Inkstų funkcijos ir vėžio rizikos analizė naudojant kreatininą ir cistatiną C kohortiniame tyrime
Feb 25, 2022
Susisiekite: emily.li@wecistanche.com
Jennifer S. Lees ir kt
Santrauka:
Fonas:Ištyrėme, ar padidėjusi vėžio ir mirties rizika yra susijusi suinkstasfunkcijair albuminurija bei ar rizika lengviau identifikuojama, kai inkstų funkcija nustatoma naudojant cistatiną C.
Metodai:Dalyviai buvo iš JK Biobank (įdarbinimo apimtis 2007-2010), išskyrus tuos, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas vėžys. Apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (ml/min/1,73 m2) buvo apskaičiuotas naudojant kreatininą (eGFRcr), cistatiną C (eGFRcys) ir kreatininą-cistatiną C (eGFRcr-cys). Cox proporcingų pavojų modeliai išbandė ryšį tarp eGFR, šlapimo albumino: kreatinino santykio (ACR) ir vėžio paplitimo bei mirties.
Išvados:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 arba uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.{4}}.12)) buvo susiję su didesne vėžio rizika. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) buvo susiję su mirtimi nuo vėžio
Interpretacija:Didelė susirgimo vėžiu rizika ir mirties nuo vėžio rizika yra lengviau fiksuojama ankstilėtinisinkstas ligaeGFRcys, nei taikant dabartines priemones. Asociacija tarpinkstas funkcija, ACR ir mirtis nuo vėžio, ypač kelia nerimą ir reikalauja tolesnio patikrinimo.
Finansavimas:vyriausiasis mokslininkas; ANID Becas Čilė; Medicinos tyrimų taryba; Britų medicinos asociacija; Britų širdies fondas.
Spustelėkite čia, jei norite gauti daugiau informacijos apie Cistanche
1. Įvadas
Vėžiu dažniau serga žmonės, sergantys pažengusia lėtine ligainkstas liga(CKD) ir/arinkstasnesėkmėreikalaujantisinkstaspakaitinė terapija (KRT) [1]. Neaišku, kada prasideda didesnė vėžio rizika, palyginti su CKD gyvenimo eiga.
Kaipinkstas funkcija, apibrėžiamas pagal apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį (eGFR), nukrenta žemiau 60 ml/min/1,73 m2, yra gerai aprašyta padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligų rizika [2], tačiau tai mažiau aišku dėl vėžio rizikos. Keletas tyrimų parodė galimą ryšį tarp ŠKL žymenų (žemiau eGFR 60 ml/min/1,73 m2, atskirai arba kartu su albuminurija) su didesne sergamumo ir mirties rizika nuo bendro [36] ir konkrečios šlapimo vietos [3]. ,7 9], plaučių[3] ir hematologinis [10] vėžys. Tačiau duomenys yra nenuoseklūs [1, 4, 7, 11], nes tikriausiai dauguma tyrimų įvertino ryšį su eGFR, apskaičiuotu pagal kreatinino kiekį serume [1, 3, 5, 7 12], kuris, kaip įrodyta, turi U formos. ryšys su vėžio rizika [12]. Nepriklausomai nuo eGFR ir diabeto poveikio, albuminurija siejama su didesne vėžio rizika [4, 5, 13] ir ypač su plaučių [4, 5, 13, 14] ir šlapimo takų rizika [4, 14] vėžys.
Palyginti su kreatininu, cistatinui C įtakos neturi raumenų masė, amžius, etninė kilmė ir lytis, o kartu su kreatininu galima tiksliau įvertintiinkstasfunkcijanei vien kreatinino [15]. Širdies ir kraujagyslių ligų atveju LIL rizikos prognozė pagerėja, kai įvertinimui naudojamas cistatinas Cinkstasfunkcija[2,16]. Tai anksčiau nebuvo ištirta dėl vėžio pasekmių.
JK Biobanke yra daugiau nei 500 000 dalyvių ir beveik 5 mln. dalyvių metų. Naudodami JK Biobanką patikrinome hipotezę, kad CKD žymenys (eGFR ir albuminurija) yra susiję su padidėjusia bendro ir konkrečios vietos vėžio paplitimo, mirties nuo vėžio rizika ir kad ši rizika nepriklauso nuo žinomų vėžio rizikos veiksnių. Be to, iškėlėme hipotezęinkstasfunkcijaapskaičiavimai, kuriuose yra cistatino C, palyginti su vien kreatininu, būtų labiau susiję su vėžio paplitimu ir specifinėmis vėžio pasekmėmis.
