AKI klinikinių tyrimų pažanga 2022 m

ūminis inkstų pažeidimas mikroaplinka tarpląstelinė

„Interaktyvus“ bendravimas

Ūminis inkstų pažeidimas (ŪKI) yra rimta liga, kuriai būdingas didelis sergamumas ir mirtingumas. Po AKI jį lydi įvairių imuninių ir uždegiminių ląstelių infiltracija, o ląstelių tipai, citokinai ir audinių struktūra inkstų audinyje patiria didelių pokyčių. Sukurta sudėtinga mikroaplinka, o molekulinis informacijos perdavimo tarp jų mechanizmas nėra iki galo išaiškintas. Ląstelių sąveikos ir bendravimo tyrinėjimas ir supratimas yra labai svarbus AKI patogenezei.

Spustelėkite, kad sužinotumėte apie AKI cistanche naudą sveikatai

Pagrindinė AKI priežastis sunkiai sergantiems pacientams yra sepsis. Privratsky ir kiti tyrėjai nustatė, kad F4/80hi makrofagų išmušimas transgeninių pelių inkstuose žymiai sustiprino septinį AKI. 6) sumažinti uždegiminį atsaką ir audinių pažeidimą inkstų audinyje. Išvados rodo, kad nukreipimas į makrofagų ir endotelio ląstelių imuninės reguliavimo ašį gali suteikti naujų idėjų, kaip gydyti septinį AKI1.

Semaphorin 3C (Sema3C) yra 85 kDa glikoproteinas, priklausantis signalinių baltymų superšeimai ir iš pradžių buvo manoma, kad jis dalyvauja aksonų signalizacijos keliuose. Signaliniai baltymai dažniausiai yra susieti su membrana, tačiau III klasės signalinis baltymas Sema3C egzistuoja kaip tirpi molekulė. Ankstesni tyrimai parodė, kad Sema3C kontroliuoja naujų ir nenormalių kraujagyslių susidarymą.

Sema3C veikia per receptorių kompleksą, kurio receptoriai apima ligandą surišančius subvienetus neuroną 1 (NRP1) ir neuroną 2 (NRP2). Cai ir kt. naudojo du ūminio inkstų pažeidimo modelius - išemijos-reperfuzijos (IR) ir folio rūgšties nefrotoksiškumo (FA) AKI modelius ir sukonstravo SEMA3C išmuštas peles, kad ištirtų Sema3C poveikį AKI.

Tyrimais nustatyta, kad Sema3C ekspresuojamas ankstyvuosiuose embrioniniuose inkstuose ir nebėra ekspresuojamas suaugus, tačiau jo ekspresija yra neįprastai padidėjusi IR-AKI ir FA-AKI modeliuose, o pagrindinė jo ekspresijos vieta yra žievės inkstų kanalėliuose, tačiau jo receptoriai. NRP1 ir NRP2 yra išreikšti inkstų kraujagyslėmis, o tai rodo, kad pažeistų kanalėlių išskiriamas Sema3C gali veikti inkstų kraujagysles parakrininiu būdu.

Po AKI padidėjo Sema3C ekspresija pelių kraujyje ir šlapime. SEMA3C geno išjungimas gali žymiai palengvinti AKI audinių pažeidimus, pagerinti inkstų funkciją ir palengvinti apoptozę, neutrofilų infiltraciją, makrofagų agregaciją, kapiliarų nutekėjimą, intersticinę edemą ir mikrovaskulinį perkrovą.

Šiame tyrime daugiausia dėmesio skiriama siūlomam kraujagyslių pralaidumo pokyčiui, kaip svarbiai AKI patogenezei. Šis tyrimas atskleidžia naują žalingą kanalėlių ir kraujagyslių sąveiką, padidinančią mūsų supratimą apie AKI2 patogenezę.

Po ūminio inkstų pažeidimo (AKI) kanalėlių ląstelės gali stimuliuoti fibroblastus parakrininiu būdu, sukeldamos intersticinę fibrozę, tačiau parakrininių faktorių molekulinis pagrindas ir jų reguliavimas šioje aplinkoje lieka neaiškus.

