio žievės bei baltosios medžiagos atrofija (Donahue, 2012).

Be to, kai kurie pateikti duomenys turėtų būti vertinami kritiškai.kiek cistanche paimtiPavyzdžiui, Banks ir kt. (2009) pranešė apie teigiamą šlaunikaulio lūžių dažnio koreliaciją su amžiumi tarp moterų po menopauzės, nors tai, mūsų nuomone, nestebina, turint omenyje, kad judesių, koordinacijos ir regėjimo sutrikimai neišvengiamai didėja su amžiumi. dėl to daugiau kritimų ir susidūrimų, o tai savo ruožtu sukelia klubo lūžius (taip pat ir kitus lūžius).

Todėl dauguma su amžiumi susijusių patologinių pokyčių atsiranda ne dėl pavienių matavimų, o dėl nuolatinio stebėjimo ir nuoseklių atvejų pranešimų. 3 lentelėje išvardyti kai kurie iš šių patologinių su amžiumi susijusių pokyčių atvejų.

(4) Psichologiniai pokyčiai

Senėjimo psichologijos aptarimas neišvengiamai, nors ir taip nežymiai, veda prie sociologinių svarstymų (Tischler, 2013). Nors galima atlikti konkrečias analizes, pvz., kognityvinių sutrikimų ir miego modelių pokyčių matavimus, su amžiumi susiję psichologiniai pokyčiai yra glaudžiai susiję su streso dinamika ir įveikos mechanizmais senėjimo metu. Kitaip tariant, kaip iškalbingai sako asmeninis ryšys, „pagyvenę žmonės turi išmokti senti“. Vakarų visuomenės linkusios rodyti prieštaringus jausmus vyresnio amžiaus žmonėms. Nors iš esmės vertinama, egzistuoja į jaunimą orientuota popkultūra, bet stengiamės išsaugoti savo jaunystę, renkamės įvairiausius senėjimą atitolinančius kremus, o vaizduodami vyresnio amžiaus žmones dažnai galvojame apie žmones, kurie yra fiziškai silpni. ir (arba) protiškai lėtesnės, o televizijos programos mažai prieštarauja tokiems stereotipams (Lee ir kt., 2007).kas yra cistancheTačiau yra tam tikrų pakitimų, kuriuos galime įvertinti, pvz., pastebėtus funkcinėje neuroanatomijoje, kuri sukelia atviros kalbos gamybos pokyčius (Soros ir kt., 2011)? 4 lentelėje išvardyti kai kurie iš šių kiekybiškai įvertinamų svyravimų.

5. Senėjimo terapija – išgydyti senėjimą ar mirti bandant?

Ar senėjimas yra liga? Senėjimas yra procesas, kuriam būdinga daugybė patologijų, kurių suma neišvengiamai lemia mirtį ir jos biologiją, prarandant homeostazę ir kaupiantis molekuliniams pažeidimams (Vijg ir de Grey, 2014). Vis dėlto, jei liga apibrėžiama kaip sutrikimas ar struktūros ar funkcijos sutrikimas (Scully, 2004), tai tikrai senėjimas nėra liga, nes ja kenčia visi, nors senėjimas ir liga dažnai sutampa. Taigi kyla klausimas, ar turėtume išgydyti senėjimą? Nuomonės skiriasi (pvz., (Aledo ir Blanco, 2015; Anton ir kt., 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig ir de Grey, 2014)), ir dažniausiai apibūdinamos baimės susirūpinimas dėl gyventojų pertekliaus ir nelygybės, ekonomikos žlugimo dėl sveikatos priežiūros ir idėjos, kad senėjimas yra natūralus ir jo negalima sugadinti (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Gyvenimo pratęsimo tyrimų šalininkai teigia, kad išgydyti senėjimą nėra moksliškai neįtikėtina ir netrukus galime pasiekti „ilgaamžiškumo pabėgimo greitį“ (de Grey, 2004), medicinos pažangos etapą, dėl kurio su senėjimu susijusi degeneracija ir mirtis bus atidėta. tiek, kad bus laiko atlikti mokslinius tyrimus, ieškant veiksmingesnių gydymo būdų vėliau (Vijg ir de Grey, 2014), ir ginčyti kitų sukeltus pavojaus signalus, atkreipdamas dėmesį į nepavykusias Malthuso prognozes dėl nelaimių dėl gyventojų pertekliaus (Sethe ir de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Kad ir kur bebūtų kalbant apie vis ilgesnio gyvenimo siekį, nesutariama dėl būtinybės kovoti su su amžiumi susijusiomis ligomis ir gretutinėmis ligomis (Longo ir kt., 2015). Nepaisant to, galiausiai rasti "vaistą" nuo senėjimo tikrai yra asmeninio tikėjimo reikalas. Kaip išsamiai aprašyta tolesnėse pastraipose, technologijų pažanga, kuria siekiama aiškaus tikslo išgydyti senėjimą, panašiai kaip mes išgydytume ligą, iš esmės neegzistuoja, nors dedamos didelės pastangos pratęsti sveiką gyvenimą, nesvarbu, ar su tuo sutinkame. arba ne. Tačiau tyrimai dar labai tik pradedami, o ilgaamžiškumo kelias dar ilgas. Be to, atsižvelgiant į daugiafaktorinį senėjimo proceso pobūdį, mažai tikėtina, kad senėjimui atsiras sidabrinė kulka.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Aging Res Rev. Autoriaus rankraščio; pasiekiama PMC 2018 birželio 07 d.