Senėjimas ir diabetas skatina COVID-19 į priekį; Gamtos ir esamų gydymo būdų atskleidimas

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Abstraktus

Žmogaus SARS koronavirusas-2(SARS-CoV-2) visame pasaulyje užkrėtė daugiau nei 170 mln. žmonių ir iki šiol mirė daugiau nei 3,5 mln. Infekcija sukelia koronavirusinę ligą (COVID-19) visų amžiaus grupių žmonėms, ypač diabetikams ir senyvo amžiaus žmonėms, kuriems yra didesnė užkrečiamumo ir mirties rizika. Maždaug 35 procentai pacientų, mirusių nuo šios ligos, sirgo diabetu. 1s infekcija yra susijusi su susilpnėjusiu imuniniu atsaku, lėtiniu uždegimu ir galimu tiesioginiu kasos sutrikimu. Atrodo, kad yra trijų krypčių SARS-CoV{11}} infekcijos ryšys su diabetu ir senėjimu. COVID{12}} infekcija sukelia medžiagų apykaitos komplikacijų, kurios gali sukelti diabetą ir paspartinti sveikų asmenų senėjimą. Kaip diabetas padidina infekcijos tikimybę, nėra aiškiai suprantama. apibendriname COVID{13}} ir diabeto paspartėjusio senėjimo mechanizmus ir galimą šių trijų ligų ryšį. Įvairūs vaistai, esantys skirtinguose ikiklinikinės ar klinikinės raidos etapuose, suteikia vilčių, kad bus sukurta COVID{15}} terapija, tačiau kol kas nėra patvirtinto vaisto šiai ligai gydyti. Čia ištyrėme natūralių antidiabetinių ir senėjimą stabdančių junginių galimybes gydant COVID{18}}. Taip pat peržiūrėjome įvairias terapines strategijas naudojant augalinės kilmės natūralius produktus, kurie gali būti naudojami pacientams, užsikrėtusiems SARS-CoV{21}} ir poinfekciniu sindromu.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Įvadas

Koronavirusai yra grupė virusų, turinčių viengrandį teigiamo jutimo RNR genomą, sukeliantį žinduolių ir paukščių ligas. Dabartinę COVID{2}} pandemiją sukelia žmogaus SARS koronavirusas-2(SARS-CoV-2), kuris visame pasaulyje jau žinomas dėl savo sunkios infekcijos ir didelio sergamumo bei mirtingumo dėl jo trūkumo. veiksmingų terapinių vaistų. Šios pandemijos sukėlėjas SARS-CoV-2 susideda iš keturių baltymų (1 pav.), ty nukleokapsidės baltymo, smaigalio baltymo, apvalkalo baltymo ir membranos baltymo[]. Nukleokapsidės baltymai (IA pav.) yra susiję su RNR genomu. Spygliuočių baltymai (1B pav.) atlieka daugiafunkcinį vaidmenį koronaviruso infekcijos cikle ir taip pat palengvina viruso patekimą į šeimininko ląsteles. Membraniniai baltymai atlieka struktūrinį vaidmenį nustatant viruso apvalkalo formą ir dalyvauja viruso surinkime. Apvalkalo baltymas sąveikauja su membranos baltymu, sudarydamas viruso apvalkalą. Infekcija prasideda, kai viruso smaigalio baltymas atpažįsta ir prisijungia prie šeimininko ląstelės receptorių, angiotenziną konvertuojančio fermento -2(AKF-2), pagrindinio baltymo, reikalingo virusinei infekcijai [2]. Virusas yra skirtas išskirtinai AKF{15}}išreiškiančioms ląstelėms ir turi labai didelį surišimo afinitetą, palyginti su kitais SARS koronavirusais [3]. Po šio jungimosi tam tikros proteazės (TMPRSS2 ir furinas) suskaido smaigalio baltymą, dėl kurio membrana susilieja su ląstele-šeimininke. Tai palengvina viruso genomo patekimą į šeimininko ląstelę [4,5]. Virusas perima šeimininko mechanizmą, kad replikuotų savo genomą ir palengvina kelių subvienetų replikazės-transkriptazės komplekso (RTC) susidarymą, kuris transkribuoja ir generuoja naują viruso RNR. Įdėtos subgenominių RNR (sgRNR) grupės sukuriamos fragmentuotos transkripcijos būdu, dėl kurios susidaro viruso struktūriniai ir pagalbiniai baltymai. Baltymų sintezė vyksta ribosomose, pritvirtintose prie endoplazminio tinklo. Viruso struktūriniai baltymai, t. smaigalio baltymas, membraninis baltymas ir apvalkalo baltymas įterpiami į endoplazminį tinklą. Nukleokapsidės baltymas susijungia su viruso genomu ir sudaro nukleoproteinų kompleksą. Kitas kompleksas, vadinamas endoplazminiu tinkleliu-Golgi tarpiniu skyriumi (ERGIC), palengvina naujų virionų dalelių išsiskyrimą [2].Cistanche ekstraktas, apsaugantis nuo radiacijosSubrendęs virionas generuojamas Golgi aparate, kuris per egzocitozę perkeliamas į tarpląstelinę erdvę [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 milijono mirčių. Sukėlėjas virusas gali būti perduodamas iš žmogaus žmogui per kvėpavimo takus lašeliais arba aerozoliu. Kaip ir dauguma kitų koronavirusų, jis plinta per kvėpavimo takus. Simptomai gali skirtis nuo besimptomių iki aukšto karščiavimo, sauso kosulio, gerklės skausmo, dusulio, nuovargio ir skonio bei kvapo praradimo. Įprasti SARS-CoV-2 infekcijos diagnozavimo metodai yra burnos ir ryklės ar nosiaryklės mėginio RT-PGR arba antikūnų tyrimas. Nors antikūnų testas taip pat gali suteikti informacijos apie ankstesnę infekciją [7, 8], jo nepavyksta nustatyti infekcijos labai ankstyvoje stadijoje. RNR pagrįstas RT-PGR tyrimas laikomas auksiniu COVID-19 diagnozavimo standartu, nes jis taip pat nustato ankstyvos stadijos infekcijas. RT-PGR siūlo labai standartizuotą SARS-CoV-2 RNR aptikimą; vis dėlto jis yra pažeidžiamas klaidingai neigiamai diagnozei dėl to, kad mėginyje nėra užkrėstų ląstelių arba dėl netikslios RNR ekstrahavimo. Todėl neseniai taip pat buvo pasiūlyti alternatyvūs protokolai, siekiant sumažinti klaidingai neigiamą aptikimą [8].

