Alternatyvūs kovos su Alzheimerio liga tikslai: sutelkite dėmesį į astrocitus 4 dalis

Naujausi tyrimai parodė, kad Janus kinazės 2-signalo keitiklis ir 3 transkripcijos aktyvatorius (JAK2-STAT3) yra pagrindinis būdas astrocitų reaktyvumui sukelti ir palaikyti.

Transkripcijos aktyvatoriai yra baltymų klasė, skatinanti genų ekspresiją, ir jie atlieka svarbų vaidmenį neurologijos srityje. Vis daugiau tyrimų parodė, kad transkripcijos aktyvatoriai taip pat atlieka svarbų vaidmenį mūsų atmintyje.

Pirma, transkripcijos aktyvatoriai gali padėti smegenų ląstelėms užmegzti ir sustiprinti naujus sinaptinius ryšius. Šios sinapsinės jungtys yra nervinės informacijos perdavimo pagrindas ir mūsų mokymosi bei atminties kertinis akmuo. Todėl transkripcijos aktyvatorių vaidmuo gali padėti mums geriau įsisavinti naujas žinias ir patirtį.

Antra, transkripcijos aktyvatoriai taip pat gali padėti mums išsaugoti prisiminimus. Tyrimai parodė, kad suaktyvinę transkripcijos aktyvatorius kai kuriuos prisiminimus galime padaryti stabilesnius ir lengviau atsimenamus. Tai labai svarbu informacijai, kurią turime atsiminti kasdieniame gyvenime, pvz., telefono numerius, maršrutus ir pan.

Galiausiai, transkripcijos aktyvatoriai taip pat gali padėti išvengti ir palengvinti kai kuriuos atminties sutrikimus, pavyzdžiui, ligas, tokias kaip Alzheimerio liga. Šios ligos dažnai sukelia smegenų ląstelių ir sinapsių apoptozę, dėl kurios prarandama atmintis. Aktyvuodami transkripcijos aktyvatorius, galime padėti smegenų ląstelėms ir sinapsėms geriau išlaikyti gyvybingumą, taip užkertant kelią ir palengvinant šiuos atminties sutrikimus.

Todėl matome, kad transkripcijos aktyvatoriai ir atmintis yra neatsiejami dalykai. Mes galime padidinti jų aktyvumą naudodami tam tikrus metodus, tokius kaip mankšta ir dieta, kad pagerintume savo atmintį. Priimkime šią problemą pozityviai ir tikiu, kad šioje srityje padarysime didesnę pažangą. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų medicina, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš kurių yra pagerinti atmintį. Cistanche deserticola poveikį lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite Žinokite trumpalaikę atmintį, kaip pagerinti

Naudodami adenoviruso pristatymo metodus, autoriai sumažino arba padidino JAK2-STAT3 kelią, ypač hipokampo astrocituose. Jie nustatė, kad JAK2-STAT3 kelias yra būtinas ir pakankamas, kad sukeltų astrocitų reaktyvumą transgeninių APP pelių hipokampe, taip pat kontroliuojant įvairių genų, kurių daugelis susiję su uždegiminiu procesu, genų ekspresiją.

Sumažėjęs šio kelio reguliavimas taip pat sumažino A nuosėdas ir pagerino pelių erdvinį mokymąsi, bet ne atminties atkūrimą. Kita vertus, padidinus JAK2-STAT3 kelio reguliavimą, rezultatai buvo priešingi ir žalingi [207].

Astrocitai dalyvauja tiek ROS gamyboje, tiek pašalinime, kartu su oksidaciniu stresu, nustatytu AD, kurio sumažinimas buvo išbandytas kaip galimas terapinis taikinys. Įdomu tai, kad mobiliųjų telefonų radijo dažnio elektromagnetiniai laukai (EMF) sumažina tiek A, tiek H2O2-sukeliamą ROS gamybą žmogaus ir žiurkės pirminiuose astrocituose, taip pat bendrą lokalizaciją tarp citozolinių (p47-phox). ) ir NADPH oksidazės membranos (gp{4}}phox) subvienetus, o tai rodo jos aktyvumo slopinimą [212].

Neseniai buvo ištirti ir kiti antioksidaciniai antocianinų junginiai [277]. Tarp jų, pelargonidinas, veikiantis kaip estrogenų receptorių agonistas, buvo išbandytas su žiurkėmis, kurioms į hipokampą buvo sušvirkšta A (25–35).

