Antioksidacinis tradicinės kinų medicinos vaidmuo gydant Parkinsono ligą

Fahimas Muhammadas a,1, Yan Liu b,1, Yongtao Zhou c,d, Hui Yang e, Hongyu Li a,b,*

Gyvybės mokslų kolegija, Landžou universitetas, Landžou, Kinija

b Farmacijos mokykla, Landžou universitetas, Donggang West Road Nr. 199, Lanzhou, 730020, Kinija

c Sostinės medicinos universiteto Xuanwu ligoninės Neurologijos skyrius, Pekinas, Kinija

d Klinikinis centrasParkinsono liga Liga, Sostinės medicinos universitetas, Pekinas, Kinija

e Biologijos institutas Gansu mokslų akademija, Kinija

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Etnofarmakologinė reikšmė:NeuroprotekcinisTradicinis kinųVaistas(TCM) buvo praktikuojamas alternatyvioje medicinoje nuo pirmųjų dienų. TCM gauti neuroprotekciniai junginiai, tokie kaip Chrysin, Cannabidiol, Toonasinoids ir -Aaron, pasižymi dideliu veiksmingumuParkinsono ligaliga(PD). Be to, šie neuroprotekciniai TCM (Tradicinis kinųVaistas)pasižymėjo antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis, priešnavikinėmis, antiseptinėmis, analgezinėmis savybėmis. Naujausi tyrimai parodė, kad reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) sumažėjimas sumažino -sinukleino (-syn) toksiškumą ir sustiprino dopaminerginių neuronų regeneraciją, pagrindinius PD požymius. (Parkinsono ligaliga). Todėl naujojo TCM neuroprotekcinis poveikis (Tradicinis kinųVaistas)dėl savo antiradikalinės veiklos reikėjo gilių tyrimų.

Tyrimo tikslai:Šia apžvalga siekiama išsiaiškinti neuroprotekcinį TCM (Tradicinis kinųVaistas)ir jo komponentus su antioksidacinėmis savybėmis mokslo bendruomenei būsimiems tyrimams.

Metodas:Atitinkama informacija apie neuroprotekcinį TCM (Tradicinis kinųVaistas)buvo surinkta iš mokslinių duomenų bazių (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications ir CNKI). Informacija taip pat buvo gauta iš MS ir Ph.D. baigiamuosius darbus, knygas ir internetines duomenų bazes. Šioje apžvalgoje cituojama literatūra datuojama nuo 2001 m. iki 0201 m. birželio 2 d.

Rezultatai:Nauji PD gydymo būdai(Parkinsono ligaliga)yra prieinami, dažniausiai remiasi rivastigminu ir donepeziliu, siūlo sulėtinti ligos progresavimą ankstyvoje stadijoje, tačiau turi daug trūkumų. Tyrėjai bando rasti galimą vaistą nuo PD, kuris yra įgudęs užkirsti kelią ligos progresui arba jį išgydyti, tačiau jį vis dar reikia nustatyti. Manoma, kad pagrindinis neurodegeneracijų kaltininkas yra oksidacinis įžeidimas ir mitochondrijų disfunkcija. Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) yra vienintelis visų sąveikų sukėlėjas, sukeliantis PD(Parkinsono ligaliga), dėl mitochondrijų disfunkcijos, -sin agregacinio toksiškumo ir DA neuronų degeneracijos. Tai akivaizdu iš redokso balanso, kuris atrodo būtinas terapinis metodas prieš PD ir buvo būtinas reikšmingai neuronų veiklai.

Išvada:Mūsų tyrimas paaiškina naujai atrastą TCM (Tradicinis kinųVaistas)ir jų neuroprotekcines bei antioksidacines savybes. Tačiau taip pat iškelkite galimus gydymo būdus prieš PD(Parkinsono ligaliga)būsimiems tyrinėtojams.

Raktiniai žodžiai:Parkinsono ligaliga, Reaktyviosios deguonies rūšys,Tradicinis kinųVaistas, Alfa-sinukleinas, dopaminerginis neuronas

Tradicinė kinų medicinaherba Cistanchegali gydytiParkinsono liga

Cistanche gaminiai iš Chengdu Wecistanche

1. Įvadas

Parkinsono ligaliga(PD) yra antras pasaulyje progresuojantis neurodegeneracinis ir dažnas lėtinis sutrikimas po Alzheimerio ligos (AD). PD(Parkinsono ligaliga)yra su amžiumi susijęs neurodegeneracinis sutrikimas, kurio paplitimas maždaug 1 procentas vyresnių nei 60 metų žmonių ir 4 procentai vyresnių nei 85 metų gyventojų (Wright Willis ir kt., 2010). Pagrindiniai veiksniai, susiję su PD inicijavimu(Parkinsono ligaliga)yra dopaminerginių (DA) neuronų degeneracijos ir -sinukleino (-syn) sankaupos smegenų juodojoje substantoje (SNP). PD(Parkinsono ligaliga)sukelia drebulį, sustingimą ir sulėtėja judesiai (Hirsch ir kt., 2016; Kalinderi ir kt., 2016; Van Den Eeden ir kt., 2003). Remiantis statistika, PD serga 0,3 procento visų industrinių šalių gyventojų, o paplitimas rodo ~1 procentą vyresnių nei 60 metų gyventojų (Zou ir kt., 2014). Tuo pačiu metu PD dažnis kasmet yra 8–18 100 000 asmenų. Per pastaruosius 60 metų PD pasireiškimo paplitimas labai padidėjo (1 pav.). Remiantis pasauliniais metaanalizės duomenimis, PD dažnis yra maždaug 40 kartų didesnis vyresniems nei 80 metų asmenims nei 40–49 metų amžiaus asmenims (de Lau ir Breteler, 2006). Paprastai PD yra išskirtinis asmenims<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

Be to, tyrimai parodė, kad PD(Parkinsono ligaliga)vyrų populiacijose yra didesnis nei moterų (Lin ir Farrer, 2014). Skirtumas apskaičiuotas statistiškai tarp dviejų amžiaus grupių (49–59 m.) (Blandini, 2013). Tačiau skirtumas tarp lyčių buvo palyginti mažesnis tarp 49–59 metų amžiaus ir daug reikšmingesnis maždaug 80 metų amžiaus žmonėms (Li ir kt., 2011). Viena iš pagrindinių PD priežasčių(Parkinsono ligaliga)yra reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), kurios aktyviai degeneruoja DA neuronus ir sustiprina klaidingą -syn baltymo susilankstymą kaip toksiškus tarpląstelinius darinius (Wang ir kt., 2015; Yan ir kt., 2013). Atsižvelgiant į PD visuomeninius poreikius ir ekonominę naštą nukentėjusioms šeimoms, neurobiologas skatinamas skubiai nustatyti ir sukurti neuroprotekcinius terapinius vaistus, turinčius antioksidacinių savybių.

1 pav. Aprašoma PD paplitimo santrauka(Parkinsono ligaliga)Kinijos populiacijoje, palyginti su Europa, taip pat parodyta pasaulinio PD paplitimo metaanalizė, įskaitant išlaidas vienam PD pacientui.

