Su amžiumi susijęs NAFLD: Probiotikų naudojimas kaip palaikomoji terapinė intervencija 1 dalis

Abstraktus: Žmogaus senėjimas, natūralus procesas, kuriam būdingi struktūriniai ir fiziologiniai pokyčiai, sukelia homeostatinių mechanizmų pakitimus, biologinių funkcijų mažėjimą, o vėliau organizmas tampa pažeidžiamas išorinio streso ar žalos. Vyresnio amžiaus gyventojai yra linkę susirgti ligomis dėl fiziologinių ir biologinių sistemų pablogėjimo. Senstant didėja reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyba, o tai sukelia lipidų, baltymų ir DNR pažeidimus, sukeliančių ląstelių disfunkciją ir pakitusius ląstelių procesus. Iš tiesų, oksidacinis stresas vaidina pagrindinį vaidmenį kelių lėtinių sutrikimų, įskaitant kepenų ligas, tokias kaip nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD), patogenezėje. NAFLD, labiausiai paplitusiam kepenų sutrikimui Vakarų pasaulyje, būdingas intrahepatinis lipidų kaupimasis; yra labai paplitęs senėjančioje visuomenėje; ir yra glaudžiai susijęs su nutukimu, atsparumu insulinui, hipertenzija ir dislipidemija. Tarp rizikos veiksnių, susijusių su NAFLD patogeneze, disbiotinė žarnyno mikrobiota vaidina esminį vaidmenį, sukeliantį žemo laipsnio lėtinį uždegimą, oksidacinį stresą ir įvairių toksiškų metabolitų gamybą. Žarnyno mikrobiota yra dinamiška mikrobų ekosistema, dalyvaujanti palaikant fiziologinę homeostazę; jos sudėties ir funkcijos pasikeitimas senstant yra susijęs su įvairiomis kepenų ligomis. Todėl žarnyno mikrobiotos atkūrimas gali būti papildomas požiūris į NAFLD gydymą. Probiotikų, kurie gali sumažinti oksidacinį stresą ir sukelti keletą senėjimą stabdančių savybių, skyrimas galėtų būti strategija, skirta pakeisti sudėtį ir atkurti sveiką žarnyno mikrobiotą. Iš tiesų, probiotikai galėtų būti tinkamas papildas, padedantis užkirsti kelią kai kurioms ligoms ir (arba) padėti jas gydyti, pvz., NAFLD, taip pagerinant jau turimą farmakologinę intervenciją. Be to, senstant prebiotikų ir išmatų mikrobiotos transplantacijos, taip pat probiotikų įsikišimas suteiks naujų gydymo būdų. Tačiau atitinkami tyrimai yra riboti, todėl norint patvirtinti jų veiksmingumą, netrukus reikės atlikti keletą mokslinių tyrimų darbų.

Cistanche glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose ir žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyvius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcine galia nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali sustiprinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir gali sunaikinti reaktyviąsias deguonies rūšis, užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.

Spustelėkite Anti-aging Cistanche Root Supplement

【Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Įvadas

Vadinamąją žarnyno mikrobiotą (GM) sudaro daugybė skirtingų mikroorganizmų (bakterijų, archėjų, grybų ir virusų) populiacijų, gyvenančių žinduolių virškinimo trakte. Pastaraisiais metais išplito didelis susidomėjimas žarnyno mikrobiota, nes ji laikoma vienu iš pagrindinių veiksnių, prisidedančių prie fiziologinės žarnyno homeostazės palaikymo, apsaugos nuo patogenų ir imuninės sistemos moduliavimo. Visos šios svarbios funkcijos paverčia GM pagrindine sistema, galinčia reguliuoti šeimininko sveikatą [1,2]. Daugelio rūšių GM sudėties tyrimai, atlikti tiek su gyvūnais, tiek su žmonėmis, parodė, kad jis yra susijęs su kelių sutrikimų, įskaitant neurodegeneracinius, atsiradimu ir progresavimu; širdies ir kraujagyslių; virškinimo trakto; ir medžiagų apykaitos ligos, tokios kaip nutukimas, 2 tipo diabetas ir nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga (NAFLD) [3].