Gydymas pelargonidinu pagerino Morriso vandens labirinto bandymo rezultatus. Buvo nustatytas didesnis hipokampo katalazės ir acetilcholinesterazės aktyvumas, kartu su mažesne GFAP baltymo ekspresija, tačiau indukuojamos azoto oksido sintazės (iNOS) pokyčiai, palyginti su kontroliniais gyvūnais [213]. Pastaruoju metu buvo nustatyta, kad junginys monascinas suaktyvina kelių antioksidacinių genų ekspresiją. pvz., SOD-1, SOD-2, SOD-3 ir HSP16.2 ir sumažina A toksiškumą C. elegans padermei [214], o tai rodo jos antioksidacinį potencialą.

Be to, resveratrolis [278], tokotrienolis [279], epikatechinai [280], H-1, 2-ditiolis-3-tionas [281], kurkuminas ir epigallocatechin-3-galatas [282] parodė, kad in vitro ir in vivo antioksidacinės savybės yra keli A sukelto toksiškumo ir AD modeliai. Kaip pagrindiniai smegenų homeostazės reguliatoriai, astrocitai taip pat reguliuoja tarpląstelinę Ca2+ koncentraciją per tarpinį laidumą, aktyvuotą kalciu. kalio kanalas, KCa3.1.

Šis kanalas aktyviai dalyvauja fenotipiniuose astrocitų pokyčiuose sergant astroglioze, pastebėta AD. Naudojant KCa3.1 išmuštas peles, atminties trūkumas, neuronų praradimas, glijos aktyvacija, tau fosforilinimas ir insulino signalizacijos trūkumai buvo sumažinti, palyginti su kontroliniais gyvūnais, todėl šis kanalas tapo įdomiu AD farmakologiniu taikiniu [215].

Neurouždegiminio proceso metu ATP ir ADPare išsiskiria aplink plokšteles, todėl suaktyvėja astrocitų ekspresuojami metabotropiniai P2Y1 purinoreceptoriai (P2Y1Rs), o tai padidina spontaninių kalcio įvykių dažnį [283].

Lėtinė intracerebroventrikulinė P2Y1R inhibitorių infuzija lėmė astrocitų struktūrinį ir funkcinį atkūrimą ir atminties deficito išsaugojimą [216]. Kadangi AD sergantiems pacientams padidėjo Gs susietų adenozino receptoriaus A2A inastrocitų kiekis, Orr ir kt. in vivo ištyrė astrocitinių A2A receptorių abliaciją, parodydamas, kad tai pagerina ilgalaikę atmintį [284].

Astrocitinių A2Areceptorių adenozino tonas taip pat buvo moduliuojamas naudojant naują BBB pralaidų pusiausvyros nukleozidų transporterio (ENT) inhibitorių J4, išbandytą su APP/PS1 pelėmis.

Visų pirma, J4 slopino ENT atliekamą adenozino cirkuliaciją iš tarpląstelinės erdvės, todėl buvo užkirstas kelias erdvinės atminties mažėjimui, kuris yra bendras AD sergančių pacientų bruožas [217]. Be to, istradefilinas, selektyvus A2A receptorių antagonistas, pagerino transgeninių APP pelių elgesio testų rezultatus [218].

3.7. Astrocitų moduliavimas pagal jų morfofunkcinę būseną: Palmitoiletanolamido atvejis

Sergant AD, kaip ir kitais neurodegeneraciniais sutrikimais, astrocitai patiria morfologinius, biocheminius, metabolinius ir transkripcijos pokyčius, taip pat fiziologinį remodeliavimąsi.

Visi šie pertvarkymai gali lemti vienos ar kelių funkcijų padidėjimą arba praradimą [126]. Taigi patologiniai astrocitų pokyčiai neturėtų reikšti tik hipertrofijos. Iš tiesų, morfologinė atrofija taip pat gali prisidėti prie ankstyvų AD sinapsinių sutrikimų ir pažinimo trūkumų [126 285]. Dėl šių priežasčių molekulės, galinčios moduliuoti astrocitų morfologiją ir funkcijas pagal jų reaktyviąją ar atrofinę būseną, gali būti potencialiai vertingos terapinės priemonės.

Mūsų žiniomis, vienintelė molekulė, kuri iki šiol parodė tam tikrus tokio poveikio požymius, yra palmitoiletanolamidas (PEA). PEA yra natūraliai randamas etanolamido ir palmitino rūgšties amidas, pirmiausia išskirtas iš sojų lecitino, kiaušinio trynio ir žemės riešutų miltų. Jis veikia kaip lipidų pasiuntinys, imituojantis įvairius endokanabinoidų skatinamus veiksmus, nors ir nesijungia su kanabinoidų receptoriais [286].

