Alfa-Klotho sergant Parkinsono liga: eksperimentinių įrodymų ir galimų klinikinių pasekmių perspektyva
Jul 14, 2023
-Kloto baltymas (KL) buvo atrastas daugiau nei prieš 20 metų ir iš karto iškilo kaip pagrindinis su senėjimu susijusių procesų reguliatorius, veikiantis kaip senėjimą stabdantis faktorius. Jis išreiškiamas visame žmogaus kūne, atstovaujant gyslainės rezginį ir inkstus kaip aktyviausius šaltinius centrinės nervų sistemos (CNS) ir periferijos lygiu. Mažesniu mastu KL išreiškia ir prieskydinė liauka, riebalinis audinys, kepenys.
Cistanche glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose ir žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyvius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcine galia nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali sustiprinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir geba pašalinti reaktyviąsias deguonies rūšis ir užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.
Spustelėkite Kur galiu nusipirkti Cistanche
【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL yra transmembraninis baltymas, veikiantis kaip esminis fibroblastų augimo faktoriaus receptorių koreceptorius, tačiau apskritai jis tarpininkauja keliems molekuliniams keliams ir biologinėms funkcijoms kelių sistemų lygmeniu. Egzistuoja net tirpi forma, atsirandanti dėl ekstraląstelinio domeno skilimo, kuris cirkuliuoja žmogaus skysčiuose, leidžiantis perduoti tam tikrą sisteminį signalą. Nors visi audiniams būdingi veiksmai nebuvo iki galo išaiškinti, yra tvirtų įrodymų, kad KL reguliuoja pagrindinę mineralų homeostazę ir vidinius metabolizmo kelius. Vietoj to CNS jis turi platų struktūrinį ir neuroprotekcinį poveikį (Cheikhi ir kt., 2019).
Eksperimentinis sumažėjęs KL reguliavimas modeliuose sukelia priešlaikinį senėjimo fenotipą, įskaitant neurodegeneracinius požymius, vidaus organų ir raumenų bei kaulų sistemos pažeidimus ir trumpesnę gyvenimo trukmę. Ir atvirkščiai, dėl per didelės ekspresijos pagerėja pažinimas ir neuroprotekcinis senėjimą stabdantis poveikis; Be to, baltymų vartojimas užkerta kelią ir riboja žalos progresavimą įvairiuose ūminių / lėtinių vidaus ligų (inkstų ir širdies traumų) modeliuose naudojant antioksidacinius ir priešuždegiminius mechanizmus (Cheikhi ir kt., 2019).
Keli tyrimai siejo didesnį cirkuliuojančio KL lygį su geresniais sveikatos rezultatais, mažesne lėtinių sutrikimų rizika ir ilgesne žmonių gyvenimo trukme. Priešingai, sumažėjimas buvo susijęs su širdies ir kraujagyslių ligomis ir makrovaskuliniais reiškiniais pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, arba su lėtinio inkstų nepakankamumo komplikacijomis. Be to, esant daugeliui vidinių, su amžiumi susijusių sutrikimų, periferiniai KL lygiai buvo koreliuojami su klinikinės eigos ir prognozės sunkumu. Atitinkamai, KL priaugo kaip teorinis su amžiumi susijusių audinių disfunkcijos biomarkeris, bet ir galimų gydymo būdų, stabdančių su amžiumi susijusį nuosmukį, kontekste (Cheikhi ir kt., 2019).
Neurodegeneracinės ligos, būtent Alzheimerio liga (AD) ir Parkinsono liga (PD), kaip dvi labiausiai paplitusios formos, dominuoja su amžiumi susijusių sutrikimų scenoje. Kaip ir tikėtasi, KL kelias yra susijęs net ir tokiomis sąlygomis. Yra įrodymų, kad KL sumažėja AD pacientų ir pelių modelių smegenyse; Taip pat buvo atrasta skirtinga koreliacija tarp KL aktyvumo ir klinikinio fenotipo arba amiloido ir tau naštos (Belloy ir kt., 2020). Vietoj to, pirmieji duomenys apie PD tik gaunami, tačiau jie iškart buvo sužavėti galimų klinikinių padarinių.
Todėl šioje perspektyvoje apibendrinsime dabartinius įrodymus apie KL vaidmenį sergant PD, remdamiesi pagrindiniais ikiklinikiniais ir klinikiniais tyrimais; tada mes numatysime galimus tolesnius pasiekimus, kad KL taptų naudingu biomarkeriu arba kandidatu į PD terapinį taikinį.