Dėl laipsniško audinių degeneracijos, dėl to pakinta organų struktūra ir funkcija, prarandama homeostazė, vyresnio amžiaus žmonės labiau linkę sirgti ligomis [4–6]. Senėjimo metu plačiai pranešama, kad padidėjęs disbalansas tarp reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos ir antioksidantų fermentų ekspresijos sukelia oksidacinio streso (OS) atsiradimą, dėl kurio pažeidžiami baltymai, DNR ir ląstelių organelės [7]. Tiksliau, žarnyne OS kartu su sėsliu gyvenimo būdu, mitybos pokyčiais ir vaistų vartojimu sukelia GM disbiozę, dėl kurios padidėja žarnyno pralaidumas, dėl kurio į organizmą išsiskiria bakterijos, endotoksinai ir prooksidantai. sisteminė kraujotaka. Galiausiai visi šie veiksniai prisideda prie kepenų ligų, tokių kaip NAFLD [8], išsivystymo. Šiuo metu NAFLD yra laikoma labiausiai paplitusia lėtine kepenų liga Vakarų pasaulyje ir jai būdingas per didelis riebalų kaupimasis kepenyse ir yra stipriai susijęs su nutukimu, hipertenzija ir atsparumu insulinui [9]. NAFLD patogenezė nėra visiškai suprantama, tačiau labiausiai akredituota hipotezė yra aplinkos veiksnių (tokių kaip hiperkaloringa dieta), GM pokyčių, sėslaus gyvenimo būdo ir genetinio polinkio sąveika [10]. Laikui bėgant NAFLD gali tapti nealkoholiniu steatohepatitu (NASH) ir galiausiai išsivystyti į fibrozę, cirozę ir kepenų ląstelių karcinomą [11]. Norint blokuoti NAFLD progresavimą, taip gerinant senyvo amžiaus žmonių sveikatą, svarbi ligos prevencija. Probiotikų, kurie yra gyvi mikroorganizmai, turintys daug naudos sveikatai, naudojimas galėtų būti tinkama strategija, nes jie gali atkurti GM ir sumažinti oksidacinį stresą [12].

Šia apžvalga siekiama pabrėžti galimus veiksnius, sukeliančius GM disbiozę ir žarnyno pralaidumo sutrikimą vyresnio amžiaus žmonėms, daugiausia dėmesio skiriant OS, ypatingą dėmesį skiriant ryšiui tarp pakitusio GM ir NAFLD vystymosi. Taip pat aptariame su NAFLD susijusius GM parašus ir probiotikų naudojimą kaip galimą terapinę strategiją, skirtą GM atstatyti į sveiką būklę ir neutralizuoti NAFLD progresavimą.

2. Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga ir nealkoholinis steatohepatitas