1.1. PD požymių ir simptomų pokyčiai

Aukščiausios išskirtinės motorinės funkcijos yra bradikinezija, rigidiškumas, ramybės tremoras ir laikysenos neapibrėžtumas. Nemotoriniai požymiai buvo psichikos simptomai, kognityviniai sutrikimai, uoslės disfunkcija ir autonominė disfunkcija (Li ir kt., 2011). Todėl daugelis PD(Parkinsono ligaliga)subkategorijos, įskaitant laikysenos nestabilumą ir drebulį, susijusį su pažinimo sutrikimais, sunkumais nuspėti ir didesniu ligos progresu (Su ir kt., 2021). Papildomi potipiai rodo įvairius patogeninius mechanizmus ir kelių PD vystymąsi(Parkinsono ligaliga)bruožai (Surmeier ir kt., 2017). Neuropatologiškai PD skirstomas į neuronų praradimą, susijusį su -sin kaupimu, kaip Lewy kūnai (LB) ir citoplazminiai inkliuzai, ypač smegenų kamiene ir smegenų žievės srityse (Poewe ir kt., 2017). Dabartiniai tyrimai parodė, kad oksidacinis stresas, netinkamas baltymų tvarkymas ir mitochondrijų disfunkcija vaidina svarbų vaidmenį sporadinio PD patogenezėje. Šiuos metodus įtikina ne genetiniai veiksniai, galbūt sąveika su jautriais genetiniais veiksniais (Lu ir kt., 2017). Taigi, norint suprasti ligos patogenezę ir veiksmingai pagerinti gydymo strategijas, reikia žinoti apie ne genetinius veiksnius (Lu ir kt., 2013). Didelis, gerai suplanuotas ir būsimas gyventojų grupių tyrimas yra tinkamas kelių galimų rizikos veiksnių ir jų sąsajų veiksmingumui ištirti (Wang ir kt., 2011). Oksidacinis stresas (OS) turi lemiamą vaidmenį neurologiniuose sutrikimuose; Pastaruoju metu ypatingas dėmesys buvo skiriamas OS sergant keliomis smegenų ligomis, įskaitant PD. Tiesą sakant, per didelė ROS gamyba mitochondrijų elektronų transportavimo grandinės (ETC) vietose yra laikoma nauja neuronų mirties priežastimi (Bohnen ir Albin, 2011). Iki šiol nėra nuolatinio PD gydymo, o gydymas paprastai yra simptominis. Neseniai prieinami neurodegeneracinių ligų gydymo metodai yra skirti tik nedidelei gyventojų daliai, tik sumažina sutrikimų simptomus ir neužkerta kelio ligos progresavimui (Selikhova ir kt., 2009). Todėl mokslininkai susidomėjo neuroprotekciniu TCM (Tradicinis kinųVaistas)pasižymi antioksidacinėmis savybėmis, kad užkirstų kelią PD progresavimui ir jį išgydytų, nukreipiant laisvųjų radikalų rūšių gamybą mitochondrijų ETC, siekiant sumažinti OS.

1.2. Mitochondrijų disreguliacija ir PD(Parkinsono ligaliga)

Mitochondrijos iliustruoja gyvybiškai svarbų vaidmenį organizmo ląstelės gyvenime ir mirtyje. Mitochondrijos atliko įvairius pagrindinius reguliavimo pokyčius organizmų ląstelėse: ROS kartos (Han ir kt., 2020), apoptotinių ląstelių mirtį (Tamtaji ir kt., 2020), kalcio homeostazę (Elyasi ir kt., 2020), aminorūgščių ir azoto metabolizmą. , ATP gamyba, hemo ir geležies ir sieros biosintezė bei detoksikacija (De Virgilio ir kt., 2016; Kulisevsky ir kt., 2013). Mitochondrijos tiekia didžiulį kiekį ląstelių energijos ATP pavidalu oksidacinio fosforilinimo ciklo metu; dėl šio ciklo elektronai iš kofaktorių perkeliami I–IV kompleksais, esančiais vidinėje mitochondrijų membranoje (Yang ir kt., 2020). Įvairiose mitochondrijų ETC vietose ROS gali susidaryti, ypač komplekse I–III, kur elektronai sunkiai patenka į deguonį ir sudaro superoksido anijoną (O2.-), kad susidarytų ROS mitochondrijose (Yamaguchi ir kt., 2020). Mitochondrijos yra pagrindinė ROS gamybos vieta ląstelių lygiu, o apie 1–4 procentai mitochondrijų suvartojamo O2 paverčiami ROS (Ahmed ir kt., 2021). Be to, ETC vyksta fermentinės reakcijos, kuriose yra fermentų - ketoglutarato dehidrogenazės, kuri gamina superoksidą. Didžiausias ląstelių superoksido kiekis, paverčiamas H2O2 redokso reakcijos arba spontaninės dismutazės būdu (Akanji ir kt., 2021). H2O2 yra stabilus ir pralaidus membranai, reaktyvus laisvasis radikalas, santykinai turi ilgą galiojimo laiką ir leidžia difuzijai ląstelėse. Kaip redokso aktyvioji rūšis, H2O2 gali pažeisti kai kuriuos fermentus, oksiduodamas jų tiolio grupes. H2O2 gali sunaikinti mitochondrijų antioksidacinės ir citozolinės sistemos. Fentono reakcijose jis gali generuoti reaktyvius hidroksilo (OH) radikalus, kai yra Fe plius 2 katijonai (Bento-Pereira ir Dinkova-Kostova, 2021). Dėl stipraus OH oksidacinio potencialo gali pakenkti makromolekulėms (DNR ir baltymams) kilmės vietose. Vėliau OH grupės tampa nepaprastai pavojingu elementu organizmui dėl mitochondrijų disreguliacijos, svarbios PD priežasties.(Parkinsono ligaliga).

Tradicinė kinų medicinaCistanchegaligydyti Parkinsono ligą

cistanche tubulosa vs deserticola

1.3. ROS ir PD

NO sintazės generavimas ROS yra susijęs su daugybe žalingų elgsenų. Mitochondrijos taip pat yra ROS šaltinis, kuris, atrodo, prisideda prie senėjimo ir neurodegeneracinių ligų. Kiti ROS generavimo atvejai yra metalų kompleksai, citochromas P450 ir monoamino oksidazė (Yan ir kt., 2013). Oksidacinis DNR pažeidimas dėl ROS yra vienas iš akivaizdžių PD objektų(Parkinsono ligaliga)(Chen ir kt., 2020). Pagrindinė neuronų ląstelių mirties priežastis yra mitochondrijų disfunkcija ir OS. Vėliau terapiniai metodai, kurie pagerina ROS ir atnaujina mitochondrijų funkcijas užkertant kelią PD(Parkinsono ligaliga)yra išsamiai paaiškintos dabartiniame scenarijuje. ROS, tokios kaip hidroksilo radikalai, vandenilio peroksidas ir superoksidas, nuolat gaminami aerobiniuose organizmuose. Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis ROS gamybos lygis yra subalansuotas su antioksidantų pajėgumu. OS kelia didelę grėsmę centrinei nervų sistemai (CNS), ypač dėl didelio deguonies suvartojimo ir jo praturtinimo polinesočiosiomis riebalų rūgštimis, todėl ji yra jautri lipidų peroksidacijai. Tai yra keli veiksniai, dėl kurių padidėja ROS gamyba sergant PD (Fu ir kt., 2020). OS sužalojimai buvo susiję su neurodegeneracinių ligų, įskaitant PD, patogeneze(Parkinsono ligaliga)ir įvairūs kiti susiję sutrikimai (2 pav.). PD(Parkinsono ligaliga)pasižymi įvairiomis patologinėmis savybėmis, įskaitant nenormalius baltymų nusėdimus (-Syn), susijusius su mikroglijų aktyvavimu ir audinių redokso balanso pokyčiais, kad sukeltų ROS (Angelova, 2021). Štai kodėl PD(Parkinsono ligaliga)prisideda prie ROS gamybos didinimo. Šiuos metodus įtikina ne genetiniai veiksniai, galbūt sąveika su jautriais genetiniais veiksniais (Ghosh ir kt., 2020). Taigi, norint suprasti ligos patogenezę ir veiksmingai pagerinti gydymo strategijas, reikia žinoti apie ne genetinius veiksnius. Nors I komplekso trūkumai mitochondrijų kvėpavimo grandinėje, nervų apoptozės kartų reguliavimas, DA neuronų degeneracijos ir genetinės LRRK2, SNCA, PINK1 mutacijos yra galimos ROS susidarymo PD priežastys (Dorszewska ir kt., 2021). Tiesą sakant, per didelis ROS gamyboje dalyvavimas sukelia oksidacinį stresą. Oksidacinis stresas buvo susijęs su PD patogeneze (A ir kt., 2020). Norint pasiekti apsauginį poveikį PD pacientų CNS, reikia didelių antioksidantų kiekių. Be to, antioksidantų skyrimas yra nepakankamas, kad būtų pašalintas ROS toksiškumas didelėmis dozėmis, todėl neurologinio sutrikimo atveju atsidaro mažas terapinis langas. Tai išryškino alternatyvių metodų poreikį terapiškai neutralizuoti ir neutralizuoti žalingą ROS poveikį. Tada atkurti ląstelių redokso pusiausvyrą naudojant antioksidacines žolelių savybes (Zeng, 2017).