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Antivirusiniai vaistai, kurie ateityje bus sukurti SARS-CoV-2, gali būti nukreipti į konkrečius viruso komponentus, tačiau tikėtina, kad dėl daugybės viruso RNR mutacijų ir naujų viruso variantų atsiras atsparumas šiems antivirusiniams vaistams. Todėl terapija, nukreipta į šeimininko ląstelės komponentą, reguliuojantį viruso replikaciją, virionų surinkimą ir jo išsiskyrimą, gali pridėti vertės būsimam vaistų kūrimui.

Imuninis atsakas per COVID{0}}

Supratimas apie imuninį atsaką į koronavirusą šiuo metu yra labai ribotas; tačiau tikimasi, kad rezultatas bus panašus į kitas koronavirusines infekcijas, remiantis žmogaus SARS-CoV-2 sekos homologija su kitais koronavirusais ir imuninių signalų išsaugojimu. Patogeno atpažinimo receptoriai (PRR) nustato su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP), reaguodami į virusinę infekciją. Į rinkliavą panašūs receptoriai (TLR) ir į NOD panašūs receptoriai (NLR) yra keletas PRR, kurie suaktyvėja reaguojant į virusinę infekciją, pavyzdžiai. Suaktyvinus šiuos receptorius, gaminami citokinai. I ir I tipo interferonas yra svarbiausi citokinai, galintys apriboti COVID-19 infekciją. Kiti citokinai apima priešuždegiminį naviko nekrozės faktorių alfa (TNF-), interleukiną-1 (IL-1), IL-6 ir IL-18 [9,10 ]. „Citokinų audra dėl priešuždegiminio atsako taip pat buvo pastebėta koronavirusu užsikrėtusiems pacientams, o ligos patogeniškumas yra susijęs su interferono atsako disbalansu. Norint suprasti ryšį tarp šeimininko antivirusinių ir uždegiminių reakcijų, reikia daugiau duomenų ir tyrimų. Yra įvairių gretutinių ligų, susijusių su COVID{20}} infekcija, įskaitant diabetą, širdies ir kraujagyslių ligas ir hipertenziją [10, 11].cistanche žolėKeletas ataskaitų ir klinikinių tyrimų rodo, kad COVID{0}} pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia intensyvesnės priežiūros ir jie turi mažiau galimybių pasveikti [12-14]. Kitas veiksnys, susijęs su didesne virusine infekcija ir ligos sunkumu, yra senėjimas. Vyresnio amžiaus žmonių imuninė sistema yra silpna, jie apskritai yra linkę į virusinės infekcijos sunkumą, o COVID{2}} infekcijos sunkumo laipsnis ir tokių pacientų mirtingumas yra didelis.cistanche varpos augimasĮdomu tai, kad yra tyrimų, kurie nustatė pagreitėjusį diabetu sergančių pacientų senėjimą. Kadangi vaistų kūrimas yra daug laiko reikalaujantis procesas, kuriam reikia daug metų pereiti įvairius ikiklinikinio ir klinikinio vystymosi etapus, todėl esamus natūralius junginius galima ištirti, kad būtų galima gydyti remiantis moksliniu pagrindu. Todėl mes taip pat apžvelgėme augalinius natūralius junginius, kurie, kaip įrodyta, gali turėti antivirusinį, antidiabetinį ir senėjimą stabdantį poveikį. Svarbiausia, kad šiuos junginius saugu vartoti be gyvybei pavojingų šalutinių produktų ar apskritai cheminių reakcijų.

Cukrinis diabetas, senėjimas ir COVID{0}}

Pažymėtina, kad senyvo amžiaus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, yra labai didelė rizika užsikrėsti SARS-CoV{1}}. Taip pat buvo pranešta, kad COVID{2}} gali įjungti diabetą asmenims, kurie anksčiau nesirgo diabetu [8]. Yra dvikryptis ryšys tarp diabeto ir COVID-19, nes COVID-19 ne tik stipriai veikia diabetu sergančių pacientų hiperglikemijos patofiziologiją, bet ir diabetu sergantiems pacientams 50 proc. padidina rimtų komplikacijų ir mirties riziką. lyginant su diabetu nesergančiais pacientais.cistanche salsos privalumai,Be to, diabeto išsivystymo tikimybė daug kartų padidėja sergant sindromu po COVID{1}} (kai ligos simptomai išlieka ilgą laiką net po to, kai paciento viruso testas yra neigiamas)[15].