Nealkoholinė riebiųjų kepenų liga yra bendras terminas, apimantis paprastą steatozę arba nealkoholines riebalines kepenis (NAFL) ir jos progresavimą į nealkoholinį steatohepatitą. NAFLD yra „metabolinio sindromo“, kuris taip pat apima dislipidemiją, hipertenziją, atsparumą insulinui ir diabetą, pasireiškimas kepenyse [13, 14]. Neseniai buvo pasiūlyta terminą NAFDL pakeisti bendresniu su metabolizmu susijusios riebalinės kepenų ligos (MAFLD) apibrėžimu, nors apskritai dauguma ekspertų vis dar teikia pirmenybę tradicinei nomenklatūrai, daugiausia dėl to, kad daugelis klinikinių tyrimų. šiuo metu yra specialiai orientuoti į NASH [15]. Maždaug ketvirtadalis pasaulio gyventojų kenčia nuo NAFLD [16], o metaboliniu sindromu sergančių pacientų skaičius viršija 43 procentus [17]. Progresavimas į NASH buvo pastebėtas maždaug 10 procentų pacientų, sergančių NAFLD, ir dažniau pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (37,7 proc.), kuriems taip pat būdingas didžiausias NAFL paplitimas (55,5 proc.) [18]. Sergant NASH, riebalų nusėdimą kepenyse lydi padidėjusi laisvųjų riebalų rūgščių oksidacija ir mitochondrijų disfunkcija, sukelianti lėtinę uždegiminę būseną, o tai savo ruožtu gali sukelti didelę fibrozės, cirozės ir kepenų ląstelių karcinomos išsivystymo riziką [11,19]. . Tradiciškai buvo manoma, kad su NAFLD patogeneze susiję du pagrindiniai „hitai“: pirmasis riebalų kaupimasis kepenyse, kurį sukėlė nejudrus gyvenimo būdas, blogi mitybos įpročiai ir atsparumas insulinui [20], o antrasis – lipidų sukelta perteklinė ROS [21]. Dviejų pataisų hipotezė, bendru sutarimu, dabar laikoma pernelyg supaprastinta ir vietoj jos buvo pasiūlyta „daugkartinė hipotezė“ [11]. Daugkartinė hipotezė buvo apibūdinta kaip „integruotas organizmo atsakas“ į hiperkaloringos mitybos ir sėslaus gyvenimo būdo derinį genetiškai linkusiame šeimininke, dėl kurio atsiranda metabolinis sindromas ir nutukimas [22]. Šiuos reiškinius lydi raumenų atsparumas insulinui, reaguojant į padidėjusį cirkuliuojančių laisvųjų riebalų rūgščių kiekį, dėl kurio padidėja de novo lipogenezė (DNL) kepenyse ir sutrinka riebalinio audinio lipolizės pusiausvyra, dėl to padidėja cirkuliuojančių riebalų rūgščių kiekis. pernešamas į kepenis [22]. Atsparumas insulinui taip pat prisideda prie adipokinų ir uždegiminių citokinų išsiskyrimo iš riebalinio audinio [23]. Senėjimas paveikia de novo lipogenezės (DNL) procesą daugiausia dėl sisteminių mediatorių, tokių kaip insulinas ir leptinas, pokyčių; Tiesą sakant, senėjimas yra insulinui ir leptinui atspari būsena [24]. Daugelis veiksnių prisideda prie atsparumo insulinui senėjimo metu, įskaitant padidėjusį kūno nutukimą ir visceralinius riebalus, padidėjusį riebalinio audinio uždegimą, padidėjusį cirkuliuojančių citokinų kiekį, sėslų gyvenimo būdą ir augimo hormono / į insuliną panašaus augimo faktoriaus I pokyčius. GH-IGF) ašis [25]. Nustatyta, kad atsparumas insulinui padidina DNL procentinį indėlį į lipidų kaupimąsi kepenyse [26]. Transkripcijos faktoriai – sterolius reguliuojančius elementus surišantis baltymas (SREBP)-1c ir į angliavandenius reaguojantis elementą surišantis baltymas (ChREBP)-1, kuriuos skatina atitinkamai insulinas ir gliukozė, vaidina lemiamą vaidmenį stimuliuojant DNL. hepatocitų, nes padidėja greitį ribojančių DNL fermentų, tokių kaip riebalų rūgščių sintazė (FAS), stearoil-CoA desaturazė-1 (SCD1) ir acilkoA karboksilazė (ACC), transkripcija [27]. Panašiai kaip ir atsparumas insulinui, senstant taip pat padidėja leptino koncentracija serume ir paradoksaliai trūksta poveikio dėl daugelio priežasčių, įskaitant receptorių desensibilizaciją, leptiną ir jo receptorius koduojančių genų mutacijas, taip pat baltymus, dalyvaujančius leptino savireguliacijoje. sintezė ir kraujo-smegenų barjero pralaidumo pokyčiai [28,29]. Leptinas tarnauja kaip „sotumo signalas“, pirmiausia veikiantis pagumburio lygyje, kad sumažintų apetitą; Taigi, sumažėjęs leptino kiekis arba atsparumas leptinui lemia didesnį maisto suvartojimą [30]. Be pagrindinio vaidmens, leptinas gali turėti tiesioginį poveikį DNL; leptino receptoriai taip pat buvo rasti periferiniuose audiniuose, įskaitant kepenis [31], todėl leptino signalizacijos pokyčiai taip pat gali sukelti tiesioginį teigiamą DNL fermento moduliavimą [24]. Per didelis riebalų kaupimasis kepenyse sukelia lipotoksiškumą – būklę, skatinančią oksidacinį stresą ir paveikiančią mitochondrijų bei endoplazminio tinklo fiziologines funkcijas [32]. Iš viso šie procesai sukelia lėtinį kepenų uždegimą, kurį lydi ląstelių mirtis, kepenų žvaigždžių ląstelių (HSC) aktyvacija ir fibrozė. Tačiau pirminė prielaida, kad steatozė visada būna prieš uždegimą, ne visada teisinga; Tiesą sakant, NASH taip pat gali būti pradinis kepenų pažeidimas: būtent laikas ir įžeidimų derinys lemia, ar pirmiausia pasireikš steatozė, ar NASH [33]. Neseniai buvo nustatytas lipofagijos trūkumas, kaip papildomas lipidų pertekliaus kaupimasis NAFLD patogenezėje [34]. Lipofagija yra labai reguliuojamas etapinis procesas, kurį sudaro (1) baltymų sukelta lipidų lašelių sekvestracija citozolinėse pūslelėse ir fagosomos susidarymas; (2) fagosomos pernešimas į lizosomą ir autofagolizosomos formavimas; ir (3) lipidų skaidymas lizosominėmis lipazėmis [35]. Šiame procese dalyvauja daug baltymų. Krovinio adapteris p62 yra būtinas, nes sujungia lipidinį krovinį su autofagosomomis; Padidėjęs P62 lygis paprastai yra sumažėjusios autofagijos žymuo. LC3-II – baltymą, nukreiptą į pailgą autofagosomų membraną, skaido lizosominės proteazės; todėl LC3-II padidėjimas rodo sumažėjusią jos apyvartą [36]. Nustatyta, kad tiek P62, tiek LC3-II baltymai kaupiasi riebiu maistu šeriamose C57BL/6J pelių patinuose ir daug riebalų/daug gliukozės turinčiose Huh7 ląstelėse [35]. Be to, pacientams, sergantiems NAFLD, lipidų lašeliais pakrautos lizosomos ir P62 / sekvestosomos (SQSTM)1 klasteris buvo atitinkamai susiję su NAFLD aktyvumo balu (NAS) ir fibrozės stadija, taip pat su lizosomų genų ir su autofagija susijusių genų ekspresijos lygiais. rodantis, kad sutrikusi autofagija yra susijusi su pažengusios ligos ypatybėmis [35].