Mes ir kitos grupės parodėme, kad PEA turi priešuždegiminių ir neuroprotekcinių savybių keliuose ikiklinikiniuose A sukelto toksiškumo ir AD modeliuose [287]. PEA in vitro susilpnina A sukeltą GFAP ir S100B astrocitų ekspresiją ir priešuždegiminių molekulių išsiskyrimą [273, 288]. Chirurginiame A neurotoksiškumo modelyje PEA gydymas sumažino astrocitų hipertrofiją ir uždegimo žymenis, įskaitant iNOS, ciklooksigenazę (COX)-2, IL-1 ir TNF- [289].

PEA taip pat parodė gebėjimą apsaugoti A sukeltą neuronų sumažėjusį gyvybingumą ir praradimą in vitro, ex vivo ir in vivo [208,209,286,289,290]. Šie rezultatai buvo patvirtinti ir pirminiuose astrocituose, gautuose iš 3xTg-AD pelių prefrontalinės žievės, kuriose PEA skatino neuronų gyvybingumą [210]. Visose šiose ataskaitose buvo įrodyta, kad PEA padarė tokį poveikį per PPAR, naudodamas selektyvius antagonistus, o tai patvirtino eksperimentai su modeliais, kuriuose receptorius buvo genetiškai pašalintas [291–293].

Tačiau tyrimai parodė, kad PEA poveikis taip pat gali būti susijęs su retaisiais G-baltymais susietais receptoriais55 [294] ir trumpalaikiu receptorių potencialiu vaniloido 1 tipo kanalu [295].

Be to, PEA gali netiesiogiai suaktyvinti kanabinoidinius receptorius per vadinamąjį aplinkos efektą [296], veikdamas kaip klaidingas riebalų rūgščių amido hidrolazės, fermento, dalyvaujančio endokanabinoido anandamido (AEA) metabolizme, substratas [297]. Iš tiesų, dėl sulėtėjusio jo katabolizmo AEA lygis didėja. Taigi, savo ruožtu, AEA gali prisijungti prie kanabinoidų receptorių.

Vienas papildomas ypatingas PEA bruožas yra jo gebėjimas veikti kaip autakoidinis lokalių sužalojimų antagonistas, taip slopindamas putliąsias ląsteles, kurios dabar laikomos svarbiomis AD progresavimo veiksmingosiomis savybėmis [298].

Tokiu būdu PEA padeda apsaugoti neuronus nuo eksitotoksiškumo [297]. Įdomu tai, kad putliųjų ląstelių ir glijos ląstelių kryžminio pokalbio moduliavimas tampa vertingu metodu gydant keletą neurouždegiminių smegenų patologijų, įskaitant AD [299]. Kai kuriuose straipsniuose pateikiama išsami PEAbiologinių CNS funkcijų apžvalga [296 297 300].

Siekiant pagerinti jo biologinį prieinamumą ir veiksmingumą, buvo susintetintos įvairios PEA formulės, įskaitant ultramikronizuotą (um-PEA) ir PEA-oksazolino formas, taip pat PEA derinį su liuteolinu (Lut), antioksidaciniu junginiu, ultramikronizuotu kartu (co-ultra PEA/ Lut). Išankstinis žiurkių hipokampo pjūvių apdorojimas um-PEA ūmiai su A 42 žymiai sumažino iNOS ir GFAP ekspresiją [301].

Jis taip pat atkūrė gliomos ir neuroblastomos ląstelių gyvybingumą, kurį sutrikdė gydymas lipopolisacharidais ir gama interferonu, sumažindamas iNOS ir COX{1}} baltymų ekspresiją [211]. Um-PEA parodė, kad per burną vartojamas biologinis prieinamumas ir jo lėtinis vartojimas sumažino neurouždegiminius žymenis ir parodė neuroprotekcinį poveikį 3xTg-AD pelėms [210, 219, 302, 303].

Lyginant 6-mėnesių hipokampus su 12-mėnesių 3xTg-AD pelėmis, jaunesni gyvūnai nepasireiškė astrocitų hipertrofija (matuojama kaip padidėjęs GFAP imunoreaktyvumas), bet pasireiškė intensyvus neurouždegiminis procesas. didelis iNOS, TNF-, chemokinų ir interleukinų kiekis, tuo tarpu vyresnio amžiaus pelėms pasireiškė reikšminga astrocitų atrofija, nepadidėjus neurouždegiminiams žymenims.