2 pav. Galimi mitochondrijų disfunkcijos veikimo mechanizmai per ROS, sukeliantys PD(Parkinsono ligaliga).

1.4. Oksidacinis stresas (OS) ir PD(Parkinsono ligaliga)

OS yra pagrindinis neurologinių sutrikimų, galinčių tiesiogiai pakenkti CNS, mechanizmas. OS yra kaskadinė reakcija, kuriai būdingas reikšmingas oksiduotų junginių padidėjimas. Šios sustiprintos junginių oksidacijos sutrikdė deguonies poreikį ir sumažino antioksidantų kiekį. Todėl susidaro nestabilios ir citotoksinės molekulės, vadinamos laisvaisiais radikalais (ROS). Nedidelis ROS kiekis nedaro žalos ir koordinuojasi su organizmo antioksidacine sistema, kad palaikytų normalią homeostazę. Antioksidantai yra atstovaujami antioksidantų fermentų kaip ROS apsaugos faktorių, pvz., katalazė (CAT), superoksido dismutazė (SOD) ir glutationo-S-transferazė (GST); o nefermentinius antioksidacinius veiksnius sudaro karotenoidas, melatoninas ir mikroelementai (Blesa ir kt., 2015). Šie veiksniai susijungia vienas su kitu, kad apsaugotų nuo ROS sužalojimų. Fermentai, tokie kaip SOD, paprastai veikia kartu su nefermentiniais antioksidaciniais faktoriais, kurie vadinami kofaktoriais, ir įsteigia antioksidacines prieglaudas, neutralizuojančias laisvuosius radikalus ir taip atkuriant normalią vidinę homeostazę. Tačiau, kai ROS užvaldo ląstelių antioksidacinį aktyvumą, atsiranda OS, dėl kurios kaupiasi citotoksiniai junginiai, dėl kurių sutrinka fermentai, sutrinka baltymai (-Syn) ir sutrinka lipidų oksidacija (Sarrafchi ir kt., 2016). Be to, OS sukelia DA neuronų audinių sunaikinimą SNPc, o tai yra reikšminga PD(Parkinsono ligaliga)patogenezė. Neabejotina, kad CNS OS daro didelį indėlį kaip oksidacinę žalą lipidams, baltymams ir DNR. Tačiau polinesočiosios riebalų rūgštys yra labiausiai linkusios į lipidų peroksidaciją, o OS stipriai veikia lipidų funkciją palaikant membranos sklandumą ir pralaidumą. Panašiai OS sugadintas DNR pakeičia jo kodavimo savybes transkripcijos metu arba trukdo normalioms medžiagų apykaitos funkcijoms, o ši žala dažniausiai atsiranda po transliacijos modifikacijų (Narne ir kt., 2017). Dėl to keli PD sukeliantys genai, tokie kaip PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 ir SNCA, sukūrė mitochondrijų funkcionavimą ir daro įtaką mitochondrijų funkcionavimui, todėl ROS generavimas yra pažeidžiamas OS. Todėl ląstelių homeostatiniai metodai, tokie kaip mitofagija ir ubikvitino proteasomos, taip pat yra veikiami OS (Desai ir kt., 2018). Įvairių genetinių ir sporadinių mechanizmų sąveika prisideda prie neurodegeneracijos dėl oksidacinių reakcijų, sukeliančių OS, pažeidžiant gyvybiškai svarbius ląstelių patogeninius baltymus (-syn) ir sukeliančią DA neuronų degeneraciją (3 pav.). Todėl įvairios monogeninės PD formos(Parkinsono ligaliga)buvo aptikti su leucino turtingos kartotinės kinazės -2 (LRRK2) mutacijomis. LRRK2 yra dažniausia sporadinio ir genetinės PD priežastis. LRRK2 yra sudėtingas baltymas su katalizinėmis domeno mutacijomis, susijusiomis su PD patogeneze(Parkinsono ligaliga)(Shah ir kt., 2018). Įprasta G2019S mutacija yra susijusi su padidėjusiu kinazės aktyvumu ir sukelia autofagijos, citoskeleto struktūros ir sinaptinių pūslelių transportavimo defektus. Pastaruoju metu pastebėta, kad LRRK2-G2019S sukelia OS ir sužalojimus inaktyvuodamas mitochondrijų antioksidantus, kurie gali reguliuoti LRRK2 veiksmus mitochondrijų lygiu. Taigi, norint palaikyti oksidacinę aplinką ir sumažinti ROS sužalojimus mitochondrijų lygiu, reikalingi antioksidantai (Ramos-Gonzalez ir kt., 2021). Žoliniai vaistai yra pagrindinis antioksidantų šaltinis, įskaitant įvairius kitus junginius, kurie dalyvavo mažinant ROS gamybą gydymo metu, pavyzdžiui, augaliniai flavonoidai (1 lentelė).

3 pav. Vaizduojamas galimas oksidacinio streso mechanizmas per ROS, sukeliantis PD(Parkinsono ligaliga). ROS susidaro mitochondrijų ETC per redokso reakciją. Dėl antioksidantų trūkumo per didelis ROS susidarė ir sutrikdė SNCA, PINK-1, DJ-1 ir LRRK-2, kad susidarytų -Syn baltymas. Ši genetinė mutacija sutrikdė baltymų skilimo kelius dėl lizosomų mechanizmų inaktyvavimo, todėl -Syn sankaupos sukelia Lewy kūno demenciją, pradinę oksidacinio streso formą. Be to, per didelė ROS gamyba taip pat išbalansavo antioksidacinę gynybos sistemą ląstelėse ir paskatino geležies kaupimąsi. Šis geležies kaupimasis sukelia žalą dopamino metabolizmui. Trumpai tariant, paveikslėlis paaiškina pradinį ROS vaidmenį įvairiais būdais generuoti oksidacinį stresą, kuris yra pagrindinė PD priežastis.(Parkinsono ligaliga)neuronų ląstelėse.

1.5. -Syn ir PD(Parkinsono ligaliga)