Pelės išeminio AKI modelyje autofagija nuolat aktyvuojama inkstų kanalėlių ląstelėse. Livingstonas ir kt. sukūrė inkstų kanalėlių autofagijos trūkumo pelės modelį – kanalėliams būdingų Atg7 išmušimo (iRT-atg7-KO) pelių, o iRT-atg7-KO pelių inkstų kanalėlių autofagijos defektas reikšmingai slopino inkstų atstatymą. po išemijos Intersticinė fibrozė procese.

Tyrimai parodė, kad AKI mikroaplinkoje inkstų kanalėlių ląstelių parakrininis fibroblastų augimo faktorius 2 (FGF2) sukelia reikšmingus fibroblastų pokyčius, o inkstų kanalėlių ląstelių autofagijos defektas reikšmingai slopina FGF2 gamybą. Pirmiau pateikti rezultatai rodo, kad FGF2, nuo autofagijos priklausomas citokinas, kurį gamina inkstų kanalėliai, skatina inkstų intersticinę fibrozę per parakrininį poveikį fibroblastams.

AKI ir imuninis uždegimas

Kurdami vienos ląstelės sekos nustatymo technologiją, mokslininkai gali naudoti specifinius algoritmus, kad imituotų biologinę veiklą, tokią kaip chemotaksė, įdarbinimas ir fenotipinė monocitų ir makrofagų transformacija in vivo. Yao ir kt. identifikavo monobranduolinį infiltracinį makrofagų potipį - S100a8 / a9hiLy6Chi - taikant vienos ląstelės sekos metodus įvairiuose audiniuose ir organuose, kuris buvo įdarbintas pažeistame inkstų audinyje kaip ankstyvas mobilizuotas ląstelių chemoatraktantas, inicijuoti ir pakopuoti inkstų uždegiminį atsaką.

Tuo pačiu metu mokslininkai taip pat stebėjo S100a8/a9 ir makrofagų infiltraciją klinikiniuose inkstų biopsijos mėginiuose, o infiltracijos laipsnis buvo susijęs su inkstų audinio pažeidimo laipsniu. Nutaikymas S100a8/a9 žymiai sumažina makrofagų infiltraciją ir pagerina inkstų funkciją bei inkstų pažeidimą1.

Dipeptidazė 1 (DPEP1), kaip glikozilinimo modifikuotas fermentas, yra labai ekspresuojama ant proksimalinių kanalėlių epitelio ląstelių šepetėlio krašto ir vieno vamzdelio kapiliaruose, o jos svarbi funkcija yra hidrolizuoti dipeptidus. granulocitų adhezijos receptorius. Esant ūminiam inkstų pažeidimui, neutrofilų ir monocitų-makrofagų chemotaktinis prisitraukimas DPEP1 išmuštų pelių inkstuose buvo žymiai sumažintas, o inkstų pažeidimas pagerėjo; Tikimasi, kad šio kelio blokavimas DPEP1 inhibitoriais gali slopinti inkstų pažeidimo sukibimą, įdarbinimą ir susilpnėjimą, todėl tikimasi, kad tai taps nauju ūminio inkstų pažeidimo gydymo tikslu2.

Šie du tyrimai buvo paskelbti žurnale Science Advances šiais metais. Tyrėjai sutelkė dėmesį į ūminio inkstų pažeidimo mechanizmo išaiškinimą imuninės uždegiminės ląstelių chemotaksės ir įdarbinimo požiūriu.

Pan ir kt. nustatė, kad uždegimą šalinantiems makrofagams būdinga didelė ciklooksigenazės -2 (COX-2) ekspresija. Po ūminio inkstų pažeidimo makrofagai selektyviai labai ekspresuoja COX-2, o COX-2 geno pašalinimas mieloidinėse ląstelėse gali nuolat aktyvuoti priešuždegiminius makrofagus, slopinti audinių atstatymą ir pasunkinti inkstų fibrozę; Ląstelinis prostaglandino E2 (PGE2) arba E tipo prostaglandino receptorius 4 (EP4) gali atkurti aukščiau minėtą išmuštų pelių inkstų pažeidimo fenotipą; Tolesni in vitro ląstelių eksperimentų rezultatų tyrimai rodo, kad PGE2-tarpininkaujant EP4 aktyvacija sukelia makrofagų transkripcijos faktoriaus MafB ekspresiją, padidina priešuždegiminių genų reguliavimą ir slopina uždegimą skatinančius genus.