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, yra didelė rizika susirgti kitomis infekcijomis ir ligomis, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, sulėtėjusį žaizdų gijimą, pėdų infekcijas ir su akimis susijusius sutrikimus [16,17]. Diabetu sergančių asmenų imuninė sistema susilpnėja, o T ląstelės ir makrofagai netvarkingai išskiria citokinus, o tai sukelia kelių sistemų reguliavimo sutrikimus. Sumažėja interferono (IFN-alfa ir IFN-gama) sintezė ir sekrecija iš CD8 ir T-ląstelių, taip pat sumažėja naujų dendritinių ląstelių ir natūralių žudikų (NK) ląstelių populiacija, o tai dar labiau pablogina imuninį atsaką. Be to, virusas gali išgyventi esant didesniam gliukozės kiekiui, todėl bus sunkiau pašalinti ligą[18]. Be to, mažesnis IFN-I lygis (svarbus antivirusinio imuninio atsako veiksnys) diabetu sergantiems pacientams greičiausiai yra didesnio COVID{11}} pacientų, sergančių cukriniu diabetu, mirtingumo priežastis. Interferonai gali būti naudojami virusinėms infekcijoms gydyti ir buvo pastebėti džiuginantys rezultatai, kai IFN-alfa nosies lašai buvo naudojami siekiant užkirsti kelią infekcijai[10,19]. Būtų įdomu sužinoti, ar COVID pacientų gydymas interferonu sukelia skirtingą atsaką diabetu sergančių ir nesergančiųjų grupėse.

Diabetas taip pat pagreitina biologinio senėjimo procesą, o diabeto dažnis taip pat didėja su amžiumi, nes apie 30 procentų pagyvenusių žmonių serga cukriniu diabetu [20]. Siūlomi įvairūs mechanizmai, paaiškinantys, kaip diabetas pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms ir yra susijęs su senėjimu. Nefermentinis glikacijos procesas vaidina svarbų vaidmenį senstant. Pažangių glikacijos galutinių produktų (AGE), kurie susidaro dėl gliukozės ir baltymų cheminės sąveikos, gamyba pagreitina diabetą [21,22]. Jie kaupiasi organizme ir ląstelėse sudaro kryžminius ryšius su kitomis molekulėmis. Kiti veiksniai, tokie kaip padidėjęs oksidacinis pažeidimas, padidėjęs Na / K ATPazės aktyvumas, didėjantis kapiliarų bazinės membranos storėjimas ir sumažėjęs DNR išsivyniojimo greitis diabetikams, dar labiau katalizuoja biologinį senėjimą. Be to, diabeto ryšys su širdies ir kraujagyslių ligomis bei hipertenzija prisideda prie paspartėjusio senėjimo. Daugelyje pranešimų minimas padidėjęs oksidacinis stresas COVID-19 pacientams [23-25]. Virusui patekus į šeimininko ląstelę, imuninė sistema generuoja makrofagus ir dendritines ląsteles, kurios generuoja ROS (reaktyviąsias deguonies rūšis). Asmenims, kurių redokso balansas yra sumažėjęs (prooksidantų ir antioksidantų santykis), ROS sunaikina eritrocitai ir neutrofilų aktyvacija, o tai savo ruožtu sukelia kvėpavimo takų sprogimus, kurie sudaro superoksido radikalus ir vandenilio peroksidą. Šie superoksidai ir peroksidai sukelia oksidacinį stresą, kuris sukelia „citokinų audrą“, taigi ir COVID{11}} sunkumą [23]. Oksidacinis stresas taip pat vaidina lemiamą vaidmenį diabeto patogenezėje ir progresavime. Atsparumas insulinui ląstelėse atsiranda dėl laisvųjų radikalų susidarymo dėl nefermentinio baltymų glikacijos, gliukozės oksidacijos ir lipidų peroksidacijos padidėjimo [22]. Dėl oksidacinio streso susidaręs ROS sumažina insulino signalizaciją ir sukelia atsparumą insulinui. Ši ROS gali pakenkti ląstelių mechanizmams, sunaikindama DNR, lipidus, baltymus ir kitus ląstelių komponentus. Dėl šių pažeistų komponentų kaupimosi jie greičiau sensta [26].

Senėjimas gali apsunkinti diabeto valdymą. Gliukozės tolerancija drastiškai mažėja su amžiumi, be to, mažėja naivių T ląstelių skaičius ir gebėjimas atpažinti naują antigeną. Taip pat turi įtakos citokinams, pvz., IL-2 ekspresijai ir signalo perdavimui. Interferono -1 (IFN-1) ekspresija taip pat sumažėja vyresnio amžiaus žmonėms. Ląstelių sukelto imuninio atsako sumažėjimas dar labiau padidina senyvo amžiaus žmonių komplikacijas. Šiuo metu gerai įrodyta, kad vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems COVID{5}}, kyla didelė infekcijos sunkumo ir mirties rizika, o senėjimo simptomai paspartėja. Reikia toliau įvertinti, ar biologinio senėjimo ir diabeto biologinius žymenis galima naudoti COVID intensyvumui įvertinti{6}}.