3. Žarnyno mikrobiota ir oksidacinis stresas

Žmogaus mikrobiota susideda iš daugybės mikroorganizmų, gyvenančių įvairiose kūno dalyse, įskaitant odą ir virškinimo traktą, urogenitalinius ir kvėpavimo takus [37]. Be šių kūno sričių, šlaplėje ir pieno liaukose yra mikrobų [38]. GM yra sudėtinga ir dinamiška ekosistema, susidedanti iš trilijonų komensalinių mikroorganizmų, įskaitant įvairias bakterijų bendruomenes ir kai kuriuos archejų narius, grybus ir virusus, kurie gyvena virškinimo trakte ir sukuria abipusį ryšį su šeimininku [39,40 ]. Bakterijų kolonizacija virškinimo trakte prasideda gimdoje, per placentą ir motinos vaisiaus vandenis [41], o po gimdymo, gimdymo būdas (natūralus arba cezario pjūvis), maitinimas (maitinimas krūtimi ar dirbtinis), antibiotikų ar probiotikų vartojimas. ankstyvosiomis gyvenimo dienomis genetika ir aplinkos veiksniai turi įtakos GM sudėčiai [39,42]. Bifidobakterijos daugiausia dominuoja kūdikių mikrobiotoje, kuri per pirmuosius 3 gyvenimo metus gali nuolat keistis [43] dėl įvairių veiksnių, tokių kaip mityba, geografinis pasiskirstymas [44], genetinis fonas ir imunologiniai dirgikliai [45]. . Po 3 metų GM įgyja sudėtingesnį suaugusiųjų modelį, kuris yra gana stabilus visą pilnametystę [37]. Būtent, sveikų suaugusiųjų GM sudaro anaerobinės bakterijos, kurių dauguma (daugiau nei 90 procentų) priklauso Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella ir Porphyromonas) ir Firmicutes (Clostridia) grupei, o po jų yra nedidelė dalis (1–1). 8 proc.) aktinobakterijų (Bifidobacterium), proteobakterijų ir verrukomikrobijų [46,47]. GM yra būtinas žmonių sveikatai; iš tiesų, jis gali moduliuoti įgimtą ir adaptyvųjį imuninį atsaką, reguliuoti ląstelių augimą ir išsaugoti epitelio barjero funkciją [48]. Be to, GM taip pat dalyvauja gliukozės ir lipidų metabolizme, energijos balanse, detoksikacijoje, vitamino K sintezėje ir trumpos grandinės riebalų rūgščių (SCFA, acetato, propionato ir butirato) gamyboje [45, 47].