KL kelio įtraukimas į PD ir galimos klinikinės pasekmės:PD yra neurodegeneracinis sutrikimas, kurio patologiniai požymiai yra dopaminerginių ląstelių praradimas iš substantia nigra pars compacta ir intraneuroninis -sinukleino teigiamų Lewy kūnų kaupimasis. Pacientai, sergantys PD, kenčia nuo progresuojančio, negalią sukeliančio ir nevienalyčio sindromo, įskaitant pagrindinius motorinius požymius (bradikineziją, rigidiškumą, tremorą, laikysenos ir eisenos sutrikimus) ir platų nemotorinių simptomų spektrą. Galimi PD gydymo būdai yra pagrįsti dopamino pakeitimu, suteikiant tik simptominį palengvėjimą. Iš tikrųjų vis dar trūksta veiksmingų ligą modifikuojančių gydymo būdų, taip pat patikimų ligos biologinių žymenų, palaikančių diagnozę, prognostinį vertinimą ir progresavimo stebėjimą. Biomarkerių atradimas ir naujų gydymo būdų kūrimas priklauso nuo gilesnio PD patogeninių mechanizmų supratimo. Konkrečiai, reikia nustatyti molekules, kurių kiekybinis įvertinimas periferiniuose audiniuose ir skysčiuose gali informuoti apie pagrindinius patologinius įvykius, tačiau tai taip pat galėtų būti intervencijos, stabdančios neurodegeneraciją ir ligos progresavimą, tikslai (Sancesario ir kt., 2021). Per pastarąjį dešimtmetį atlikti ikiklinikinių modelių ir žmogaus ir np tyrimai, susiję su KL dalyvavimu PD, parėmė šios srities tyrimus, išryškindami klinikinį KL kelio potencialą PD srityje.
Eksperimentai su gyvūnų modeliais parodė neuroprotekcines KL savybes sergant PD, daugiausia veikiant sušvelninant Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi* neuropatologinius pokyčius, sustabdant pagrindinius patogeninius veiksnius (oksidacinį stresą ir neurouždegimą) ir moduliuojant sinapsinį plastiškumą. (Cheikhi ir kt., 2019). Tiksliau, Kosakai ir kt. (2011) nustatė, kad pelėms, kurioms trūksta KL, palyginti su laukinio tipo vadomis, žymiai sumažėjo mezencefalinių dopaminerginių neuronų tiek iš substantia nigra pars kompaktinės, tiek ventralinės tegmentinės srities, kartu su mažesniu striatalinio dopamino kiekiu. Kita vertus, ūminė intraperitoninė KL injekcija PD pelės modelyje, ekspresuojančiame transgeninį -sinukleiną, pagerina kognityvinį ir motorinį elgesį bei padidina sinapsinį plastiškumą hipokampe (Leon ir kt., 2017). Be to, intracerebroventrikulinė KL injekcija 6-hidroksidopamino pažeistos žiurkės modelyje sumažino motorikos trūkumą ir sumažino neuropatologiją, todėl sumažėjo -sinukleino, malondialdehido, reaktyviųjų deguonies rūšių ir glijos fibrilinės rūgšties baltymų kaupimosi našta. švelnesnių neurodegeneracinių požymių (Baluchnejadmojarad ir kt., 2017).
Neseniai taip pat buvo gauti klinikiniai duomenys ir aprašyta KL ekspresijos forma PD pacientų biofluiduose. Sancesario ir kt. (2021) pateikė suporuotą KL matavimą smegenų skystyje (CSF) ir PD kohortos serume, nustatydami priešingus lygius dviejuose skyriuose. Būtent, KL lygis buvo didesnis nei lytį ir amžių atitinkančios sveikos kontrolės CSF ir mažesnis kraujyje. Nebuvo jokių koreliacijų tarp dviejų telkinių arba su kraujo ir smegenų barjero disfunkcija, atskleidžiančia skirtingą KL ekspresiją centriniame ir periferiniame lygmenyse, o tai yra skirtingų patofiziologinių mechanizmų pagrindas. Tiesą sakant, CSF KL ir viso -sinukleino lygiai buvo atvirkščiai susiję, o tai rodo, kad padidėjusi KL ekspresija CNS gali būti gynybinė reakcija į Lewy kūnų nusėdimą. Vietoj to, kraujo sumažėjimas buvo laikomas sisteminio uždegimo ir oksidacinio streso, dviejų su PD susijusių reiškinių, galinčių slopinti periferinę KL ekspresiją, pasekmė, kaip aprašyta kitose lėtinėse degeneracinėse ligose. Sancesario ir kt. išvados. (2021) atkeliavo iš PD kohortos ankstyvose ligos stadijose (amžius 59 ± 11 metų, ligos trukmė 3,5 ± 3,9 metų), kai teoriškai gynybinis atsakas gali būti veiksmingesnis, nes KL padidėjimas CSF kartu su besikaupiančia sinukleinopatija nurodo.