Senėjimas taip pat gali sukelti keletą kitų ligų, tokių kaip Alzheimerio liga, kuri turi abipusį patofiziologinį ryšį su cukriniu diabetu [27]. Kitas su diabetu, senėjimu ir COVID{1}} susijęs aspektas yra lyčių statistika. Vyrai labiau linkę sirgti cukriniu diabetu [28, 29], taip pat sensta [30], o panaši didelio vyrų mirtingumo tendencija stebima sergant COVID-19. Kadangi yra tiesioginis ryšys tarp senėjimo, diabeto ir COVID-19; yra galimybė naudoti vieną terapiją, kad būtų galima kontroliuoti visas tris ligas vienu metu. Čia aptarėme keletą terapinių agentų ir natūralių junginių, kuriuos galima potencialiai ištirti gydant šias ligas.

Galimi terapiniai metodai gydant COVID{0}}

Vienas iš svarbiausių aspektų, kuris nebuvo plačiai ištirtas, yra infekcijos po SARS-CoV-2 poveikis diabetu sergantiems ir senyviems pacientams. Ar pokoronavirusinis sindromas pagreitina besimptomių pacientų (apie 70 proc. užsikrėtusių) biologinį senėjimą ir dėl to sutrumpina gyvenimo trukmę? Tai svarbus klausimas, kurį reikia išspręsti. Yra pranešimų, kuriuose demonstruojama pagreitėjusi raumenų ląstelių mirtis ir sukelianti kacheksiją sveikstant nuo COVID{5}} [31]. Taip pat stebima kacheksija, kuri yra susijusi su daugybe ligų, įskaitant vėžį [32], ir yra vienas iš senėjimo ir diabeto požymių [32, 33]. Kadangi žinoma, kad diabetas skatina senėjimą ir jautrumą virusinei infekcijai, veiksmingas vaistas, padedantis gydyti COVID{10}}, gali būti antidiabetinis ir senėjimą stabdantis vaistas, kuris gali būti profilaktinis arba ilgalaikis sprendimas. išvengti SARS-CoV{15}} infekcijos sukelto sunkumo. Toliau aptariamos įvairios terapinės strategijos, kuriose naudojami natūralūs aukšto saugumo profilio junginiai, siekiant nustatyti galimus COVID gydymo būdus-19.

Polifenoliai

Tai cheminių junginių grupė, kurios struktūriniai vienetai yra ne tik dideli fenolių kartotiniai, ir kurių gausu gamtos ištekliuose, pavyzdžiui, augaluose, bet ir gali būti sintetinami chemiškai. Augaliniai polifenoliai (flavonoidai, fenolio rūgštis ir stilbenai) pasižymi dideliu antioksidaciniu aktyvumu [34] ir gali padėti sumažinti cukraus kiekį kraujyje [35]. Kai kurie polifenoliai, tokie kaip resveratrolis, kurkuminas, katechinai ir procianidinai, turi antidiabetinių savybių. Yra įrodymų, kad tam tikri polifenoliai gali gydyti ne tik virusinę infekciją [36], bet ir sulėtinti senėjimo procesą [37-39]. Reikia atlikti daugiau tyrimų

įvertinti polifenolių potencialą gydyti COVID{0}}, tačiau polifenoliai gali pasiūlyti daugybę galimų agentų, kuriuos galima ištirti siekiant užkirsti kelią virusinei infekcijai ir ją gydyti.

Resveratrolis

Resveratrolis (3,5,4'-trihidroksi-trans-stilbenas) (2A pav.) yra polifenolis, kurį galima gauti natūraliai iš augalų, tokių kaip mėlynės, vynuogės ir spanguolės, taip pat randamas raudonajame vyne. In vitro tyrimai parodė, kad resveratrolis gali slopinti naujų kvėpavimo takų virusų, ypač MERS viruso, replikaciją [40,41]. Resveratrolis taip pat yra veiksmingas prieš uždegimą, nes slopina TNF- -sukeliamą poveikį ir IL-6mRNR ekspresiją [42]. Be to, įrodyta, kad resveratrolis sumažina TNF-pre-mRNR susijungimą žuvyse, kad sumažintų uždegimą. Be to, jis sustabdo fosfodiesterazių (PDE) (daugiausia PDE3B, PDE8A ir PDE10A) veiklą, kuri skaido ciklinį adenozino monofosfatą (cAMP). molekules.cistanche tubulosa dosage redditYra žinoma, kad cAMP vaidina lemiamą vaidmenį gliukozės ir insulino sekrecijoje. Viduląstelinio cAMP padidėjimas skatina ląstelių signalizacijos kelius, kurie padidina insulino kiekį ir pagerina ląstelių funkcijas. Nustatyta, kad resveratrolis turi antivirusinį aktyvumą, nukreipdamas į viruso nukleokapsidės baltymą.

Resveratrolis moduliuoja sirtuinų (SIRT1) aktyvumą, kuris kontroliuoja su senėjimu susijusius kelius. Signalizacijos kaskada padidina mitochondrijų aktyvumą ir sumažina oksidacinio streso poveikį organizmui. Jis taip pat slopina ląstelių adhezijos molekules ir uždegiminius žymenis, tokius kaip NF-KB. Tai taip pat siejama su padidėjusia NO (azoto oksido) gamyba, kuri skatina kraujagyslių atsipalaidavimą. Tai taip pat pagerina riebalų mobilizaciją, riebalų rūgščių oksidaciją, lipolizę, svorio mažėjimą ir bendrą senėjimą stabdantį poveikį [43].