Apskritai, remiantis savo sudėtimi, GM apibūdinamas kaip organas, turintis didelį kintamumą ir nevienalytiškumą, galintis keistis ir prisitaikyti prie šeimininko žmogaus kūno poreikių [37]. Dėl to kiekvieno žmogaus GM turi unikalią sudėtį, kuri skiriasi nuo kitų [49]. Nepaisant to, GM sudėtis drastiškai keičiasi žmonėms senstant dėl ​​įvairių veiksnių, įskaitant gyvenimo būdą, mitybos įpročius, stresą, antibiotikų ir vaistų vartojimą bei aplinkos dirgiklius [39,50] (1 pav.). Dėl šio įvykio pažeidžiama ir prarandama žarnyno homeostazė [51], todėl vyresnio amžiaus žmonėms GM įgyja specifinių savybių, tokių kaip mažiau naudingų bakterijų, dominuojančių žarnyno rūšių pokyčiai (sumažėja firminių bakterijų ir padaugėja fakultatyvinių aerobinių bakterijų) ir patobiontų proliferacija (streptokokai, stafilokokai, enterobakterijos ir enterokokai), kurie yra atsakingi už žarnyno uždegiminės būklės atsiradimą žarnyne [37, 52, 53]. Be to, disbiotinė mikrobiota nebegali atlikti savo pagrindinių naudingų funkcijų, todėl susidaro toksiški metabolitai ir uždegimas, o tai savo ruožtu sukelia įvairių medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip hipercholesterolemija, diabetas, nutukimas, NAFLD, vystymąsi. , ir jo progresavimas į NASH [54,55].

Kadangi pagyvenusiems žmonėms sunku tinti ir kramtyti, dėl sumažėjusio virškinimo judrumo [56], mityba vaidina pagrindinį vaidmenį keičiant GM profilį [57]. Pavyzdžiui, dieta, kurioje trūksta skaidulų ir baltymų, taip pat vitamino D ir kalcio trūkumas, gali pakeisti GM sudėtį [58, 59]. Be to, augalinių baltymų, gyvūninės kilmės baltymų, inulino, alyvuogių aliejaus ir omega{7}} polinesočiųjų riebalų rūgščių (PUFA) vartojimas taip pat gali keisti GM [60]. Be dietos, GM disbiozę taip pat gali sukelti oksidacinis stresas ir gydymas vaistais, nukreiptais į žmogaus ląsteles, o ne į mikroorganizmus, tokiais kaip vaistai nuo diabeto (metforminas), protonų siurblio inhibitoriai (PSI), nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir netipiniai antipsichoziniai vaistai (AAP) [61,62].

Ląstelių medžiagų apykaitos ir kvėpavimo procesų susidaręs ROS kaupimasis pripažįstamas viena iš senėjimą skatinančių priežasčių [63]. Būtent, ROS ir reaktyviosios azoto rūšys (RNS) yra būtinos ląstelių proliferacijai ir diferenciacijai, citokinų išsiskyrimui, metabolizmui ir imuniniam atsakui. Jas natūraliai gamina organizmo ląstelės mažais kiekiais [7]. Fiziologinėmis sąlygomis organizmas turi keletą antioksidacinių gynybos mechanizmų, įskaitant fermentus (katalazę, glutationo peroksidazę ir superoksido dismutazę) ir antioksidantus (pvz., vitaminą C, vitaminą E, šlapimo rūgštį, karotinoidus ir flavonoidus), kurie gali apsaugoti jį nuo oksidantų. rūšis; Vietoj to, žmonėms senstant, atsiranda ląstelių disbalansas tarp šios apsaugos ir ROS generavimo, o tai yra naudinga oksidantams, todėl atsiranda OS [7, 64]. OS pažeidžia molekules ir ląsteles, ypač baltymus, lipidus, DNR ir organelius [7,65], taip prisidedant prie nekontroliuojamo proliferacijos, uždegimo ir ląstelių mirties per apoptozę [66].