2. Metodai
2.1. Dalyviai ir pradinių duomenų rinkimas
Duomenys buvo surinkti iš 502 536 JK Biobanko dalyvių 2007–2010 m. JK vertinimo centruose, kaip aprašyta anksčiau [17,18]. Visi dalyviai pateikė raštišką informuotą sutikimą dėl pradinio fenotipo nustatymo ir tolesnių veiksmų (su duomenų susiejimu su elektroniniais sveikatos įrašais) iki mirties arba sutikimo atšaukimo. JK Biobankas gavo Šiaurės Vakarų kelių centrų tyrimų etikos komiteto etinį patvirtinimą (REC nuoroda 11/NW/03/820). Tyrimas buvo atliktas pagal JK Biobank projekto kodą 7155 ir pateiktas pagal STROBE principus.
Buvo įtraukti dalyviai, kurių biochemija iš pradžių buvo prieinama ir kurie davė nuolatinį sutikimą stebėti. Dalyviai buvo neįtraukti, jei per pirmąjį JK Biobank vertinimą jiems buvo diagnozuotas vėžys arba jie neturėjo pradinių biocheminių matavimų.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73m2. Dalyviai, turintys eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.
Amžius buvo skaičiuojamas pagal gimimo datas ir pradinį įvertinimą. Kūno masės indeksas (KMI) buvo skaičiuojamas pagal svorį (kg)/ūgį (m)2. Buvo pranešta apie etninę kilmę, rūkymą ir alkoholio istoriją. Townsend nepriteklių indeksas [24] buvo apskaičiuotas pagal gyvenamojo pašto indeksą.
Tolesni veiksmai buvo registruojami nuo pirmosios JK Biobank vertinimo datos iki atitinkamų rezultatų datos. Stebėjimo pabaiga buvo apibrėžiama kaip ankstyvesnė mirties data, pirmoji vėžio diagnozė arba duomenų rinkimo pabaiga (2020 m. birželio 1 d. mirties atveju (skambučių centrai), 2020 m. birželio 1 d. hospitalizavimo atveju Anglijoje; 2017 m. ligoninių Škotijoje ir Velse).
2.2. Susidomėjimo rezultatai
i) Sergamumas vėžiu: susieti su nacionaliniais vėžio registrais atitinkamos vėžio diagnozės buvo nustatytos naudojant dabartines TLK10 kodų klasifikacijas ir sugrupuotos taip: bendras vėžys (C00-C97, neįskaitant nemelanomos odos vėžio (D44)), virškinimo trakto sistemos (stemplės, skrandžio, plonosios žarnos, gaubtinės žarnos, tiesiosios žarnos, tiesiosios žarnos ir išangės: C1521), galvos ir kaklo vėžys (lūpų, liežuvio, dantenų, burnos, gomurio, paausinės liaukos, seilių liaukų, tonzilių, burnos ir ryklės, nosies ryklės, sinusų, hiporyklės, kitos burnos; C00- 14), kvėpavimo sistemos (trachėjos, bronchų ir plaučių: C33-34), pilvo kietųjų organų (kepenų, tulžies pūslės, tulžies takų, kasos, kitų virškinimo trakto: C2225), hematologinių vėžio ( limfoma, leukemija, daugybinė mieloma, imunoproliferacinės ligos ir kitos piktybinės hematologinės būklės (C8196), inkstų vėžys (inkstų, inkstų dubens, šlapimtakio, šlapimo pūslės: C6467), moterų vėžys (krūties, vulvos, makšties, gimdos kaklelio, gimdos, kiaušidžių: C) 50- 56), vyrų vėžys (varpos, prostatos, sėklidžių: C60-62) ir piktybinė melanoma (C43).
ii) Mirtis nuo vėžio: mirties priežastis ir data buvo gauti iš mirties liudijimų (Nacionalinio sveikatos tarnybos informacijos centro Anglijoje ir Velse arba NHS centrinio registro Škotijoje).
2.3. Statistinė analizė
Atliekant visas analizes, buvo gauti eGFR kategorijų rezultatai, naudojant eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Pradinių rizikos veiksnių ir trūkstamų duomenų pasiskirstymas buvo rodomas bendrai ir pagal eGFR kategorijas.