Kurkuminas

Kurkuminas (diferuloilmetanas) (2B pav.) yra natūralus polifenolinis junginys, esantis ciberžolėje. Jis pasižymi antioksidaciniu aktyvumu, slopina NF-KB aktyvumą, padidina p53 aktyvumą, todėl yra antikancerogeninis [44, 45]. Įrodyta, kad jis padidina atsparumą insulinui ir pagerina hiperglikemiją. Jis reguliuoja adiponektiną, kuris reguliuoja gliukozės ir riebalų rūgščių oksidaciją. Dėl jo priešuždegiminių ir antioksidacinių savybių jis gali būti anti-senėjimo junginys.

Kurkuminas gali slopinti SARS-CoV-2 infekcijas, kaip rodo kai kurie in silico tyrimai [46-48]. Tačiau norint įvertinti kurkumino, kaip antivirusinio vaisto, potencialą, reikia atlikti tolesnius tyrimus. Manoma, kad molekuliniu lygmeniu jis veikia per du skirtingus mechanizmus. Pirmajame mechanizme jis slopina viruso smaigalio baltymo ir šeimininko baltymo sąveiką. Jis jungiasi tiek su viruso S baltymu (receptorius surišantis domenas), tiek su baltymu šeimininku ACE-2 – baltymu, reikalingu virusui prisijungti prie šeimininko ląstelėmis. Kliūtis šeimininko ir viruso sąveikai gali užkirsti kelią viruso dauginimuisi ir plitimui organizme. Kurkuminas gali dar labiau modifikuoti diabetą padidindamas AKF-2 baltymo ekspresiją, kuri skatina didesnę insulino sekreciją kasoje.

Kurkuminas taip pat gali reguliuoti angiotenzino II-AT1 receptorių signalizacijos kelio priešuždegiminį poveikį, kuris sumažina kvėpavimo sutrikimą ir todėl gali būti naudojamas virusinei infekcijai gydyti. Jis toliau moduliuoja priešuždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6, IL-8 ir IL-10, aktyvumą ir sušvelnina citokinų audrą, kylančią COVID-19 metu. [49]. Viena iš citokino funkcijų yra reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymas, reguliuojant NADPH oksidazę leukocituose. Citokinų moduliavimas ir diabetas taip pat yra susiję vienas su kitu, nes neįprasta citokinų, tokių kaip IL{10}}, gamyba yra susijusi su atsparumu insulinui [50]. Todėl pristatėme, kaip kurkuminas gali veikti prieš virusinę infekciją, diabetą ir senėjimą per sutampantį signalizacijos kelią ir bendrus tarpininkus.

katechinai (flavanolis)

Jie yra antioksidantai, tokie kaip flavonoidai arbatoje, kakavoje ir uogose. Chemiškai jie turi du benzeno žiedus, heterociklinį dihidropiraną ir žiedą su hidroksilo grupe ant anglies -3 dalies (2C pav.). Arbatoje yra įvairių tipų katechinų, tačiau žaliojoje arbatoje esantis epigalokatechin-3-galatas (EGCG) yra vienas perspektyviausių katechinų, svarstomas gydant COVID-19 ligą [51]. Anksčiau buvo įrodyta, kad jis buvo sėkmingas kovojant su kiaulių reprodukcinio ir kvėpavimo sindromo viruso (PRRSV) infekcija [52]. Tyrimai parodė, kad katechinai gali padėti palaikyti gliukozės homeostazę. Be to, jie padeda perkelti nuo insulino priklausomus GLUT4 transporterius. Molekulinio modeliavimo tyrimai parodė, kad katechinai turi dvigubą afinitetą su viruso S baltymu ir AKF{11}} receptoriais. Be to, buvo įrodyta, kad arbatos katechinai padeda sumažinti oksidacinį stresą eritrocituose, mažindami malondialdehido (MDA) kiekį ir apsaugodami membrano-SH grupę nuo oksidacijos.

Procianidinai

Procianidinai susidaro dėl oligomerizacijos arba flavonoidų (katechinų, epigalokatechino, epikatechino ir gallocatechino) polimerizacijos (2D pav.). Jie mažina IL-6 ir MCP-1 aktyvumą ir padidina adipokino ir adiponektino koncentraciją, kuri pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu. Taip pat žinoma, kad jie sukelia GLUT4 translokaciją, reguliuodami AMP kinazę (AMPK) ir insulino signalizacijos kelius [53].

Nustatyta, kad procianidinai turi antivirusinių savybių prieš SARS-CoV{1}} infekciją. Skaičiavimo tyrimai parodė, kad procianidinas B2 turi afinitetą SARS-CoV-2 proteazei [54]. Kadangi proteazės dalyvauja proteolitiniame poliproteino apdorojime ir vaidina svarbų vaidmenį viruso replikacijoje šeimininko ląstelėse, jungimosi afinitetas su procianidinais gali padėti kontroliuoti SARS-CoV{7} infekciją. Procianidinai kartu su resveratroliu pasižymi senėjimą stabdančiomis savybėmis reguliuodami AMPK ir sirtuino -1 aktyvumą, kurie dalyvauja su metabolizmo moduliavimu susijusiuose keliuose.

Theaflavinas

Teaflavinai yra polifenoliai (2E pav.), pasižymintys dideliu antioksidaciniu ir antihiperglikeminiu aktyvumu. Jis sustiprina heksokinazės, piruvatkinazės ir gliukozės -6-fosfato dehidrogenazės fermentų, dalyvaujančių gliukozės metabolizme, veiklą. Jis padidina glikogeno sintazės reguliavimą, kuris pagerina glikogeno kiekį kepenyse ir raumenyse [55]. Jis dar labiau sumažina gliukoneogenezės ir glikogenolitinių fermentų aktyvumą.