Lėtinis poodinis gydymas um-PEA 3 mėnesius neleido susidaryti flogistiniam procesui 6-mėnesių 3xTg-AD pelių hipokampuose, palyginti su nešikliu gydytų pelių. ir sumažino tau baltymo A susidarymą ir fosforilinimą hipokampe [219].

Astrocitų hipertrofija buvo aptikta nešikliu gydytų 6-mėnesių pelių žievėje, o lėtinis gydymas um-PEA sumažino ir GFAP mRNR, ir baltymų ekspresiją [210]. Įdomu tai, kad 3xTgAD pelėms, kurioms po oda buvo švirkščiama um-PEA 3 mėnesius, prieš jas atliekant 12 mėnesių amžiaus, buvo atkurtas astrocitų GFAP imunoreaktyvumas iki ne Tg kontrolinių grupių, taip pat pagerinant trumpalaikės atminties elgesio vertinimo rezultatus [219]. .

Visi šie pranešimai rodo, kad um-PEA užkirto kelią astrocitų hipertrofijai arba atrofijai. Tai rodo, kad PEA elgėsi kaip astrocitų morfologijos ir ląstelių reaktyvumo būsenos moduliatorius. Taip yra pagal dabartinį vaizdą, kuriame astrocitų reaktyvumas matomas kaip besivystantis ir grįžtamas procesas, kurį sukelia išoriniai veiksniai [126,304].

Kita formulė, kuri sujungia minėtą PEA poveikį su Lut antioksidaciniu poveikiu, buvo išbandyta ikiklinikiniuose AD modeliuose. Co-ultra PEA/Lut parodė priešuždegiminį ir antiapopotinį poveikį A 42-sukeltuose žiurkės hipokampo pjūviuose ir neuroblastomos ląstelėse [301].

In vivo dvi savaites skiriant kartu ultra PEA/Lut žiurkėms, gavusioms vieną intrahipokampinę A 42 infuziją, buvo išvengta A sukeltų astrocitų hipertrofijos, taip pat priešuždegiminių citokinų ir fermentų genų ekspresijos padidėjimo, randamų žiurkėms, gydomoms transporto priemonė. Be to, co-ultra PEA/Lut užkirto kelią A sukeltam genų ekspresijos sumažėjimui tiek iš glijos, tiek iš smegenų gautų neurotrofinų [35].

Nepaisant šių daug žadančių savybių, jokie tyrimai dar nepaaiškino PEA ir Lut susiejimo sinerginių veikimo mechanizmų. Nepaisant to, kadangi bendras PEA/Lut vartojimas prasidėjo tą pačią chirurginės infuzijos dieną, siekiant modeliuoti pačią pirmąją A 42 fazę. kaupimasis, kaip ir prodrominėje AD stadijoje, aukščiau aprašytas tyrimas imitavo galimą terapinę intervenciją ankstyviausioje ligos stadijoje. Rezultatai patvirtina tezę, kad astrocitų taikymas patologijos pradžioje gali turėti teigiamą poveikį.

Kiti naujausi tyrimai patvirtina šią nuomonę. Dr. Escartin grupės ataskaitose buvo modifikuotas astrocitų aktyvavimas 9-mėnesių 3xTg-AD pelėse. Sumažėjęs JAK2-STAT3 kelio reguliavimas visiškai atkūrė pelių ankstyvuosius sinapsinius ir ilgalaikius potencijos pokyčius [207], pagerino trumpalaikę atmintį ir sumažino nerimo elgesį [176], taip patvirtindama hipotezę, kad astrocitai buvo nukreipti labai ankstyvose stadijose. AD gali būti naudingas.

Galimą ultramikronizuoto arba kartu mikronizuoto PEA, kaip prevencinės terapinės strategijos sergant AD, transliacinę vertę patvirtina jo saugumas ir toleravimas, nes jis jau yra žmonių ir veterinarijos rinkoje kaip specialios medicininės paskirties maistas ir pašarų papildymas.

Buvo atlikti kai kurie pavieniai arba keli tyrimai su žmonėmis, kurie parodė teigiamus rezultatus gerinant MCI ir frontotemporalinę demenciją [305, 306], sveikstant po insulto [307] ir gydant neuropatinį skausmą, susijusį su neurouždegiminiu procesu [308].