Nepertraukiami kintamieji buvo rodomi kaip vidurkis (standartinis nuokrypis; SD) arba mediana (tarpkvartilis diapazonas), jei jie nebuvo normaliai pasiskirstę. Normalumas buvo patikrintas vizualiai apžiūrint histogramas ir kvantilines diagramas visai kohortai ir visose eGFR kategorijose. Kategoriniai rizikos veiksniai buvo pateikti skaičiais (procentais). Kategorijų tendencijų testai buvo įvertinti naudojant ANOVA, chi kvadrato testus arba Wilcoxon rangų sumos testus.
Trūkstami duomenys buvo padauginti iš grandininių lygčių, naudojant penkių atskirai priskirtų duomenų rinkinių vidurkį, darant prielaidą, kad duomenų trūko atsitiktinai ir kad trūkstamų duomenų dalis buvo<>
Vėžio įvykių dažnis buvo aprašytas visoje grupėje 100 000dalyvių ir 100 000 asm. metų. Be to, vėžio paplitimas pagal vėžio potipį taip pat buvo aprašytas taikant tą patį metodą, tenkantį 100 000 dalyvių ir 100 000 žmogaus metų.
Norint įvertinti ryšį tarp kiekvieno eGFR matavimo ir vėžio paplitimo bei mirties nuo vėžio (bendrai), buvo nubraižyti kiekvieno baigties eGFRagainst pavojaus santykio bausmiai, pakoregavus pagal amžių, lytį, rūkymo ir alkoholio istoriją, KMI, etninę kilmę, nepritekliaus indeksą, C. -reaktyvusis baltymas, uACR, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis, bendras ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolis, antihipertenzinių vaistų vartojimas, cholesterolio kiekį mažinančių vaistų vartojimas, pradinė hipertenzija, diabetas ir širdies ir kraujagyslių ligos. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 buvo laikoma visų rezultatų pamatine verte.
Kokso proporcingų pavojų modeliai buvo sukurti siekiant įvertinti ryšį tarp eGFR matavimų ir vėžio paplitimo rizikos (bendras ir pagal potipius) ir mirties nuo vėžio rizikos (bendras ir potipis) sumažinus eGFR 10 ml/min/1,73 m2, vienu standartinio nuokrypio sumažinimu. eGFR ir visose eGFR kategorijose (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
Kokso proporcingų pavojų modelių pritaikymas, siekiant prognozuoti vėžio paplitimą ir mirtį (bendrai ir pagal potipius), buvo įvertintas pagal C statistiką, pridedant kiekvieną eGFR matą, kaip nurodyta aukščiau, Akaike ir Bayesian informacijos kriterijais (atitinkamai AIC ir BIC; reikšmingumo tyrimas pagal log- tikimybių koeficientai)
Greičio progresavimo laikotarpis (RAP): laikas, per kurį rizika padidėja, palyginti su 1 senėjimo metais), buvo įvertintas pagal regresijos koeficientus (b) visiškai pakoreguotuose Kokso proporcingų pavojų modeliuose, naudojant anksčiau aprašytus metodus [25]: RAP { {3}} bE/bA, kur bE reiškia pakoreguotą ekspozicijos kintamojo koeficientą, o bA – regresijos koeficientą pagal amžių. Pasitikėjimo intervalai buvo įvertinti taip [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Atliekant RAP analizę, KMI ir deprivacijos indeksas buvo įvertinti pagal 5-vieneto prieaugio poveikį.
Analizės buvo atliekamos naudojant tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner ir table one paketus, skirtus R statistikos programinei įrangai (4 versija.0.3) [26]
3. Finansavimo vaidmuo
JSL finansuoja Chief Scientist Office (Škotija) Postdocantal Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. gauti finansinę paramą
iš Čilės vyriausybės už daktaro laipsnį. (ANID-Becas Čilė). MKS finansuoja Medicinos tyrimų tarybos klinikinių tyrimų mokymo stipendija (MR/V001671/1). BDJ laiką iš dalies finansavo Dawkinso ir Strutto mokslinių tyrimų stipendija iš Britų medicinos asociacijos. NS remia British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award apdovanojimas (RE/18/6/34217).