Didesnėje ir labiau kliniškai pažengusioje PD grupėje Zimmermann ir kt. (2021) nustatė, kad CSF KL lygis buvo sumažintas, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų, ir sumažėjo kartu su motorinių sutrikimų pablogėjimu. Be to, vyresnių nei Sancesario kohortos pacientų grupėje KL koncentracija plazmoje, išmatuota imunoprecipitacijos-imunoblotavimo metodu, buvo panaši į sveikų kontrolinių asmenų (Kakar ir kt., 2021). Nepaisant apribojimų dėl įvairių tyrimo metodų ir skirtingų tyrimo imties dydžių, atsirado potenciali KL, kaip PD biomarkerio, reikšmė.
Tiesą sakant, atrodo, kad CNS KL išraiška keičiasi priklausomai nuo ligos stadijos ar apskritai klinikinių požymių. Ankstyvosiose fazėse galime pastebėti kompensacinį padidėjimą, kuris tikriausiai padeda kovoti su augančia neurodegeneracija (Sancesario ir kt., 2021). Nuosekliai PD pacientams, sergantiems KL-VS haplotipu, kurių KL baltymas yra prasčiau funkcionuojantis, išsivysto agresyvus fenotipas, pasireiškiantis sunkesniu motorikos sutrikimu ir ankstesniu pažinimo nuosmukiu (Zimmermann ir kt., 2021). Kartu su PD progresavimu sugenda kompensaciniai mechanizmai, plinta neurodegeneracija ir neurouždegimas (Sancesario ir kt., 2021), vėliau slopinama CNS KL ekspresija ir lygiagrečiai mažėja klinikinės būklės. Taigi CSF KL lygiai gali informuoti apie smegenų neuroprotekcinių sistemų potencialą, o tai labai svarbu norint suskirstyti pacientus, ypač ligos pradžioje, ir galiausiai pritaikyti gydymą. Vietoj to, periferijoje KL daugiausia gamina inkstai, o cirkuliuojančio lygio sumažėjimas buvo matuojamas pacientams, sergantiems inkstų sutrikimais, diabetu ir lėtinėmis degeneracinėmis ligomis, kurios dažnai turi didelę prognozuojamą reikšmę klinikiniu požiūriu (Sancesario ir kt., 2021). Panašiai, sergant PD, KL lygis kraujyje gali būti sisteminis kritinių patogeninių procesų, tokių kaip oksidacinis stresas ir uždegimas, rodmuo, kuris gali būti labai naudingas norint geriau apibūdinti kiekvieno paciento individualų biologinį profilį (1 pav.).
Visai neseniai buvo iškelta hipotezė, kad kai kuriais atvejais PD patologija gali prasidėti nuo enterinės arba periferinės autonominės nervų sistemos ir nuosekliai kilti į CNS daugiausia per klajoklio nervą ("kūno pirmumo hipotezė") (Horsager ir kt. , 2020). Žarnyno uždegimas vaidina svarbų vaidmenį PD patogenezėje ar progresavime ir gali būti net prieš akivaizdžias ligos fazes (Brudek, 2019). Įdomu tai, kad sisteminis KL lygis mažėja esant žarnyno uždegimui ir žarnyno uždegiminėms ligoms (Thurston ir kt., 2010), taip patvirtinant idėją, kad cirkuliuojanti KL atspindi įvykius, vykstančius iš CNS, bet susijusius su PD mechanizmais. Žarnyno ląstelės, ypač storosios žarnos, taip pat ekspresuoja KL. Tada nenormali KL raiška žarnyne buvo siejama su vietinėmis ligomis; būtent neseniai atliktas tyrimas parodė, kad gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelės turi mažesnį KL lygį, palyginti su normaliais audiniais. Ir atvirkščiai, per didelė KL ekspresija arba išorinis vartojimas slopina vėžio dauginimąsi (Arbel Rubinstein ir kt., 2019).