4. Išvados

Nepaisant spazminių bazinių ir medicininių tyrimų bei patvirtintų gydymo būdų, yra didžiulis nepatenkintas klinikinis veiksmingų AD gydymo būdų poreikis, ypač gydymo, kurio tikslas – pašalinti biologinį patologijos pagrindą, siekiant palankiai pakeisti jos ilgalaikę eigą. Šiuo metu patvirtinti vaistai nėra skirti pagrindinei AD patologijai, nes jie suteikia nedidelį teigiamą poveikį nedidelei pacientų grupei.

Be to, nėra jokių gydymo būdų, kaip kovoti su AD ankstyvoje stadijoje, o tai galėtų būti geriausias laikas pradėti gydymą. Iš tiesų, A nusėdimas į amiloidines plokšteles, po kurių atsiranda neurodegeneracijos, tau patologijos ir smegenų tūrio sumažėjimo žymenys, prasideda dešimtmečius iki stebimų klinikinių požymių atsiradimo.

Astrocitų disfunkcijos buvo susijusios su molekuliniais pokyčiais, pastebėtais AD, todėl tai yra perspektyvus ligos valdymo tikslas. Tačiau astrocituose vykstantys morfofunkciniai pokyčiai skiriasi priklausomai nuo patologijos stadijos. Todėl molekulės, galinčios ištaisyti astrocitų disfunkcijas, gali būti perspektyvi farmakologinė strategija.

Peržiūrėjus literatūros išvadas, vienintelis junginys, kuris iki šiol, atrodo, turi tokį poveikį, yra PEA.

Mūsų ankstesnis tyrimas iš tikrųjų parodė, kad PEA gali normalizuoti astrocitų pokyčius, pastebėtus eksperimentiniame AD modelyje, 3xTg-AD pelėse, turinčiose veidą, konstrukciją ir nuspėjamąjį pagrįstumą, grąžinant jas į homeostatinę būklę. Šios ir kitos naujų gydymo metodų galimybės yra svarbus tramplinas kuriant vis dar nepagydomos ligos, pvz., AD, gydymo būdus.

Autoriaus indėlis: Conceptualization, CS; ištekliai, CS ir LS; rašymo originalo juodraščio paruošimas, RF, MV ir CS; paveikslų ir lentelių paruošimas, GM, RF ir MV; rašymas-peržiūra ir redagavimas, MV, LS ir CS Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.

Interesų konfliktai: Marta Valenza atskleidžia ankstesnę darbo sutartį (2019–2020 m.) su „Epitech Group SpA“, kuri jau buvo uždaryta rengiant šį apžvalgos straipsnį. Kiti autoriai nepareiškia interesų konflikto.

Nuorodos

1. FDA. Periferinės ir centrinės nervų sistemos narkotikų patariamojo komiteto (PCNS) posėdis. 2020 m. Prieiga per internetą: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (prieiga 6 d. 2020 m. lapkričio mėn.).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maieris, M.; Dunstanas, R.; Saloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; ir kt. Antikūnas aducanumabas mažina Abeta plokšteles sergant Alzheimerio liga. Gamta 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Aytonas, S.; Bushas, ​​AI beta-amiloidas: žinomi nežinomieji. Aging Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 m. Alzheimerio ligos faktai ir skaičiai. Alzheimerio demencija. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Vėlyvoji ir nemendelinė ankstyvoji Alzheimerio liga: skirtumas be skirtumo? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fudžimis, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; ir kt. Atsparumas insulinui yra susijęs su Alzheimerio ligos patologija: Hisayama tyrimas. Neurology 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ottas, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albertas, MS; Fogel, BS Sumažėjęs supratimas apie Alzheimerio ligos trūkumą. Alzheimerio liga. doc. Sutrikimas. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Gyvenimo būdo intervencijos siekiant užkirsti kelią pažinimo sutrikimams, demencijai ir Alzheimerio ligai. Nat. Kunigas Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steenas, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Patranka, JL; Neely, TR; Tavaresas, R.; Xu, XJ; Lazdelės, JR; de la Monte, SM Sutrikusi insulino ir insulino tipo augimo faktoriaus ekspresija ir signalizacijos mechanizmai sergant Alzheimerio liga – ar tai 3 tipo diabetas? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Kranas, PK; Walkeris, R.; Habardas, RA; Li, G.; Natanas, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Amatas, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al.Gliukozės lygis ir demencijos rizika. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com