4. Rezultatai
Visame duomenų rinkinyje buvo 502 493 dalyviai: 33 484 neturėjo biocheminių duomenų, o 37 746 buvo diagnozuotas vėžys pradžioje: 431 263 dalyviai buvo įtraukti į analizę. Per 11,3 (IQR 10,6 12,0) metų stebėjimo medianą buvo 41 745 naujos vėžio diagnozės, 23 525 mirties atvejai dėl bet kokios priežasties, iš kurių 11 674 buvo mirties nuo vėžio.
4.1. Pradinių rizikos veiksnių pasiskirstymas pagal eGFR kategorijas
Pradinius duomenis pagal CKD stadiją galima rasti 1 lentelėje (eGFRcys), 1 papildomų duomenų lentelėse (eGFRcr) ir 2 (eGFRcr-cys). Iš viso 53,4 proc. buvo moterys, amžiaus mediana buvo 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) metų, o 94,2 proc. buvo baltosios tautybės ( 2,0 proc. Pietų Azijos ir 1,6 proc. juodaodžių). Mažėjant eGFR, kardiometaboliniai rizikos veiksniai turėjo tendenciją didėti: lyginant su referencine grupe, dalyviai, sergantys CKD G3- 5, buvo vyresni (amžiaus mediana 64 (IQR 61 67), palyginti su 52 (IQR 46 59) metais, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2. Vėžio įvykių rodikliai pagal eGFR kategorijas
Vėžio įvykių dažnis ir dažnis 100, 000 dalyvių ir 100, 000 asm. metų yra rodomi bendrai, pagal vėžio potipius ir eGFR kategorijas 3 papildomose lentelėse (eGFRcys), 4 (eGFRcr) ir 5 (eGFRcr-cys). Pagal visas tris priemones, vėžio paplitimo dažnis bendras ir visų vėžio potipių skaičius padidėjo, kai sumažėjo eGFR. Tai buvo ryškesnė eGFRcys ir eGFRcr-cys atveju.
4.3. Išgyvenimo analizė
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Tai buvo ryškesnė eGFRcr atveju. Kiekvieną kartą sumažinus eGFR 10 ml/min/1,73 m2 arba vienu standartiniu nuokrypiu, buvo stipresnis ryšys tarp vėžio paplitimo ir bendro mirties nuo eGFRcys nei su eGFRcr arba eGFRcr-cys (2 lentelė). Didėjantis uACR buvo teigiamai susijęs su abiejų vėžio baigčių rizika, o uACR sumažėjo ~ 90 mg/mmol vėžio atvejų ir ~ 80 mg/mmol mirties nuo vėžio.
4.3.1. Sergamumas vėžiu – bendras
Daugiamatė analizė rodo, kad didėjantis amžius, vyrų lytis, didesnis KMI, C reaktyvusis baltymas, rūkymo ir alkoholio istorija, etninė priklausomybė, didėjantis nepriteklius, bendras ir MTL cholesterolis, cholesterolio kiekį mažinantys ir antihipertenziniai vaistai bei 2 tipo diabeto istorija buvo nepriklausomai susiję. su didesne vėžio rizika (p<0.05 for="">
Po kelių kintamųjų koregavimo buvo nedidelis, bet pastebimas eGFRcys sergančių žmonių vėžio atvejų padidėjimas60- 89 (HR 1,04 (95 proc. PI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. Mirtis nuo vėžio – apskritai
Didėjantis amžius, vyriška lytis, didesnis KMI, C reaktyvusis baltymas, rūkymo ir alkoholio istorija, etninė priklausomybė, didėjantis nepriteklius, uACR, C reaktyvusis baltymas, sistolinis kraujospūdis, vaistai nuo cholesterolio ir kraujospūdžio, bendro ir MTL cholesterolio bei anamnezėje. 2 tipo diabetas ir širdies ir kraujagyslių ligos buvo nepriklausomai susijusios su didesne mirties nuo vėžio rizika (p<0.05 for="">
Po koregavimo vidutiniškai padidėjo mirčių nuo vėžio atvejų žmonėms, sergantiems eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.{4}},21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
Buvo nustatyta daugialypė amžiaus ir lyties sąveika pagal visus eGFR matavimus, susijusius tiek su vėžio paplitimu, tiek su mirtimi nuo vėžio (p.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
Pridėjus eGFRcys ir eGFRcr-cys, bet ne eGFRcr, pagerėjo bendras vėžio paplitimo modelis (7 ir 8 papildomos lentelės). Didžiausias pagerėjimas buvo pastebėtas naudojant eGFRcys.