Su mitochondrijomis susijęs baltymas-sin dalyvavo mitochondrijų energijos gamyboje ir biogenezėje, paprastai susijusioje su PD(Parkinsono ligaliga)patogenezė (Ryan ir kt., 2015). Fibriliniai, oligomeriniai ir netirpūs -Syn yra neurotoksiniai baltymai, veikiami kelių veiksnių. Lewy kūno formulės ir Lewy neuritai PD neuronuose(Parkinsono ligaliga)pacientų yra agreguoti -syn inkliuzai (Lashuel ir kt., 2013). Šios -syn sankaupos vaidina svarbų vaidmenį progresuojant PD ir padidina Lewy kūno demencijos grėsmę (Mittal ir kt., 2017). Atliekant PD pacientų smegenų audinių tyrimą, -sin protofibrilės ir oligomerai yra labai reguliuojami (Duffy ir kt., 2018). -syn gali susieti ir lokalizuotis su mitochondrijų membrana ir nutraukti funkcijas. Keletas veiksnių, veikiančių -syn struktūrą, apima posttransliacines modifikacijas ir genetines mutacijas (Ono ir kt., 2011). Be to, -syn, mažinantis I ir III komplekso aktyvumą pelių mitochondrijų vidinėje membranoje, rodo glaudų mitochondrijų ir -syn funkcijų ryšį per lipidų apykaitos reguliavimą (Ferrer ir kt., 2011). -syn mutacijos (A30P ir A53T) mitochondrijų vidinėje membranoje yra atsakingos už fosfolipidų amfifilinius gebėjimus, dėl kurių atsiranda mitochondrijų disfunkcija, stabdant I komplekso aktyvumą (Guardia-Laguarta ir kt., 2014). In vivo -syn A30P mutacija gali prisidėti prie oksidacinio pažeidimo mitochondrijose ir sukelti mitochondrijų apoptozę (Kleiner ir kt., 2021). Šis oksidacinis ir nitracinis poveikis -syn likučiams skatino nenormalias -syn agregacijas. Nors PD genetikoje atpažintos LRRK2, DJ-1, Parkino ir PINK1 mutacijos stimuliavo -syn kaupimąsi, sukeldamos oksidacinį stresą ir sutrikdydamos neurono vidinę homeostazės aplinką (Shah ir kt., 2020). Nors -Syn toksiškumo mechanizmai mitochondrijų membranoje išlieka subtilūs, provokuojantis požymis yra tai, kad mitochondrijų disfunkcija gali būti pirmasis veiksnys, susijęs su neurotoksinėmis -Syn agregacijomis SNPc DA neurone. Neseniai Mito-Park pelėmis atlikti tyrimai patvirtino, kad mitochondrijų DNR pažeidimai yra susiję su dariniais -sin agregacijomis šalia Lewy kūno darinių. Apskritai, tikėtina, kad yra abipusis ryšys tarp -syn agreguotos patologijos ir mitochondrijų disfunkcijos, o DJ-1 LRRK2, PINK1 ir PARKIN mutacijos yra susijusios su -syn patologinėmis pažangomis (Ryan ir kt., 2015). Be to, ankstesniuose tyrimuose buvo aprašytas teigiamas -syn poveikis ląstelių lygiu, o ne anksčiau minėtas žalingas poveikis. Tai parodė, kad tam tikromis sąlygomis -syn veikia kaip naudingas baltymas ląstelių gyvenimui. Tai atsitinka, kai endogeninis -syn yra neutralizuojamas apsinuodijimu metamfetaminu. Tuo tarpu cisteino stygos-alfa chaperono baltymo disreguliacija sukelia ląstelių patologiją, kuriai priešinasi per didelė -syn ekspresija. Kartu su tuo -syn padidinimo išraiškos apsaugojo ląsteles nuo oksidacinio dopamino pažeidimo. Be to, -syn sutrumpinimas, kartu su - ir -sinukleino išeikvojimu, pakeitė smegenų struktūrą ir funkciją (Oueslati ir kt., 2015; Ryskalin ir kt., 2018).

1.6. Dopaminerginiai (DA) neuronai ir PD(Parkinsono ligaliga)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 procentas viso smegenų neuronų skaičiaus ir vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant įvairias paprastų smegenų ypatybes. Tikėtina, kad jie yra susiję su motoriniu elgesiu, motyvacija ir darbine atmintimi (Walton ir kt., 2020). DA neuronų toksiškumo atveju oksidacinis stresas vaidina dominuojantį vaidmenį dėl mitochondrijų disreguliacijos, pagrindinės PD priežasties.(Parkinsono ligaliga)(Ferrazzoli ir kt., 2020). TCM(Tradicinis kinųVaistas)vaidino gyvybiškai svarbų vaidmenį atkuriant degeneracinius DA neuronus dėl antioksidacinių savybių kaip tradicinio recepto medicinos istorijoje dalis (Chen ir kt., 2007). Ankstesni tyrimai patvirtino, kad TCM, pasižymintis antioksidacinėmis savybėmis, patvirtina patobulintus 6-OHDA veikiamus DA neuronus įvairiuose PD modeliuose ir sutrikusias atminties funkcijas (Zhang ir kt., 2015; Zou ir kt., 2014). Anksčiau naudotas neuroprotekcinis TCM su keliomis savybėmis minimas toliau.

Tradicinė kinų medicinaCistanchegaligydyti Parkinsono ligą

antocianinas

2. Ankstesni neuroprotekcinio TCM, turinčio antioksidacinių savybių prieš PD, terapiniai taikiniai(Parkinsono ligaliga)

Ginkgo biloba [G. biloba] yra labai populiarus TCM(Tradicinis kinųVaistas), ir jo ekstraktai, plačiai naudojami atminties sutrikimo sutrikimams gydyti ilgą laiką (Li ir kt., 2020). Išankstinis G. Biloba ekstrakto apdorojimas sumažino DA neuronų degeneraciją eksperimentinėms žiurkėms, apsvaigusioms neurotoksinu 6-hidroksidopaminu (6-OHDA), priklausomai nuo dozės (Guo ir kt., 2015; Ren ir Zuo, 2012). ). Tolesnis G. Biloba ekstraktas pagerino motorikos trūkumą, sustiprino raumenų koordinaciją, neutralizavo lipidų peroksidacijos šalutinius produktus ir atkūrė glutationą (GSH) SNPc. Išankstinis G. Biloba ekstrakto apdorojimas atgavo katalazes ir superoksido dismutazes (SOD). EGb761 yra G. Biloba komponentas ir žymiai pagerino pelių, apsvaigusių nuo 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridino (MPTP), disfunkcijas. Be to, EGb761 žymiai sumažino MPTP sukeltą dopamino kiekio praradimą smegenyse (B ajenaru ir kt., 2021). Neuroprotekcinis EGb761 poveikis MPTP gydymui buvo susijęs su ROS kartų sumažėjimu ir lipidų peroksidacijos slopinimu (Yin ir kt., 2021). Panašiai, išankstinis gydymas su ania somnifera [W. Somnifera] ekstraktas parodė antioksidacines savybes 6-OHDA apdorotuose PD (žiurkės) modeliuose (Rajput ir kt., 2017; Sengupta ir kt., 2016). Kitame tyrime, kartu skiriant Centella Asiatica ekstraktą MPTP gydytoms žiurkėms, buvo žymiai sumažintas MPTP sukeltas toksiškumas oksidaciniuose biomarkeriuose ir padidintas antioksidantų fermentų skaičius juostoje ir hipokampe (Haleagrahara ir Ponnusamy, 2010). Be to, Rhizoma Curcuma longa kinų Jiang Huang gydomas žymiai slopino MPTP generuojamą GSH mažinimą ir lipidų peroksidaciją bei pagerino SOD išraiškas ir SNPc (Jurenka, 2009). Panašiai Quercus dentata (Q. dentata) kinų kalba [Hu shu] yra garsus TCM ir žymiai sumažino degeneracijas dėl 6-OHDA poveikio PD.(Parkinsono ligaliga)žiurkių modeliai (Taib ir kt., 2020). Be to, gydymo Q. dentate sumažino mitochondrijų ROS kartas, pagerino SOD ir glutationo peroksidazės (GPx) ekspresiją, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (Lee ir kt., 2020). Tolesnis išankstinis apdorojimas kvercetinu pagerino eksperimentinių pelių, gydytų MPTP, motorinę pusiausvyrą ir signalo koordinavimą ir žymiai sumažino 4-hidroksi-2- nominalų (4-HNE) lygį SNPC. smegenyse, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Be to, kvercetino ekstraktas turėjo antioksidacinių savybių, žymiai sumažino ROS gamybą ir sustiprino SOD ekspresiją smegenyse (Benameur ir kt., 2021; Gomes ir kt., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) kinų kalba [Huang qin] yra vienas iš veiksmingų TCM(Tradicinis kinųVaistas)vaistai, plačiai naudojami senyvo amžiaus žmonių demencijai gydyti. Pavyzdžiui, R. Scutellaria apsaugojo dopamino neuronus nuo toksinų ir pagerino motorinę funkciją MPTP gydytų laboratorinių pelių, priklausomai nuo dozės. Tuo tarpu R. Scutellaria atkūrė antioksidacinio biomarkerio ekspresiją smegenų striatumoje (Gaire ir kt., 2014; Zhao ir kt., 2020). PD(Parkinsono ligaliga),apoptozė buvo laikoma pagrindiniu DA neuronų mirties mechanizmu. Į apoptozę įsikiša keli iniciatoriai ir budelio kaspazės. Iniciatoriaus kaspazės{0}} aktyvinimas sąlygojo vidinį kelią, garsiai vadinamą mitochondrijų sukeltu keliu. Panašiai kaspazės -8 aktyvinimas sukėlė išorinį apoptotinį kelią, žinomą kaip ląstelių mirties receptorių tarpininkaujantis kelias. Abi iniciatorių kaspazės susijungia į vieną vykdytojų kaspazių kelią ir apima kaspazę-3 ir kaspazę-6. Todėl budelio kaspazių aktyvacija sukelia apoptozės morfologines savybes, tokias kaip vėlesnės DNR fragmentacijos. Sukaupti tyrimai parodė kai kurių Kinijos žolelių ekstraktų antiapoptotinę savybę. Šios anti-apoptotinės TCM savybės(Tradicinis kinųVaistas)vaidina labai svarbų vaidmenį naikinant PD ir jos progresavimą. Pavyzdžiui, išankstinis ginsenozido (Rg1) – komponento pagrindu pagaminto vaisto iš Ženšenio Radix kinų kalba, vadinamo [Ren shen], išankstinis apdorojimas sustiprino antiapoptozinį Bcl-2 baltymą ir Bcl-2 mRNR ir sumažino pro-apoptotinės Bax, Bax mRNR ekspresijos MPTP gydytose pelėse (Lee ir kt., 2012; Zhou ir kt., 2014). Kitame tyrime Herba Cistanche (H. Cistanche) kinų kalba [Rou Cong Rong] sustabdė dopamino mažinimą ir pagerino motorinę funkciją gydant MPTP paveiktas peles. Be to, H. Cistanches sumažina MPTP sukeltą proapoptotinės kaspazės-3 ir kaspazės-8 signalizacijos takų aktyvavimą (Li ir kt., 2016). Nors Fructus Mori (F. Mori) kinų kalba vadinamas [Sang Shen] ekstrakto tyrimas su MPTP apsvaigusiomis pelėmis parodė, kad jis žymiai pagerino motorinį trūkumą ir sumažino mitochondrijų ROS kartas, palyginti su kontroline grupe (Deng ir kt., 2014; Kim ir O, 2013). In vitro tyrimas, šilkmedžio vaisių ekstraktas, gydant, apsaugojo SHSY5Y ląstelių linijas slopindamas apoptotinį signalizacijos kelią (Liu ir kt., 2020; Tam ir kt., 2021). Panašiai ir kinų (R. Notoginseng) ekstraktas kinų kalba [San Qi] sumažino -Syn išraišką ir kontroliavo pro-kaspazę-3, pro-kaspazę{26}} kaspazę-12, ir pro-apoptotinės signalizacijos išraiškos, palyginti su kontroline grupe. Be to, R. notoginseng skatino antioksidacinių streso savybių turinčias molekules ir slopino uždegimą skatinančių fermentų ekspresiją PD modelių žiurkėms (Lan ir kt., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) kinų kalba [Chuan xiong] yra labai populiarus TCM ir šimtus metų buvo plačiai naudojamas inkstų, širdies ir smegenų ligoms gydyti (Chen ir kt., 2019; Zeng, 2017). Tetrametilpirazino bis-nitrono (TN-2), R. chuanxiong darinio, skiriant MPTP paveiktoms žiurkėms 14- dienas, nebuvo sumažintas dopamino kiekis, palyginti su kontroline grupe (Zeng ir kt., 2018 m. ). Be to, gydymas TN-2 kontroliavo Bcl-2 ir Bax ekspresijos sutrikimus ir aktyvavo kaspazės baltymus (Jin ir kt., 2014).