Senėjimo metu ląstelių makromolekulių pakitimas, taip pat disfunkcija mitochondrijų, kurios yra pagrindinis energijos šaltinis, lygiu, ir vėlesnė ROS gamyba galiausiai sukelia su amžiumi susijusių sutrikimų atsiradimą [64].

Tiksliau, žarnyno lygmeniu nuolatinis gleivinės poveikis oksidantais, gaunamais iš dietos ir bakterijų, sukelia per didelę ROS gamybą ir dėl to prasidedantį oksidacinį stresą [66]. OS gali sutrikdyti storosios žarnos epitelio jungtis, todėl padidėja žarnyno gleivinės pralaidumas, todėl gali atsirasti reiškinys, vadinamas „nesandarios žarnos“ sindromu. Šiai būklei būdingas prooksidantų ir antigenų, tokių kaip lipopolisacharidai (LPS), bakterijos ir jų endotoksinai, perkėlimas į sisteminę kraujotaką, kur jie pasiekia įvairius tikslinius organus [40, 46], todėl atsiranda keletas patologinių būklių, įskaitant medžiagų apykaitos sutrikimai ir infekcinės bei sisteminės ligos (tokios kaip širdies, neurodegeneracinės ir neoplastinės) [40,67].

Kaip minėta anksčiau, nors atrodo, kad GM sudėtis yra tiesiogiai susijusi su ROS gamyba žarnyne [68], kiti autoriai [60], atvirkščiai, atskleidė, kad GM gausa ir sudėtis gali turėti įtakos ROS gamybai žarnyne. Probiotinių bakterijų ir antioksidacinių maistinių medžiagų, galinčių pakeisti GM, vartojimas gali sumažinti ROS gamybą, nes slopina prooksidacinius fermentus ir stimuliuoja antioksidantų fermentus bei susijusius būdus [60]. Be to, pats GM gali gaminti antioksidantų molekules (glutationą, butiratą ir folio rūgštį), galinčias apsaugoti žarnyną nuo toksinų ir ROS [69].

Galiausiai, atsižvelgiant į tai, kad disbalansas tarp deguonies rūšių susidarymo ir antioksidacinės gynybos sukelia žarnyno pažeidimus, per didelis ROS ir RNS kiekis sukelia padidėjusį ląstelių oksidacinį stresą, prisidedantį prie GM disbiozės, kuri yra palanki kelioms virškinimo trakto ligoms, tokioms kaip uždegimas ir medžiagų apykaitos sutrikimai, kaip NAFLD [60]. Žarnyno mikrobiotos pakitimas yra svarbus veiksnys, prisidedantis prie NAFLD patogenezės ir jo progresavimo į NASH [54]. Visų pirma, dėl disbiozės ir oksidacinio streso sutrinka žarnyno pralaidumas, dėl ko kepenyse išsiskiria endotoksinai ir mikrobiotos metabolitai, atsirandantys dėl sacharolitinės ir proteolitinės fermentacijos, o dėl to padidėja riebalų kaupimasis kepenyse. ir uždegimas [8], būdingi šios ligos požymiai. Laikui bėgant, jei šios sąlygos išlieka, NAFLD progresuoja į NASH, sunkesnę formą, kuriai būdingas kepenų ląstelių pažeidimas, lėtinis uždegimas ir fibrozė [70] (2 pav.).