4.3.3. Vėžio paplitimo potipiai
eGFRcys60 89 buvo susijęs su padidėjusia hematologinių piktybinių navikų (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 proc. daugybinės mielomos) ir pilvo kietųjų organų vėžio (HR 1,12 (1.{13}}.25)), inkstų (ŠSD) rizika. 1.11 (1.01-1.21)) ir kvėpavimo takų (HR 1.11 (1.{23}}.20)), ir ši rizika buvo padidinta kiekvienam iš šių vėžio potipių, kai eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
Pridėjus eGFRcys, pagerėjo vėžio dažnio kvėpavimo ir inkstų takuose, pilvo kietųjų organų ir hematologinių vėžio atvejų, bet ne galvos ir kaklo, virškinamojo trakto, vyrams ir moterims būdingo vėžio ar melanomos modelio tinkamumas (7 papildoma lentelė).
4.3.4. Mirties nuo vėžio potipiai
eGFRcys60 89 buvo susijęs su padidėjusia mirties nuo piktybinių hematologinių navikų (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 proc. mirčių nuo daugybinės mielomos), virškinimo (HR 1,22 (1.{13}}.35)) ir kvėpavimo takų vėžio (HR) rizika. 1,15 (1,03 aptiktas eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
Pridėjus eGFR cys, pagerėjo modelis, tinkantis mirčiai nuo virškinimo, kvėpavimo takų, pilvo, galvos ir kaklo, hematologinių ir inkstų takų vėžio (8 papildoma lentelė).
4.3.5. Rezultatai, išskyrus dalyvius, sergančius daugybine mieloma arba inkstų takų vėžiu
Atmetus 4524 dalyvius, kuriems diagnozuota daugybinė mieloma arba inkstų takų vėžys, eGFRcys išliko susijęs su padidėjusia vėžio atsiradimo rizika (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0). 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. Vienerių metų orientyrų analizė
Atmetus 6386 dalyvius, kuriems buvo diagnozuotas vėžys arba kurie mirė per vienerius metus nuo registracijos, eGFRcys išliko susijęs su padidėjusia vėžio paplitimo rizika (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. Kurso paaukštinimo laikotarpiai
Po kelių kintamųjų reguliavimo eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. Diskusija
Įrodėme, kad padidėjusi vėžio atvejų ir mirties nuo vėžio rizika gali būti aptikta anksti sergant CKD ir lengviau aptinkama naudojant eGFRcys, kuri yra jautresnė ir intuityviai linijinė nei eGFRcr arba eGFRcr-cys. eGFRcys ir uACR yra susiję su padidėjusia konkrečios vietos hematologinio, inkstų, kvėpavimo takų ir pilvo vėžio rizika. Atrodo, kad eGFRcys padidina vėžio ir mirties nuo vėžio riziką panašiai kaip ir kiti žinomi rizikos veiksniai, tokie kaip 2 tipo diabetas, didesnis KMI, didesnis nepriteklius ir ankstesnis rūkymas.
Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, kuriame lyginami eGFRcr, eGFRcys ir eGFRcr-cys dėl vėžio rizikos. Priešingai nei tyrimais, kuriuose buvo įvertintas ryšys tarp eGFRcr[3,5,7 11,27] arba eGFRcr-cys [4] su vėžio paplitimu ir mirtimi, mes parodėme, kad eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 yra susijęs su mažais tačiau reikšmingas vėžio paplitimo padidėjimas ir ryškesnis ryšys su mirtimi nuo vėžio.
Stiprų ryšį tarp CKD ir hematologinio vėžio [10] gali lemti bendri rizikos veiksniai, įskaitant virusines infekcijas (hepatitą B, C, ŽIV, Epstein-Barr ir citomegalovirusą) ir imunosupresijos poveikį [28]. Kai kurie piktybiniai hematologiniai navikai (pvz., daugybinė mieloma) gali tiesiogiai sukelti inkstų nepakankamumą: silpnėjanti inkstų funkcija gali būti ankstyvas piktybinio naviko pasireiškimas. Mes atlikome jautrumo analizę (išskyrus dalyvius, kuriems išsivystė inkstų takų vėžys ir daugybinė mieloma, ir vienerių metų orientacines analizes), siekdami įvertinti ir susilpninti ikisimptominio vėžio poveikį eGFR priemonėms. Mūsų išvados nepasikeitė, tačiau sutinkame, kad kai kurie iš mūsų atradimų vis dar gali būti susiję su atvirkštiniu priežastiniu ryšiu.