Šie duomenys padėjo pagrindą tiesioginiam KL įvertinimui PD sergančių pacientų virškinimo trakte klinikiniais tikslais. Be tiesioginio KL aptikimo žarnyno gleivinėje, virškinimo trakto KL gali būti geriau įvertintas lengviau prieinamose vietose, pavyzdžiui, burnoje. KL išreiškia burnos gleivinė ir seilių liaukos (Tai ir kt., 2019), kurios jau yra naudingi skysčių biomarkerių šaltiniai sergant PD (Bougea ir kt., 2019). Taip pat KL lygio moduliavimas žarnyne didėja kaip naujas, hipotetinis, ligą modifikuojantis PD gydymas, nukreiptas į vieną iš ankstyviausių neuropatologijos vietų.
Išvados: Apibendrinant, turime pradinių įrodymų, kad KL išraiška gali dinamiškai atspindėti centriniame arba sisteminiame lygmenyje svarbius molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamos įvairios PD fazės. KL matavimas skirtinguose audiniuose (KSF, kraujyje, kituose periferiniuose audiniuose) gali informuoti apie patogeninių jėgų naštą ir kai kurių kompensacinių bandymų buvimą, o tai yra būtina norint nustatyti idealų laiko langą sėkmingam terapiniam tyrimui. Aš ant s. Be to, yra daug vilčių teikiančių duomenų, rodančių, kad KL yra vertingas kandidatas į naujus gydymo būdus PD srityje.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Neurologijos skyrius, Sisteminės medicinos skyrius, Roma Tor Vergata universitetas, Roma, Italija (Grillo P, Schirinzi T) Eksperimentinės medicinos ir chirurgijos skyrius, Roma Tor Vergata universitetas, Roma, Italija (Basilicata M)
* Korespondencija:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com arba tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Pateikimo data:2021 m. spalio 29 d
Sprendimo data:2021 m. gruodžio 7 d
Priėmimo data:2021 m. gruodžio 21 d
Paskelbimo internete data:2022 m. balandžio 29 d
Atviros prieigos pareiškimas:Tai yra atviros prieigos žurnalas, o straipsniai platinami pagal Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 sąlygas.0 Licencija, leidžianti kitiems nekomerciniais tikslais perdaryti, koreguoti ir tobulinti darbą, jei tik suteikiamas atitinkamas kreditas, o nauji kūriniai licencijuojami identiškomis sąlygomis.
Atviri recenzentai:Katarzyna Kuter, Lenkijos mokslų akademijos majoras Farmakologijos institutas, Lenkija; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Nyderlandai.
Nuorodos
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho slopina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, moduliuodamas išsiskleidusį baltymų atsaką. Onkogenas 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Senėjimą stabdantis baltymas klotas palengvina nigrostrialinio dopaminerginio kelio pažeidimą Parkinsono ligos 6-hidroksidopamino žiurkės modelyje: PKA / CaMKII dalyvavimas /CREB signalizacija. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) Klotho-VS heterozigotiškumo asociacija su Alzheimerio ligos rizika asmenims, turintiems APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Seilių alfa-sinukleinas kaip Parkinsono ligos biomarkeris: sisteminė apžvalga. J Neural Transm (Viena) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Uždegiminės žarnyno ligos ir Parkinsono liga. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: dramblys senėjimo tyrime. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D ir kt. (2020) Parkinsono liga – pirmiausia smegenys, o ne kūnas: daugiarūšio vaizdo atvejo kontrolės tyrimas. Smegenys 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Periferinė Klotho ir Parkinsono liga. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Mezencefalinių dopaminerginių neuronų degeneracija kloto pelėje, susijusi su vitamino D poveikiu. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Klotho fragmento periferinis pakilimas pagerina jaunų, senstančių ir alfa-sinukleino transgeninių pelių smegenų funkciją ir atsparumą. Cell Rep 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Alfa-Klotho biofluids profilis pacientams, sergantiems Parkinsono liga. Su parkinsonizmu susijęs sutrikimas 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Tirpusis klotas reguliuoja seilių liaukų funkciją aktyvuodamas KLF4 kelius. Senėjimas (Albanis, NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Naviko nekrozės faktorius ir gama interferonas sumažina Klotho reguliavimą pelėms, sergančioms kolitu. Gastroenterologija 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Ilgaamžiškumo genas Klotho ir jo cerebrospinalinio skysčio baltymų profiliai kaip Parkinsono ligos modifikatorius. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