Panašiai, kinų kalba [Danshen], šaknis Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae) yra gerai žinoma tradicinė žolė, tūkstančius metų plačiai naudojama neurodegeneracinėms ligoms gydyti. Tanshinone I yra vienas iš pagrindinių RS Miltiorrhizae bioaktyvių flavonoidų. Pernelyg didelės mikroglijos reakcijos moduliavimas gali reikšti naują terapinį tikslą, siekiant sumažinti neurologinių sutrikimų progresavimą. Nustatyta, kad tanšinonas I sumažina neurouždegimą gydymo metu, nes slopina TNF-, IL-1, iNOS mRNR ekspresiją ir TNF- bei azoto oksido (NO) išsiskyrimą lipopolisacharidais (LPS) aktyvuotame mikroglijoje. kelias (Phung ir kt., 2020).

Nors mikroglijos aktyvinimas gali užtikrinti neuroprotekciją slopindamas neuronų uždegimus. Šis ląstelių neurouždegimas buvo siejamas kaip vienas iš įvairių neurodegeneracinių ligų, tokių kaip PD, priežasčių.(Parkinsono ligaliga). Sfingolipidų metabolinis kelias (SMP) vaidina svarbų vaidmenį ląstelių proliferacijoje, išgyvenime, chemotaksyje ir neurouždegime periferiniuose makrofaguose. Sfingozino kinazė1 (SphK1), gyvybiškai svarbus SMP fermentas, ir jo receptoriai ekspresuojami pelių mikroglijos ląstelėse, kur SphK1 keičia azoto oksido priešuždegiminių citokinų ekspresiją mikroglijose, veikiamose LPS. Gydymas LPS pagerino SphK1 mRNR ir baltymų ekspresiją mikroglijoje. SphK1 slopinimas jo inhibitoriais sumažino iNOS, TNF-, IL-1 mRNR ekspresiją ir TNF bei azoto oksido (NO) išsiskyrimą LPS aktyvuotose mikroglijose (Jiang ir kt., 2020).

Be to, pridėjus sfingozino 1 fosfato (S1P), sfingolipidų metabolizmo skilimo produkto, padidėjo TNF-, IL-1 ir iNOS ekspresijos lygis bei TNF- ir NO gamyba aktyvuotose mikroglijose. Todėl apibendrinant galima pasakyti, kad SphK1 slopinimas aktyvintoje mikroglijoje slopina priešuždegiminių citokinų ir NO gamybą, o egzogeninio S1P pridėjimas prie aktyvuotos mikroglijos sustiprina jų uždegiminį atsaką. Be to, lėtinė priešuždegiminė citokinų gamyba, kurią sukelia mikroglia, taip pat buvo susijusi su SphK1 moduliavimu, S1P ir neuro uždegimu (Yuan ir kt., 2020). Todėl sfingolipidų metabolizmas pagal TCM(Tradicinis kinųVaistas)gydymas gali būti laikomas būsimu potencialiu terapiniu metodu neurouždegimo kontrolei, siekiant išgydyti neurodegeneracinius sutrikimus (Rahman ir kt., 2021).

Kaip minėta aukščiau, visi TCM(Tradicinis kinųVaistas)ir jų neuroprotekciniai vaidmenys, taikant įvairius mechanizmus prieš PD(Parkinsono ligaliga)vaidino svarbų vaidmenį neurologiniuose moksluose. Tačiau jų tyrimo nepakanka, kad būtų įvykdytas tikrasis PD reikalavimas užkirsti kelią arba visiškai išnaikinti. Todėl smegenų tyrinėtojai visame pasaulyje dirba su neuroprotekcinėmis medžiagomis ir žolelių ekstraktais, siekdami atrasti veiksmingą gydymą nuo PD. Vadinasi, neatidėliotina ir sudėtinga pagrindinių mokslų ir klinikinės medicinos užduotis yra sukurti naują sintetinį arba rasti natūralų vaistą neurodegeneraciniams sutrikimams gydyti. Dopamino pakaitinė terapija susideda iš dopamino pirmtakų; tačiau ateityje gali atsirasti nemalonių pasekmių ilgalaikiam naudojimui (Wu ir kt., 2021). Naujos farmakoterapijos ir ląstelių pakaitinės terapijos, kurios anksčiau buvo įprastai naudojamos žmogaus modeliuose, turi būti išsamiai įvertintos (Zhu ir kt., 2021).