Šie polifenoliai gali jungtis su viruso smaigalio baltymu (receptoriaus RBD baltymu) ir slopinti šeimininko ir viruso ryšį, kaip rodo skaičiavimo tyrimai [56], tačiau reikia atlikti in vitro ir klinikinius tyrimus, siekiant įvertinti šių junginių veiksmingumą prieš virusą. virusas. Šių junginių antioksidacinės ir laisvuosius radikalus sulaikančios savybės [57] leidžia jiems tapti potencialiais senėjimą stabdančiais junginiais. Jie moduliuoja eritrocitų malondialdehido (MDA), intracelulinio redukuoto glutationo (GSH) ir plazmos membranos redokso sistemos (PMRS) fermentus.

Metforminas

Metforminas yra antihiperglikeminis vaistas, pasižymintis pleiotropinėmis funkcijomis žmonėms ir neturintis didelio šalutinio poveikio (2F pav.). Metforminas visų pirma naudojamas diabetui gydyti ir buvo išbandytas gydant kepenų ligas, širdies ir kraujagyslių ligas, nutukimą ir vėžį [58]. Vaistas aktyvina AMPK kepenų ląstelėse, todėl raumenyse pasisavinama gliukozė. Metforminas taip pat slopina TNF, kuris sukelia priešuždegiminį atsaką, taigi ir kontroliuoja „citokinų audrą“, kuri yra vienas iš pagrindinių įvykių per COVID{6}} sunkumą. Yra keletas skirtingų būdų, kaip metforminas gali slopinti koronaviruso aktyvumą [59].

Metforminas gali slopinti viruso-šeimininko-ląstelių sąveiką sudarydamas metformino-AMPK-AKF-2 kompleksą. Viruso smaigalio baltymo susiejimas su AKF-2 yra pirmasis infekcijos žingsnis. Spygliuočių baltymo ir AKF-2 receptorius surišantis domenas (RBD) sąveikauja vienas su kitu normalios virusinės infekcijos metu. Metforminas slopina šį viruso-šeimininko-ląstelių ryšį, taip pat padidina AKF{10}} baltymo aktyvavimą. Metforminas fosforilina AKF-2 baltymą, aktyvindamas AMPK. Šis fosforilinimas steriškai trukdo viruso baltymui prisijungti prie AKF-2 receptorių ir tokiu būdu nutraukia jų ryšį [59, 60].

Be to, metforminas pasižymi senėjimą stabdančiu aktyvumu, kuris taip pat siejamas su padidėjusia AKF-2 baltymo ekspresija [59]. AKF-2 baltymas katalizuoja angiotenzino II pavertimą angiotenzinu, kuris, kaip žinoma, mažina ROS susidarymą ir apoptozę. Todėl apskritai metforminas yra potencialus kandidatas, kuris gali būti naudojamas antidiabetiniam, antivirusiniam ir senėjimą stabdančiam poveikiui, turinčiam gerą saugumo profilį[60].

Metforminas taip pat gali slopinti mTOR kelią, kuris yra pagrindinis kelias, dalyvaujantis kelių kitų virusų patogenezėje [61]. Metforminas slopina šį kelią, moduliuodamas kepenų kinazę B1 (LKB1), kuri neigiamai kontroliuoja mTOR signalizacijos kaskadą [62]. Metforminas taip pat slopina AKT (baltymų kinazės B) ekspresiją, kuri yra mTOR kelio aktyvatorius. Metforminas pasižymi senėjimu stabdančiomis savybėmis ir toliau mažina silpnumą bei padidina pagyvenusių žmonių ilgaamžiškumą.

Rapamicinas

Kadangi mTOR kelias yra susijęs su keliomis virusinėmis infekcijomis, mTOR inhibitorius rapamicinas neseniai buvo pasiūlytas COVID{0}} ligai gydyti [63]. Rapamicinas gali būti veiksmingas gydant COVID{2}} dėl savo senėjimo ir nutukimą stabdančio poveikio bei slopinančio poveikio baltymų ir lipidų sintezei [63]. Nors rapamicinas iš pradžių buvo apibūdintas kaip priešgrybelinis agentas, vėliau buvo nustatyta, kad jis taip pat veikia kaip imunosupresinis agentas. Jis buvo naudojamas inkstų vėžiui ir kitiems kietiems navikams gydyti. Įvairių tyrimų metu buvo įrodyta, kad rapamicinas slopina naviko ir endotelio ląstelių gyvybingumą ir dauginimąsi. Per pastarąjį dešimtmetį tapo aišku, kad rapamicino farmakologinio mTORC1 slopinimo sumažinimas lėtina senėjimą. Įrodyta, kad rapamicinas yra veiksmingas prieš su amžiumi susijusių ligų, įskaitant Alzheimerio ligą, pelių modelius. Rapamicino sukeltas pelių gyvenimo trukmės pailgėjimas buvo pastebėtas vartojant dozes be pastebimo šalutinio poveikio. Būdamas imunosupresantas, jis taip pat mažina citokinų, tokių kaip IL-6, IL-2 ir IL-10, sekreciją ir gali sumažinti citokinų audros intensyvumą sergant COVID{13}} pacientai. Be to, yra atlikti keli in silico tyrimai, kuriuose mTOR nustatoma kaip viena iš pagrindinių COVID{14}} molekulių, remiantis kitų žmogaus koronaviruso infekcijų duomenimis, naudojant tinkle pagrįstą vaistų panaudojimo modelį. Todėl COVID{16}} gydymui galima naudoti mažą rapamicino dozę, tačiau pirmiausia ją reikia išbandyti su virusu užkrėstomis ląstelėmis, atliekant ikiklinikinius tyrimus, o po to atlikti klinikinius COVID-19 pacientų.