4. Žarnų mikrobiota ir NAFLD plėtra gyvūnų modeliuose

Per pastaruosius dešimtmečius išmatų transplantacijos su pelėmis eksperimentai pateikė vis daugiau įrodymų apie priežastinį GM pakitimų ir NAFLD/NASH vystymosi vaidmenį [71,72]. GM buvo tiriamas įvairiuose NAFLD gyvūnų modeliuose ir buvo nustatyta, kad jo pokyčiai yra susiję su NAFLD geneze ir progresavimu. Suaugusiose pelėms, kurios buvo šeriamos įprastu maistu, kai jos buvo paveiktos mikrobiota, surinkta iš tradiciniu būdu auginamų gyvūnų, kūno riebalų kiekis padidėjo 60 procentų ir atsirado atsparumas insulinui, galbūt dėl ​​to, kad padidėjo monosacharidų absorbcija iš žarnų spindyje, dėl to sužadinama kepenų de novo lipogenezė [73]. Panašiai laukinės pelės be bakterijų, šeriamos vakarietišku, daug riebiu ir daug cukraus turinčiu maistu, yra mažiau linkę susirgti steatoze, palyginti su gyvūnais, auginamais įprastomis sąlygomis [74,75]. Priešingai, steatozė reguliariai vystosi pelėms be mikrobų išmušimo (KO), kurioms trūksta nevalgius sukelto riebalinio faktoriaus (FIAF), cirkuliuojančio lipoproteinų lipazės inhibitoriaus, kurį paprastai slopina GM, o tai rodo, kad FIAF yra mikrobų reguliuojamos energijos kaupimo tarpininkas [74]. ]. GM vaidmens pripažinimas kuriant NAFLD taip pat reiškia, kad NAFLD yra potencialiai perduodamas procesas [76]. Pelėms, neturinčioms bakterijų, kolonizuotų su aklųjų žarnų turiniu, surinktu iš donorų, atsakingų arba nereaguojančių į riebią dietą, pasireiškė simptomai, panašūs į atitinkamo donoro simptomus, kai buvo šeriamos ta pačia dieta. Kitaip tariant, pelėms be bakterijų, kurioms žarnyno mikrobiota buvo gauta iš pelių, kurios buvo atsakingos, išsivystė makrosteatozė ir hiperglikemija; Kitaip, pelėms, gaunančioms žarnyno mikrobiotą iš nereaguojančių pelių, NAFLD neišsivysto, kai šeriamos riebiu maistu [77]. Panašus poveikis buvo pastebėtas pelėms, kolonizuotoms žmogaus GM iš sveikų asmenų arba NAFLD pacientų: pelėms, maitinamoms riebia dieta, pasireiškė sunkesni NAFLD simptomai, kai buvo gauta mikrobiota iš NAFLD pacientų ir atvirkščiai [78]. Naujausiuose darbuose kvercetinas buvo skiriamas pelėms donorėms, maitinamoms riebiu maistu, siekiant pakeisti mikrobiotos sudėtį; mikrobiotos transplantacija iš kvercetinu gydytų donorų pelėms be gemalų lėmė apsauginį fenotipą nuo dietos sukeltos NAFLD [79]. Be to, pelėms, šeriamoms vakarietiška dieta, NASH simptomų pablogėjimas buvo susijęs su su G baltymu susieto chemokino receptoriaus CX3CR1 išeikvojimu; Taip pat nustatyta, kad GM išeikvojimas naudojant plataus spektro antibiotikus apsaugo peles nuo dietos sukelto NASH, panašiai kaip buvo įrodyta pelėms be bakterijų [80].

Metionino ir cholino trūkumas (MCD) dieta yra dar vienas nusistovėjęs NAFLD gyvūnų modelis. Šiame modelyje cholino trūkumas paveikia trigliceridų eksportą per labai mažo tankio lipoproteinus (VLDL), todėl atsiranda kepenų suriebėjimas; be to, dėl metionino trūkumo sutrinka glutationo sintezė, todėl žymiai padidėja oksidacinės pažaidos [14]. MCD dietos sukeltai NAFLD būdingas kepenų balionavimas, ryškus oksidacinis stresas, lėtinis uždegimas ir fibrozė, be hiperglikemijos, dislipidemijos ir atsparumo insulinui išsivystymo; todėl labiau tinka uždegimams ir fibrozei tirti [81]. Pelėms MCD dieta sukelia nuolatinius GM pokyčius ir žarnyno barjero pažeidimą [82]. Tačiau netikėtai MCD pelių gydymas plataus spektro antibiotikais, skirtas mikrobiotai išeikvoti, nesukelia tokio paties poveikio, koks buvo be bakterijų arba antibiotikais gydomoms pelėms, maitinamoms vakarietiška dieta, todėl pasunkėja steatozė. uždegimas, didesnis histopatologinis NAFLD aktyvumo balas (NAS) ir žymiai didesnis kepenų ir kūno svorio santykis [83]. Priešingai, mikrobiotos moduliavimas naudojant probiotikus parodė teigiamą poveikį tiek daug riebalų turinčiame NAFLD modelyje, tiek MCD sukeltame NASH [84], o tai rodo, kad MCD modelyje mikrobiota išsaugo savo apsauginį aktyvumą, kuris prarandamas esant dideliam kiekiui. - NAFLD riebalų ir vakarietiškos dietos modeliai. Šie paskutiniai darbai rodo, kad mikrobiota turėtų būti vertinama kaip galimas terapinis agentas ir vaistų taikinys NAFLD gydymui.