Galiausiai autorius, naudodamas EP4 agonistą (ONO-4819), gali sumažinti inkstų uždegimą ir fibrozę. Todėl komanda atrado naują mechanizmą, pagal kurį nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali sukelti ūminį inkstų pažeidimą, slopindami ciklooksigenazę ir reguliuodami makrofagų fenotipą3.

Kitas prostaglandinų receptorių šeimos narys EP3 atlieka priešingą vaidmenį mieloidinėse ląstelėse. Leng ir kt. nustatė, kad EP3 aktyvinimas mieloidinėse ląstelėse gali sustiprinti nekrouždegiminę kaskadą ir pabloginti inkstų pažeidimą. Tikslinis EP3 slopinimas mažomis molekulėmis gali žymiai sumažinti uždegiminį atsaką ir ūminį inkstų pažeidimą. Minėti du tyrimai šiais metais buvo paskelbti žurnale Kidney International, nurodantys, kad prostaglandinai reguliuoja makrofagų poliarizacijos būseną per skirtingus EP receptorių potipius mieloidinėse ląstelėse ir atlieka svarbų vaidmenį ūminio inkstų pažeidimo ir fibrozės procese; Tikslas Į atitinkamą signalizacijos kelią galima pasiekti ūminio inkstų pažeidimo ir inkstų fibrozės gydymo tikslą4.

Ląstelių mirties takų, tokių kaip nekroptozė ir piroptozė, vaidmuo imuninėse uždegiminėse ląstelėse yra neaiškus. Su receptoriais sąveikaujanti baltymų kinazė 3 (RIPK3), kaip pagrindinė užprogramuotos nekrozės reguliavimo molekulė, dar nebuvo išaiškinta dėl jos vaidmens imuninėse ląstelėse ir uždegimuose.

Naudodami du inkstų uždegimo modelius – folio rūgšties sukeltą ūminį inkstų pažeidimą (FA-AKI) ir TWEAK sukeltą inkstų uždegimą, tyrėjai nustatė, kad ankstyvam inkstų uždegiminiam atsakui reikėjo iš kaulų čiulpų gautų imuninių ląstelių RIPK3 ir RIPK3 išmušimo. pelėms buvo nusilpęs inkstų imuninis uždegimas. Tolesni tyrimai parodė, kad: RIPK3 skatina uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6, išsiskyrimą per NF-kB, kad tarpininkautų inkstų imuniniam uždegimui, ir šis procesas nepriklauso nuo inkstų kanalėlių ląstelių mirties. Specifinis mieloidinės kilmės RIPK3 taikymas slopina inkstų uždegimą be galimo šalutinio poveikio, nukreipto į sisteminį RIPK35.

Kitas tyrimas parodė, kad makrofagų piroptozė gali sumažinti uždegimą, skatinti audinių atstatymą ir pagerinti fibrozę po ūminio inkstų pažeidimo. AIM2 yra dvigrandė DNR (dsDNR) „jutiklis“ ir pagrindinė piroptozės reguliavimo molekulė. Esant rabdomiolizės sukeltam AKI (RIAKI), AIM2 geno ištrynimas slopina pasroviui esančio piroptozės pagrindinio baltymo GSDMD skilimą, blokuoja makrofagų piroptozę, tada įdarbina daug CXCR3 plius CD206 plius potipio makrofagų ir sustiprina inkstų uždegiminio audinio atstatymą, .

Tolesni tyrimai parodė, kad ištrynus AIM2, makrofagų piroptozės kelias buvo užblokuotas, o vietoj to suaktyvėjo STING-TBK1-IRF3/NF-κB signalizacija, dėl kurios paūmėjo inkstų uždegiminis atsakas. Pirmiau minėti du tyrimų rezultatai buvo paskelbti šių metų JASN ir Ląstelių mirties ir diferenciacijos žurnaluose, išaiškinant skirtingų imuninių uždegiminių ląstelių mirties takų vaidmenį ir molekulinį mechanizmą bei suteikiant pagrindą kliniškai nustatyti imuninių ląstelių mirties būdus gydant ūmias ligas. inkstų pažeidimas ir pagerėjusi prognozė suteikia pagrindimą6.

Norėdami gauti daugiau informacijos:Ali.ma@wecistanche.com