Tradicinė kinų medicinaCistanchegaligydyti Parkinsono ligą

cistanche propedades

3. Neseniai atrastas neuroprotekcinis TCM, turintis antioksidacinių savybių prieš PD(Parkinsono ligaliga)

Dabartiniai prieinami neurologinių sutrikimų gydymo metodai yra skirti tik nedidelei asmenų daliai, beveik nepagerina ligos simptomų ir nesustabdo progresavimo. JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtinti vaistai nuo PD(Parkinsono ligaliga), pvz., rivastigminas ir donepezilas, mažina PD(Parkinsono ligaliga)simptomai ir sulėtinti pažangą, bet nesaugu naudoti ilgą laiką. Gydymas L-DOPA pagerino motorinius PD simptomus(Parkinsono ligaliga)daugeliui pacientų, bet dažnai sukeldavo motorines komplikacijas, dėl ilgalaikio vartojimo pripažintą L-DOPA sukelta diskinezija. Šiuo metu galimi FDA patvirtinti vaistai PD gydyti(Parkinsono ligaliga)yra atsparūs vaistams nuo maliarijos ir antibiotikams, išskyrus širdies ir kraujagyslių bei endokrinines sistemas. Visos tokios problemos, susijusios su dabartiniu gydymu, galiausiai sukelia pacientų nuolatinę negalią arba mirtį. Tiriamos kelios farmakologinės metodikos, susijusios su natūraliu TCM ekstraktu(Tradicinis kinųVaistas)perteikti teigiamą poveikį prieš PD (Guo ir kt., 2007). Įprasti vaistai nuo parkinsonizmo veiksmingai pagerina PD simptomus kelerius pirmuosius pacientų pasireiškimo metus, kaip minėta pirmiau (Prasad ir Hung, 2021). PD pacientai retkarčiais mažiau kenčia nuo nemotorinių simptomų (depresijos, nerimo ir dirglumo). Nors kitais atžvilgiais labai kenčia nuo motorinių svyravimų, tokių kaip jutimo, neuropsichiatriniai, virškinimo trakto ir autonominiai požymiai, įskaitant nuovargį, skausmą ir miego sutrikimus. Šie motoriniai ir nemotoriniai simptomai tikriausiai yra gydymo dopaminerginiais mediatoriais rezultatai (Rota ir kt., 2020). Įvairiais tyrimais buvo pripažinta, kad PD motoriniai simptomai visais etapais yra susiję su esminiu gyvenimo kokybės pasiskirstymu (Meloni ir kt., 2020). TCM(Tradicinis kinųVaistas)turi ilgą taikymo istoriją visame pasaulyje ir palaipsniui laikomas alternatyvia medicina, padedančia pašalinti sutrikimus įvairiais būdais (Matos ir kt., 2021; Ren ir Zuo, 2012). Ilga istorija, platus naudojimas, senos tradicijos ir maksimalus medicininių įrašų skaičius be jokio šalutinio poveikio pabrėžia bendrą TCM vertę(Tradicinis kinųVaistas). Jau porą metų daugelyje SCI žurnalų buvo publikuojami TCM aktyvių komponentų (receptų) ir neurodegeneracinių ligų ryšio tyrimai. Šios naujienos skatina mokslininkus suprasti TCM mechanizmus iš naujo mokslinių tyrimų perspektyvos, suteikiant naują teorinį pagrindą klinikiniam pritaikymui. Tikslus antioksidacinių savybių turinčio TCM prieš neurologines ligas molekulinis veikimo mechanizmas vis dar tiriamas ir jį reikia ištirti visu mastu. Tačiau ROS gamybos optimizavimas naudojant Nrf2 antioksidacinį kelią, kuris dalyvauja PD išvestyje per DLB (Lewy kūnų demencija), yra gerai apgalvotas kaip pagrindinis šių TCM produktų tikslas (Ji, (2021)). Ji ir kt., 2021a, b). Perspektyviam kandidatui iš neuroprotekcinio TCM, turinčio antioksidacinių savybių, reikėjo neutralizuoti ROS sukeltą žalą stimuliuojant endogeninius antioksidantų fermentus, lokalizuotus CNS. Šiuos fermentus sudarė peroksiredoksinai, katalazės ir superoksido dismutazės (Schreibelt ir kt., 2007; van Muiswinkel ir kt., 2005). Citoprotekcinių baltymų transkripciją kontroliuoja Nrf2 branduolio transkripcijos faktorius, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį ląstelių redokso reakcijų reglamentuose (Nguyen ir kt., 2004). Tačiau veikiant ROS, Nrf2 atsiskiria nuo citoplazminio Keap1. Tada jis persikelia į branduolio branduolius, prijungdamas jį prie antioksidacinio atsako elementų geno promotoriaus regionuose ir koduodamas antioksidacinius fermentus (Nguyen ir kt., 2003). Panašiai daugelis ksenobiotikų, susidedančių iš 1, 2-ditiolio-3-tiono, tretbutilo hidrochinono, sulforafano ir dimetilfumarato, imituoja trumpalaikius oksidacinius signalus, patvirtinančius Nrf2-varomų antioksidacinių fermentų transkripciją (Itoh ir kt. ., 2003). Šiame darbe apžvelgiame neuroprotekcinio TCM, turinčio antioksidacinių savybių, dalyvavimą, siekiant sumažinti ROS sukeltą žalą sergant PD patologija, vadovaujantis tariamu apsauginiu Nrf{25}}sukeliamu antioksidantų generuojamu keliu (Clements ir kt., 2006). 1 lentelė. Be to, anksčiau neuroprotekcinis TCM pasižymėjo antiapoptoziniu aktyvumu, padidindamas Bcl-2 ir sumažindamas Bax ekspresiją mRNR lygiu gydymo metu (Li ir kt., 2014; Xue ir kt., 2014). Be to, šie neuroprotekciniai TCM suaktyvino autofagijos kelius ir pašalino nenormalų baltymų toksiškumą ląstelių lygiu SNPc (Ting ir kt., 2018). OS aprašo destrukcines procedūras, atsirandančias dėl disbalanso tarp ROS susidarymo ir ribotos antioksidacinės apsaugos. Dėl padidėjusios ROS gamybos ir (arba) pablogėjusios antioksidacinės gynybos, ląstelių redokso pusiausvyros sutrikimas galiausiai lemia biologinių makromolekulių, tokių kaip baltymai, lipidai ir nukleino rūgštys, oksidacinius pokyčius (Ganie ir kt., 2016).

Tyrimas atpažino daugybę augalų, turinčių gydomųjų savybių nuo neurodegeneracinių ligų, tokių kaip PD(Parkinsono ligaliga)per pastaruosius porą dešimtmečių. Neseniai atrastų neuroprotekcinių TCM komponentų pavadinimai išvardyti 1 lentelėje, pasižymintys antioksidacinėmis savybėmis. Todėl šio apžvalginio straipsnio tikslas yra aptarti kai kuriuos reikšmingus TCM (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) aplinkoje. jų neuroprotekcinis potencialas, turintis antioksidacinių savybių, kaip papildomos savybės prieš DLB ir PD (1 lentelė) (Ren ir Zuo, 2012).