Alternatyvus NAFLD modelis susideda iš didelių fruktozės dozių papildymo įprastoje dietoje [14]. Įdomu tai, kad gausus fruktozės papildymas nebūtinai padidina kūno svorį, bet iš tikrųjų padidina kepenų svorio ir kūno svorio santykį [75], o tai patvirtina naujai įgytą nuomonę, kad dietos sukelta kepenų steatozė nebūtinai yra prieš kūno svorio padidėjimą [85]. ]. Fruktozė, vartojama didelėmis dozėmis, yra susijusi su mikrobiotos peraugimu ir padidėjusiu žarnyno pralaidumu, todėl kepenų Kupffer ląstelės aktyvuojasi nuo endotoksinų. Dėl endotoksinų sukeltos Kupfferio ląstelių aktyvacijos slopinimo pelėms, panašioms į rinkliavą panašių receptorių (TLR)-4 mutantėms, trigliceridų kaupimasis kepenyse sumažėjo maždaug 40 proc., palyginti su fruktoze maitinamomis laukinio tipo pelėmis [{{ 11}}]. Fruktozės sukeltos steatozės taip pat nėra pelėms, kuriose nėra mikrobų, o tai patvirtina, kad kepenų steatozei sukelti reikalingi bakteriniai produktai, tokie kaip LPS, ir rodo, kad žarnyno mikrobiota dalyvauja eksperimentinės suriebėjusios kepenų ligos patogenezėje [75].

Buvo suformuluotos kelios hipotezės, kaip GM gali prisidėti prie NAFLD vystymosi ir progresavimo į NASH. Kaip minėta anksčiau, jie apima padidėjusį žarnyno pralaidumą, dėl kurio daugėja mikrobų gaminamų toksinų ir metabolitų, tokių kaip LPS, trimetilamino N-oksidas (TMAO), cholinas ir etanolis, kurie sukelia uždegimą ir veikia imunitetą [71]. . Atrodo, kad infiltruojančios imuninės ląstelės, tokios kaip monocitų kilmės makrofagai ir neutrofilų granulocitai, du kepenų uždegimo mediatoriai NASH metu, turi reikšmingą vaidmenį mikrobiotos sąlygojamame NAFLD pablogėjime; chemokino receptorių antagonistai, slopindami monocitų prisitraukimą, mažina hepatocitų susidarymą, fibrozę ir uždegimą tiek Vakarų dietos, tiek MCD dietos modeliuose [87]. Infiltruojančios imuninės ląstelės išreiškia aukštą patogenų atpažinimo receptorių (PRR), įskaitant NLR uždegiminių šeimos narių, kiekį, skirtą atpažinti mikrobiotos išskiriamus toksinus, kurie pasiekia kepenis per portalo cirkuliaciją [88]. Įdomu tai, kad NLRP3 ir NLRP6 pelėms, kurioms trūksta uždegimo, nepalanki žarnyno mikrobiota buvo susijusi su žarnyno barjero vientisumo praradimu ir padidėjusiu mikrobinės kilmės toksinų perkėlimu į kepenis, kur jie suaktyvina kepenų uždegimą [89]. Šie duomenys rodo, kad bakterijų produktų perkėlimas iš žarnyno į kepenis yra labai reguliuojamos sudėtingos žarnyno, jo mikrobiotos ir kepenų sąveikos, dažnai vadinamos žarnyno ir kepenų ašimi, dalis ir prisideda prie kepenų veiklos. riebalų kaupimasis ir uždegimas sergant NASH [90].

【Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】