Pastebėtas nuoseklesnis ryšys tarp ŠKL ir šlapimo takų vėžio [1, 3, 7 9, 29], kuriems būdingi bendri rizikos veiksniai, tokie kaip metabolinis sindromas, rūkymas, ankstesnė nefrektomija, genetinės ligos (pvz., gumbų sklerozė), profesinė apšvita ir vaistų vartojimas. Yra žinoma, kad ūminis inkstų pažeidimas (AKI) prisideda prie ŠKL vystymosi [30] ir yra labiau tikėtinas tiems, kurie serga CKD. Įrodyta, kad AKI sukeltas ląstelių pažeidimas skatina inkstų pirmtakų kloninį proliferaciją kaip gydymo atsako dalį, todėl išsivysto inkstų ląstelių karcinomos potipiai, įskaitant metastazavusią ligą [31]. AKI ir CKD (kaip AKI rizikos veiksnio) prevencijos strategijos gali tiesiogiai sumažinti inkstų takų vėžio riziką šioje populiacijoje.
Plaučių vėžys anksčiau buvo siejamas su sumažėjusiu eGFR [3] ir dar labiau su albuminurija [35,14]. Šis poveikis šiek tiek susilpnėja, atsižvelgiant į rūkymo istoriją [4, 14], o tai rodo, kad albuminurija gali būti jautrumo vėžiui arba su rūkymu susijusiems audinių pažeidimams žymuo. Vėžys ir albuminurija buvo siejami su uždegiminėmis būsenomis [32, 33], o albuminurija gali būti tiesiog padidėjusio uždegimo ir endotelio disfunkcijos žymuo. Tačiau albuminurija išliko susijusi su bendros ir konkrečios vietos hematologinių, pilvo, inkstų ir kvėpavimo takų ligų rizika ir silpniau susijusi su virškinimo bei galvos ir kaklo vėžiu, net ir pakoregavus C reaktyvųjį baltymą kaip uždegimo žymenį. Būtina toliau tirti mechanizmus, kuriais grindžiama ši asociacija.
CKD siejamas su širdies ir kraujagyslių ligomis: eGFRcys arba eGFRcr-cys padidintą riziką nustato anksčiau ir stipriau, palyginti su eGFRcr [2,16,34]. Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimai rodo, kad ryšys tarp padidėjusio cistatino C ir vainikinių arterijų ligos nėra priežastinis, o tarpininkauja eGFR [35]. Vėžiui, širdies ir kraujagyslių ligoms ir inkstų ligoms būdingi bendri rizikos veiksniai, tokie kaip senėjimas, rūkymas, uždegimas ir metabolinis sindromas. Atrodo, kad eGFRcys užfiksuoja suminį metabolinį ir uždegiminį profilį, susijusį su lėtine liga, tokiu būdu, kuris yra kliniškai reikšmingas ir yra paprastas, kad gydytojai galėtų išbandyti ir interpretuoti. Atsižvelgiant į padidėjusį širdies ir kraujagyslių ligų bei vėžio riziką, žinių apie inkstų funkciją gerinimas gali padėti stratifikuoti riziką ir planuoti sveikatos priežiūrą, ypač esant būklei, kuri iki vėlyvos ligos eigos iš esmės yra besimptomė.
Yra keletas galimų paaiškinimų dėl per didelio vėžio mirties, pastebėto sergant CKD. Žmonėms, sergantiems CKD, vėžys gali būti diagnozuotas labiau invazinėje stadijoje dėl neoptimalaus simptomų atpažinimo arba dėl agresyvesnės ligos. Klinikiniuose vėžio tyrimuose sistemingai nepakankamai atstovaujama LIL sergantiems žmonėms [36 38]: LIL vėžio gydymo įrodymų bazė yra mažiau gerai žinoma, o pacientams, sergantiems LIL, gali būti taikomi mažiau veiksmingi arba ne tokie agresyvūs vėžio gydymo režimai. Sergant LIL, šalutinis poveikis (ypač šalutinis poveikis inkstams, įskaitant AKI [39]) gali būti dažnesnis, o pacientai, sergantys LIL, gali netoleruoti veiksmingo gydymo nuo vėžio dozės ar trukmės. LIL gydymui naudojami vaistai gali sąveikauti su sisteminiu priešvėžiniu gydymu, apribodami jų veiksmingumą. Šių problemų tyrimas yra pagrįstas duomenų rinkiniuose, kuriuose pateikiama išsamesnė informacija apie vėžio stadiją ir gydymą pacientams, sergantiems CKD.