4. Dabartinės problemos, kurias reikia įveikti gydant PD

Kai kuriuose tyrimuose buvo paminėta, kad TCM(Tradicinis kinųVaistas)gydymas yra susijęs su potranskripcijos modifikavimu mRNR lygiu (Lyu ir kt., 2019). Šie pokyčiai gali būti naudingi arba sukelti pavojingą vaidmenį sergant PD(Parkinsono ligaliga), reikėjo tolesnių didelio masto tyrimų. Pavyzdžiui, G. Biloba lapų ekstraktai naudojami lėtiniams neurologiniams sutrikimams gydyti. Todėl, norint apibūdinti transkripcijos poveikį žiurkių SNPc žievėje ir hipokampe, buvo pritaikytas didelio tankio mikrogardelių oligonukleotidas. MRNR genų ekspresijos analizė parodė daugiau nei 3-kartų jų ekspresijos pokytį. Žievėje mikrotubulų asociacijų ir treonino fosfatazės mRNR buvo žymiai sustiprintos. Tyrimas rodo, kad žiurkių maistas, papildytas G. Biloba ekstraktu, išskyrė neuromoduliatorių poveikį in vivo ir parodė genominės ekspresijos pokyčius (Singh ir kt., 2019). Todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima stebėti apdorotų ekstraktų biologinius veiksmus po transkripcijos. Nors kitame tyrime pirmtakų mRNR sujungimas yra esminis žingsnis po transkripcijos modifikuojant genų ekspresiją, suteikiant reikšmingą eukariotinių organizmų funkcinių proteomų išplėtimą su ribotu genų skaičiumi neuroprotekciniame TCM.(Tradicinis kinųVaistas)gydymas. Vidutinį žmogaus geną sudaro septyni intronai ir aštuoni egzonai, gaminantys tris ar daugiau alternatyvių sujungimo mRNR izoformų. Biocheminiai tyrimai leido atlikti struktūrinę, funkcinę ir sudėtinę splaisingo komplekso analizę daugelyje spliceosomų ciklų fazių. Alternatyvūs sujungimo mechanizmai apima sujungimo faktorių mRNR ir baltymų jungtis su stebėjimo vietomis, vadinamomis stiprikliais arba duslintuvais. Todėl mutacijos, sukeliančios ligas, dažnai randamos sujungimo vietose šalia aksoninių ar intronų ribų arba netgi gali atsirasti šalia RNR reguliavimo stiprintuvų ar duslintuvų elementų. Kartu šie tyrimai pateikia sistemingą supratimą apie tai, kaip vyksta jungimosi mazgai, jų dinamika ir katalizė ir kaip alternatyvią sujungimo mašiną valdo ir progresuoja TCM (Fu ir kt., 2013; Han ir kt., 2017). Dėl tokių atradimų spliceosome mašina tampa nauju ir patraukliu TCM taikiniu(Tradicinis kinųVaistas)ir jo komponentai kaip terapinės intervencijos prieš PD. Be to, tai gali kelti grėsmę dėl TCM ir jo neuroprotekcinio komponento elgesio, keičiant sujungimo mechanizmų veiksmus. CNS alternatyvus sujungimas yra veiksmingas mechanizmas, reguliuojantis genų funkcijas (Su ir kt., 2018), tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus plačiu mastu, veikiant neuroprotekciniam TCM, turinčiam antioksidacinių savybių. ateities.

5. Būsimi PD gydymo tikslai(Parkinsono ligaliga)

5.1. Tirozino fosfotransferazė (Fyn)

Fyn yra Src šeimos nereceptorių kinazė ir yra labai susijusi su smegenų vystymusi, imuninės sistemos reguliavimu ir ląstelių proliferacija. Kolektyviniai ikiklinikiniai tyrimai parodė progresuojantį Fyn vaidmenį PD patogenezės aspektuose. Jis gali kontroliuoti OS sukeltą -syn, DA neuronų mirties fosforilinimą arba pagerintą glutamato ir neurouždegiminį eksitotoksiškumą tarpininkaujant signalizacijos keliui. Šie atradimai rodo, kad terapinis Fyn ar su juo susijusių kelių taikymas gali apibūdinti naują metodiką prieš PD.(Parkinsono ligaliga)gydymas ateityje (Angelopoulou ir kt., 2021).

5.2. Sarakatinibas

Sarakatinibas yra neselektyvus Fyn inhibitorius ir jau buvo patikrintas klinikiniuose Alzheimerio ligos tyrimuose. Todėl, nukreipiant į naują selektyvų Fyn inhibitorių vaidmenį PD(Parkinsono ligaliga)galėtų padėti sukurti būsimas Fyn nukreiptas gydymo strategijas pagal neuroprotekcinį TCM(Tradicinis kinųVaistas)(McFarthing ir kt., 2020).

5.3. Degeneruotas aksonas

Degeneruotas aksonas yra svarbus žingsnis neurologinių ligų patogenezėje (Lingor ir kt., 2012). Sukaupti įrodymai rodo, kad aksonų degeneracijos atsiranda anksti PD(Parkinsono ligaliga)būdus ir yra perspektyvus būsimų gydymo strategijų tikslas (Cheng ir kt., 2010).

5.4. Suaugusiųjų hipokampas

Neurogenezė laikoma svarbia smegenų dalimi depresijos ir nerimo pažangai ir gydymui. Žmogaus pomirtinis ir genetiniai gyvūnų PD modeliai(Parkinsono ligaliga)tyrimais buvo pastebėti rimtų hipokampo neurogenezės sutrikimai (Lim ir kt., 2018). Tai visi nemotoriniai susiję simptomai, jau pastebėti sergant PD(Parkinsono ligaliga). Suaugusiųjų hipokampo neurogenezė gali lemti naują terapinį tikslą prieš PD būsimiems mokslininkams ir suteikti daug žadantį PD gydymą (Agrawal ir Schaffer, 2005).

5.5. Šilumos šoko baltymai (HSP)

HSP, pripažinti molekuliniais chaperonais, palaikantys baltymų lankstymą, pastaruoju metu tapo nauju PD tyrimo tikslu.(Parkinsono ligaliga). Sergant PD, ligos patogenezę pabrėžia netinkamai susilankstę baltymai ir tarpląstelinių inkliuzinių kūnų formacijos (Ebrahimi-Fakhari ir kt., 2014). Be to, HSP gali turėti anti-apoptotinį poveikį ir palaikyti reguliarų DA neurono homeostazę prieš stresą. Todėl kai kurie neseniai atrasti naujų HSP induktorių atradimai rodo, kad HSP ateityje gali būti galimas PD ir kitų neurodegeneracinių sutrikimų terapinis taikinys (Erekat ir kt., 2014).

5.6. CB2 kanabinoidų receptorius (CB2r)

CB2r yra naujas CNS ligų prevencijos ir gydymo metodas. Šie receptoriai buvo aptikti CNS ir periferiniuose audiniuose. Naujausi tyrimai teigia, kad būsimuose tyrimuose CB2r gali būti PD terapinis taikinys gydant neuroprotekcinį TCM (Teodoro ir kt., 2021).

5.7. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai (PPAR)

Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai (PPAR) priklauso branduolinių receptorių superšeimoms. Anksčiau, atliekant įvairias metabolines procedūras, PPAR buvo pagrindinis insulino jautrinimo priemonių, apimančių gliukozės homeostazę, taikinys. Nors naujausi tyrimai patvirtino PPAR aktyvinimo ypatybes neurogenezėje. Todėl būsimuose neurologiniuose tyrimuose PPAR gali būti galimas terapinis taikinys prieš PD (Avarachan ir kt., 2021; Lim ir kt., 2021).

5.8. Hipoksija

Hipoksija yra būklė, kai smegenyse trūksta deguonies. Įvairios tyrimų serijos nurodė lemiamą hipoksijos vaidmenį sergant PD(Parkinsono ligaliga)patogenezė. Tačiau sunki hipoksija kenkia smegenims. Čia pristatome hipoksiją, naują terapinį tikslą gydyti PD(Parkinsono ligaliga)esant neuroprotekcinei TCM įtakai(Tradicinis kinųVaistas)turintis antioksidacinių savybių (Burtscher ir kt., 2021).

Tradicinė kinų medicinaCistanchegaligydyti Parkinsono ligą

cistanche salsos privalumai

6. Galimi neuroprotekciniai TCM mechanizmai

Pristatome TCM poveikį(Tradicinis kinųVaistas)vaistažolės nervų regeneracijai ir jų poveikis įvairiems pagrindiniams neurodegeneracijų negalavimams, įskaitant depresiją, smegenų išemiją AD ir PD, kurios galbūt buvo klinikinio gydymo nuoroda (Bandiwadekar ir kt., 2021). Dėl to didėja PD sergančių pacientų skaičius(Parkinsono ligaliga)naudoti papildomą ir alternatyviąją mediciną (CAM). Epidemiologiniai duomenys apskaičiavo, kad septyniose atskirose šalyse CAM vartojimo dažnis sergant PD yra nuo 25,7 iki 76 procentų (Farr ir kt., 2020; Redd ir kt., 2021). Be to, TCM(Tradicinis kinųVaistas)yra vienas iš pagrindinių CAM modulių, tūkstančius metų atliekantis gyvybiškai svarbų vaidmenį medicinos priežiūroje Kinijoje nuo atminties sutrikimų ir demencija sergančių pacientų. Kinijos vaistažolių vaistai dažniausiai priklauso farmakologinei terapijai. Žolelių ekstraktai gali užkirsti kelią neuronų praradimui, o jų biologiškai aktyvūs junginiai turi priešuždegiminį, antiapoptotinį ir antioksidacinį poveikį (Meng ir kt., 2020; Mohd Sairazi ir Sirajudeen, 2020). TCM pagrįstas PD gydymas davė įvairių teigiamų rezultatų, tokių kaip DAT slopinimo veikla, antioksidacinė streso veikla, antiapoptozinis ir neurouždegiminis slopinimas, neurogenezės padidėjimas, neurotrofinio faktoriaus (NTF) sekrecijos padidėjimas, nenormalaus baltymo pašalinimas. toksiškumas ir vidinių ląstelių ROS kartų sumažėjimas dėl antioksidacinių savybių neuronų ląstelėse. Iš ankstesnių tyrimų buvo eksperimentuojama su kai kuriais duomenimis, siekiant įvertinti galimus terapinius TCM pranašumus prieš PD(Parkinsono ligaliga). Tačiau jų prielaidos yra nenuspėjamos dėl pirminių tyrimų kokybės ir mažiau duomenų, todėl reikėjo atlikti tolesnius tyrimus (Chang ir kt., 2021).