Dipeptidilpeptidazės -4 (DPP4) inhibitoriai

Dipeptidilpeptidazė-4 (CD26 arba adenozino deaminazę kompleksuojantis baltymas 2) yra II tipo transmembraninis glikoproteinas, kuris dažniausiai ekspresuojamas ląstelių paviršiuje ir, kaip žinoma, dalyvauja imuninės sistemos reguliavime, signalų perdavimu ir apoptoze. Jis stipriai jungiasi su virusu ir gali veikti kaip koreceptorius kartu su AKF-2 baltymu, kad sukeltų infekciją. Gerai ištirta, kad DPP4 beta sraigto domenas jungiasi su MERS-CoV viruso smaigalio baltymu, kuris turi reikšmingų panašumų su kitais koronavirusais. DPP4 sumažina GLP-I (žarnyno kilmės inkretinų) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido), kuris moduliuoja insulino sekreciją, reguliavimą. Taigi, DPP4 slopinimas padidina insulino sekreciją. Tai dar labiau skatina T-ląstelių aktyvaciją, dėl kurios padidėja CD86 ekspresija, NF-kB kelias, ląstelių adhezija, chemotaksės moduliacija ir apoptozė. DPP4 inhibitorius linagliptinas (2G pav.) buvo ištirtas dėl jo senėjimą stabdančių savybių. Nors pradiniai tyrimai parodė, kad jo vertė yra mažiau perspektyvi gydant COVID{19}}, norint padaryti išvadą, reikia atlikti daugiau duomenų ir analizės.

Cianobakteriniai ir fitocheminiai produktai

Yra žinoma, kad tam tikri cianobakterijose esantys metabolitai (lektinai, sulfatuoti polisacharidai, alkaloidai) turi antivirusinį poveikį ir gali būti naudojami kaip perspektyvios terapinės priemonės nuo koronaviruso infekcijos. Be to, yra fitocheminių produktų, tokių kaip spermidinas ir sperminas, kurie gali būti nukreipti į mTOR ir autofagosomų signalizacijos kelius ir gali būti ištirti koronavirusinės infekcijos gydymui [64]. Kai kurie fitojunginiai, tokie kaip kvercetino dariniai ir flavonoidai, yra nukreipti į viruso proteazes, kurios reikalingos virusui plisti [65]. Jie taip pat gali veikti kaip galimas antidiabetinis agentas. Visi šie natūralūs produktai turi būti ištirti kaip alternatyva sintetiniams vaistams COVID-19 gydyti, kurie taip pat gali išgydyti diabetą ir senėjimą.

Viruso ir šeimininko membranos sąveikos su natūraliais junginiais taikymas

Membranos lipidų sudėtis [66, 67] arba mikro domenai, tokie kaip lipidų plaustai, vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant diabetą, senėjimą ir koronaviruso infekciją [68, 69]. Pažymėtina, kad žmogaus AKF-2 baltymas yra transmembraninis baltymas, kurio liekanos 741-761 sudaro transmembraninį domeną. Transmembraninio domeno vaidmuo virusinės infekcijos cikle nebuvo išsamiai ištirtas [70]. Žvelgiant atgal į paskelbtus SARS koronaviruso ir susijusių virusų tyrimus, yra įrodymų, rodančių viruso baltymų sąveiką su įvairių šeimininko baltymų transmembraninėmis sritimis. Yra žinoma, kad SARS koronaviruso baltymas Orf3a sąveikauja su caveolinu [71]. ŽIV-1 infekcijos atveju žinoma, kad ŽIV-1 VpU baltymo transmembraninis domenas sudaro oligomerą, o oligomerizacija yra arba Golgi sritis, arba tarpląstelinės pūslelės [72]. Yra tyrimų, kurie parodė ląstelių paviršiaus molekulių CD80 ir CD86 praradimą antigenus pristatančiose ląstelėse ŽIV užsikrėtimo metu ir rodo, kad membrana yra įtraukta [73]. Be to, ŽIV1-Vpu baltymas sąveikauja su CD74 ir moduliuoja pagrindinio II klasės histokompatibilumo komplekso pristatymą, kuriam reikalinga membrana ir ER-Golgi kompleksas [74].