Pripažįstame tam tikrus šio darbo apribojimus. Pirma, inkstų funkcija apskaičiuojama remiantis viena kreatinino arba cistatino C verte, nesant informacijos apie inkstų ligos progresavimą laikui bėgant. Antra, JK Biobank neturi duomenų apie vėžio simptomus, stadijas diagnozuojant ar gydymo būdus, todėl negalime įvertinti CKD žymenų įtakos gydymui ir rezultatams. Trečia, mirties priežastis buvo nustatyta susiejant su mirties registro įrašais, o ne kaip nuspręsta baigtis: gali būti, kad mirties priežastis galėjo būti klasifikuojama neteisingai, todėl rizika, susijusi su eGFR arba albuminurija, buvo pervertinta arba nepakankamai įvertinta. . Ketvirta, mes nepritaikėme hormonų įtakos moterims, tačiau CKD yra susijęs su hormonų signalizacijos ir vaisingumo sutrikimais [40], o eGFR priemonės galėjo užfiksuoti kai kuriuos iš šių poveikių. Be to, pirminės sveikatos priežiūros metu hormonų profiliai nebus reguliariai matuojami. Penkta, eGFR turinčių dalyvių yra mažiau<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
Sergant CKD yra didesnė vėžio atvejų ir mirties nuo vėžio rizika, kurią eGFRcys nustato anksčiau ir lengviau nei taikant dabartines priemones. Padidėjusi rizika, susijusi su eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
Finansavimas
vyriausiasis mokslininkas; ANID Becas Čilė; Medicinos tyrimų taryba; Britų medicinos asociacija; Britų širdies fondas.
Nuorodos
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J ir kt. Lėtinė inkstų liga ir vėžio rizika: individualių pacientų duomenų metaanalizė, kurioje dalyvavo 32 057 dalyviai iš šešių perspektyvių tyrimų. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA ir kt. Glomerulų filtracijos greitis įvairiomis priemonėmis, albuminurija ir širdies ir kraujagyslių ligų, mirštamumo ir galutinės inkstų ligos stadijos prognozė. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Autoriaus taisymas: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q ir kt. Inkstų funkcijos ir vėžio rizikos ryšys: Kinijos sveikatos ir išėjimo į pensiją išilginio tyrimo (CHARLS) rezultatai. J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y ir kt. Albuminurija, inkstų funkcija ir vėžio rizika bendruomenėje. Am J Epidemiol 2020; 189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y ir kt. Inkstų ligų priemonių susiejimas su specifiniu mirtingumu: Korėjos širdies tyrimas. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP ir kt. Vėžio rizika, susijusi su lėtinėmis ligomis ir ligų žymenimis: perspektyvus kohortos tyrimas. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N ir kt. CKD ir atsitiktinio vėžio rizika. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL ir kt. Vėžiui būdingas mirtingumas sergant lėtine inkstų liga: išilginis didelės kohortos stebėjimas. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E ir kt. Ryšys tarp lėtinės inkstų ligos ir mirtingumo nuo IV stadijos vėžio. Int J Clin Oncol 2020; 25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y ir kt. Vėžio rizika sergant lėtine inkstų liga prieš dializę: visoje šalyje atliktas populiacijos tyrimas su suderinta kontroline grupe. Kidney Res Clin Pract 2019; 38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD ir kt. Vėžio ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo susiejimas pradžioje didelėje reprezentatyvioje populiacijos grupėje, kuri buvo stebima iki 30 metų. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G ir kt. Įvertintas glomerulų filtracijos greitis ir vėžio rizika. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW ir kt. Albuminurijos ir mirtingumo nuo vėžio asociacija. Cancer Epidemiol Biomark Ankst. 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T ir kt. Albuminurijos ir vėžio susirgimo ryšys. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H ir kt. Glomerulų filtracijos greičio įvertinimas pagal kreatinino ir cistatino kiekį serume C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J ir kt. Cistatino C palyginimas su kreatininu nustatant riziką pagal inkstų funkciją. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allenas N, Sudlow C, Downey P ir kt. JK Biobankas: dabartinė būklė ir ką tai reiškia epidemiologijai. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] JK Biobankas. JK Biobankas: Protokolas dėl didelio masto perspektyvaus epidemiologinio šaltinio JK Biobanko koordinavimo centro Stockport. (2007).
[19] Elliott P, Peakman TC. JK Biobank mėginių tvarkymo ir saugojimo protokolas, skirtas žmogaus kraujo ir šlapimo surinkimui, apdorojimui ir archyvavimui. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.
[20] JK Biobankas. JK Biobanko vitrina. kraujo mėginių paėmimas, apdorojimas ir transportavimas. (2011).
[21] JK Biobankas. JK Biobanko vitrina. biospecimens vadovas: biologinių mėginių rinkinys, apdorojimas ir saugojimas. (2011).
[22] JK Biobankas. JK Biobanko vitrina. papildomas dokumentas, pridedamas prie serumo biomarkerio duomenų. 1 versija.0. (2011).
[23] Inkstų liga: visuotinių rezultatų gerinimo (KDIGO) transplantacijos darbo grupė. 1 skyrius: LKL apibrėžimas ir klasifikavimas. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Sveikata ir nepriteklius: nelygybė ir šiaurė. Croom Helm; 1988 m.
[25] Brenner H, Gefeller O, Grenland S. Rizikos ir greičio progresavimo laikotarpiai kaip poveikio poveikio lėtinių ligų pasireiškimui matai. Epidemiology 1993;4:229–36.
[26] R pagrindinė komanda. R: kalba ir aplinka statistiniam skaičiavimui R Rasta. Stat. Kompiuteriai 2020 Viena,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S ir kt. Vitamino K būklės sąsajos su mirtingumu ir širdies ir kraujagyslių reiškiniais pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM ir kt. Inksto transplantacijos recipientų mirtingumas nuo vėžio: Australijos ir Naujosios Zelandijos populiacijos kohortinis tyrimas, 1980 m., 2013 m. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR ir kt. CKD ir vėžio rizikos ryšys vyresnio amžiaus žmonėms. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Lėtinė inkstų liga po ūminio inkstų pažeidimo: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees ir kt. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] Suporuotas AJ, Antonelli G, Angelotti ML ir kt. Ūminis inkstų pažeidimas skatina papiliarinės inkstų ląstelių adenomos ir karcinomos vystymąsi iš inkstų progenitorinių ląstelių. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Uždegimas ir vėžys. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H ir kt. C reaktyvaus baltymo ir mikroalbuminurijos asociacija (iš nacionalinių sveikatos ir mitybos tyrimų tyrimų, 1999–2004 m.). Am J Cardiol 2008; 101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA ir kt. Glomerulų filtracijos greitis įvairiomis priemonėmis, albuminurija ir širdies ir kraujagyslių ligų, mirštamumo ir galutinės inkstų ligos stadijos prognozė. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ pavėsinė P, Almgren P, Hedblad B ir kt. Cistatinas C nėra priežastinio ryšio su vainikinių arterijų liga. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Gerinti vėžio priežiūrą pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga. J Clin Oncol 2020; 38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM ir kt. Lyties atstovavimas klinikiniuose tyrimuose, susijusiuose su FDA vėžio vaistų patvirtinimais, skiriasi tarp kietų ir hematologinių piktybinių navikų. Onkologas 2020;25:1–8.
[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E ir kt. Pacientų, sergančių lėtine inkstų liga, atstovavimas vėžio terapijos tyrimuose. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G ir kt. Ryšys tarp inkstų ligos ir vėžio: komplikacijos ir gydymas. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Lytiniai hormonai moterims, sergančioms inkstų liga. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M ir kt. Rizikos veiksnių asociacijų JK € Biobank palyginimas su reprezentatyviais, bendrais populiacija pagrįstais tyrimais su įprastiniu atsako dažniu: perspektyvus kohortos tyrimas ir atskirų dalyvių metaanalizė. BMJ 2020;368:m131.