Naudodami in silico metodus ištyrėme galimą ACE{{0}} transmembraninio domeno vaidmenį COVID-19 virusinėje infekcijoje. Iškėlėme hipotezę, kad SARS-CoV-2(D614G) mutacija gali paveikti prisijungimą prie ACE-2 transmembraninio domeno, o mutantinė forma gali tapti labiau užkrečiama. Norėdami patikrinti savo hipotezę, mes gavome prognozuojamą ACE-2(transmembraninio domeno) ir virusinio smaigalio baltymo modelį, naudodami atitinkamai swissdock ir I-TASER serverius. Be to, baltymų ir baltymų sąveikos modeliavimas ir komplekso energija be susiejimo (AKF sąveikai su natūraliu ir D614G mutavusiu smaigalio baltymu) buvo gauta naudojant „HawkDock“ serverį. Nustatyta, kad žmogaus AKF-2 ir viruso smailių baltymų asociacijos energijos pokytis, susijęs su laukinio tipo ir D614G mutantu, yra -40,6 kcal/mol ir -48,0 kcal/ mol, atitinkamai(3 pav.). Didelis surišimo afiniteto skirtumas laukinio tipo ir mutantės formai paaiškina, kodėl pastaroji gali tapti labiau užkrečiama. Mūsų skaičiavimo tyrimas taip pat rodo, kad membraniniai lipidai gali atlikti svarbų vaidmenį koronaviruso užkrečiamumui. Natūralūs junginiai, tokie kaip flavonoidai, gali turėti įtakos lipidų plaustų susidarymo ir viruso replikacijos reguliavimui. Taigi šie junginiai gali būti naudojami nukreipti į membranos lipidus ir taip kontroliuoti viruso plitimą.

Išvada

COVID{0}} liga, pandemija, kurią sukelia žmogaus SARS CoV-2, paveikė žmones daugiau nei 196 šalyse: užsikrėtė daugiau nei 170 mln. atvejų ir mirė daugiau nei 3,5 mln. Dėl COVID -19 protrūkio pasaulio gyventojai užsikrėtė virusinėmis infekcijomis, o diabetikams ir pagyvenusiems žmonėms mirštamumas yra didelis, palyginti su jaunesniais. Be to, nežinoma, kaip ilgainiui atsigavo asmens sveikata. Daugėja įrodymų, kad besimptomiai pacientai ir sveiki asmenys, kurie kartą buvo paveikti viruso, gali turėti ilgalaikį poveikį [15]. Reikia toliau tirti, kaip infekcija veikia pagreitintą senėjimą ar diabeto atsiradimą.

Molekuliniu lygmeniu susikerta keliai, reguliuojantys diabetą, senėjimą ir COVID{0}}. Oksidacinis stresas ir imuninio atsako sumažėjimas dažnai yra susiję su visomis trimis ligomis. Dėl ligų komplikacijų atsiranda daugybė kitų ligų; Pavyzdžiui, diabetas taip pat yra susijęs su širdies ir kraujagyslių problemomis, akių ligomis, neuropatija ir nefropatija, kartu su kitomis ilgalaikėmis komplikacijomis [17]. Panašiai senėjimas padidina širdies ir kraujagyslių sutrikimų, vėžio ir artrito tikimybę. Koronavirusinė infekcija taip pat gali sukelti septinį šoką, ūminį kvėpavimo distreso sindromą (ARDS), psichinį sutrikimą ir sąnarių skausmą. Todėl labai svarbu ištirti šių ligų sankirtą ir rasti būdų, kaip laiku valdyti ir išgydyti šias ligas. Idealus gydymo kandidatas turėtų sugebėti nukreipti į bendrus kelius ir kartu kontroliuoti šias ligas, tuo pačiu slopindamas SARS-CoV-2 replikaciją, jo surinkimą ir išsiskyrimą iš užkrėstų ląstelių. Be to, žinoma, kad skirtingi pagrindiniai būdai, įskaitant AKT ir mTOR kelią, reguliuoja diabetą ir senėjimą, taip pat buvo įrodyta, kad juos moduliuoja virusai, tokie kaip gripas A, kad virusas išsiskirtų iš ląstelės. Daugeliui virusų, įskaitant žmogaus herpes virusą (HHV), reikia aktyvuoti AKT, išgyvenimą skatinančią baltymų kinazę, kad virusu užkrėstos ląstelės daugintųsi. Virusu užkrėstų ląstelių dauginimuisi taip pat reikia aktyvuoti mTOR kelią. Keliuose tyrimuose taip pat buvo įrodyta, kad mTOR inhibitorius Rapamicinas slopina viruso baltymų sintezę ir gali slopinti esminį žingsnį, reikalingą naujos viruso dalelės sintezei.

Be to, yra natūraliai egzistuojančių junginių, kurie veikia viruso prisijungimą prie šeimininko receptorių ir veikia molekulinę sąveiką, reikalingą viruso replikacijai ir išsiskyrimui. Šie natūralūs junginiai gerai jungiasi su AKF-2 ir kitais reikalingais baltymais, būtinais infekcijai. Taip pat pasiūlėme, kad katechino dariniai galėtų veikti kaip potencialūs SARS-CoV-2 infekcijos inhibitoriai ir padėti kontroliuoti COVID-19 sunkumą. Apskritai tai reikia suprasti ir apsvarstyti, kad būtų galima įtraukti veiksmingus vaistus iš esamo galimų junginių fondo. Įvairūs augalinės kilmės natūralūs junginiai, tokie kaip resveratrolis, kurkuminas, katechinas, procianidinai, teaflavinas ir esami vaistai, pvz., metforminas, ir DPP4 inhibitoriai (4 pav.) yra potencialūs kandidatai, kuriuos galima išbandyti gydant COVID{7} } kaip rodo įvairūs in silico, in vitro ir in vivo tyrimai. Su šiomis esamomis molekulėmis reikia atlikti išsamius eksperimentus, kad būtų patikrintas jų potencialas gydant COVID{8}} ir po koronaviruso sindromą.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš „Molecular and Cellular Biochemistry“ https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7