6.1. DAT slopinimo aktyvumas

Ateities indikacijos parodė, kad PD dalyvauja daugybė aplinkos toksinų(Parkinsono ligaliga)patogenezė. Neurotoksinu gydoma PD(Parkinsono ligaliga)modelių tyrimas nustatė, kad DA transporterio (DAT) aktyvumas vaidina esminį vaidmenį DA neuronų mirtyje, kurią sukelia oksidacinis stresas per neurotoksinų įsisavinimą (Chen ir kt., 2007). Todėl neurotoksinų veikiami modeliai naudojami neuroprotekciniuose tyrimuose nuo PD (Chia ir kt., 2020). Arbatos polifenolių slopinamasis poveikis DAT aktyvumui buvo nustatytas veikiamų pelių modelių SNPc DA neuronuose (Prediger ir kt., 2011). Žalioji arbata, gerai žinomas TCM, sustabdo 1-metil-4- fenilpiridinio (MPP plus ) ir 3H-dopamino įsisavinimą, apsaugodama DA neuronus nuo pažeidžiamumo slopindama DAT aktyvumą. Kiti įrodymai rodo, kad EGCG gali sumažinti laisvųjų radikalų pažeidimus ir oksidacinį stresą dėl DAT slopinimo SNPc (Limanaqi ir kt., 2019).

6.2. Antioksidacinis streso aktyvumas

TCM(Tradicinis kinųVaistas)o jų ekstraktai paprastai veikia kaip antioksidantų anti-OS poveikis. TCM(Tradicinis kinųVaistas)Antioksidacinis aktyvumas buvo nustatytas pasiflorų, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Bicalein, žaliosios arbatos, ginsenozido ir kurkumino ekstraktuose, patvirtintuose in vitro ir in vivo tyrimais (Ding ir kt., 2018). Pavyzdžiui, flavonoidai reagavo kaip antioksidantai, pašalindami pereinamųjų metalų jonus, azoto rūšis ir ROS. Atrodė, kad ekstraktas, kuriame yra polifenolių iš TCM, buvo netoksiškas SNPc DA neuronams ir apsaugojo DA neuronus nuo oksidacinių sužalojimų (Javed ir kt., 2018). Antioksidacinės flavonoidų ir polifenolių nuotaikos gali atsirasti dėl branduolinio ir aktyvatoriaus baltymo-1 bei redoksui jautrių transkripcijos faktorių slopinimo. Glikozidų žolelių ekstraktai parodė antioksidacinį aktyvumą, kuris sumažino lipidų peroksidaciją žiurkės smegenyse (Lv ir kt., 2007). Nustatyta, kad kontroliuodamas oksidacinį stresą, TCM sumažina DA sukeltą apoptozę PC12 ląstelėse. Tuo pačiu metu visi kiti neuroprotekciniai TCM, turintys antioksidacinių savybių, neutralizavo įvairių gyvūnų PD ROS kartas.(Parkinsono ligaliga)gydymo modeliai. Pavyzdžiui, išankstinis apdorojimas Chrysin neutralizavo DA sukeltas ROS kartas ir išleido mitochondrijų citochromą-C į ląstelių citozolį (Liu ir kt., 2015).

6.3. Anti-apoptozė ir priešuždegiminė veikla

Anti-apoptozė ir priešuždegiminė veikla dažnai pastebima Ginsenosides, Pasifloros, Toona Sinensis, Huangqin, Baikaleino, žaliosios arbatos ir kurkumino ekstraktuose. Šių TCM gydymas(Tradicinis kinųVaistas)6- OHDA apsvaigusių ląstelių linijų ekstraktai sumažino NF-kappa B, pagrindinį uždegiminių neuronų ląstelių mirties veiksnį (Zhang ir kt., 2017). Baikaleinas užkirto kelią NF-kappa B ir sumažino azoto oksido sintazės (iNOS) ekspresiją, slopindamas iNOS transkripcijos promotorių (Qi ir kt., 2013). Suaktyvintos mikroglijos taip pat yra susijusios su iNOS ekspresijos stiprinimu ir prisideda prie neurouždegimo DA neuronuose. Anksčiau atrastas TCM(Tradicinis kinųVaistas)patikrino jų poveikį aktyvintoms mikroglijoms, kad sumažintų IL-1, iNOS ir TNF- mRNR ekspresiją LPS, kad sustabdytų anksčiau minėtą nervų uždegimą. Šis mikroglijos aktyvavimo kelias galėtų būti terapinis tikslas patikrinti naujus vaistus nuo neurologinių sutrikimų. Be to, žaliosios arbatos klinikiniai tyrimai parodė, kad NF-kappa B sustabdė T-limfocitus ir parodė neuroprotekciją sergant autoimuninėmis ligomis. Chrysin flavonoidų ir baicaleino iš TCM neuroprotekcinis vaidmuo buvo nustatytas dėl jų neurouždegiminių slopinimo reakcijų ir mikroglijos aktyvacijos (Song ir kt., 2020). Vėliau šie polifenoliai ir flavonoidai sumažino neuronų uždegimo sukeltą DA neuronų degeneraciją (Li ir kt., 2005). Ginsenoside (Rb1, Rb2) buvo aptiktas priešuždegiminis poveikis. Šis ginsenozidas suaktyvino NF-kappa B ir slopino ciklooksigenazės -2 (COX-2) ekspresiją pelėse. Be to, TCM antiapoptozinis ir priešuždegiminis poveikis pagerino smegenų kraujotaką patologinėmis sąlygomis (Xu ir kt., 2018).

6.4. Į neurotrofiną panašus poveikis neuritų ataugoms

PC{0}} ląstelių linijos yra svarbi terpė tiriant PD(Parkinsono ligaliga)liga pradiniame etape tyrimų laboratorijose. TCM buvo nustatytas neuroprotekcinis poveikis(Tradicinis kinųVaistas)ekstraktai, tokie kaip ginsenozido, pasiflorų, kurkumino, kanapių sativa ir kt. (Xu ir kt., 2021). Esant nervų augimo faktoriams, PC-12 ląstelės augo ir buvo laikomos kontroliuojamomis, o skirtingų ginsenozido koncentracijų neurotrofinis vaidmuo buvo įvertintas analizuojant neurito ataugą. Pastebėta, kad šis ginsenozidas skatino neurito ataugą, kai buvo neoptimali (3–4 ng/ml) NGF dozė 8d kultūrai. Po 18 d. kultivavimo ginsenozidas padidino neuritų augimą, kai nebuvo NGF (Sng ir kt., 2021).

6.5. NMDA receptorius slopinantis aktyvumas

TCM(Tradicinis kinųVaistas)vaistažolių ekstraktas parodė slopinamąjį poveikį NMDA receptoriams, kurie užkerta kelią neuronų signalams arba glutamato eksitotoksiškumui. Rb1 ir Rg3 išgauti iš TCM(Tradicinis kinųVaistas)Ženšenis tyrimų laboratorijoje žymiai pailgino neuronų išgyvenamumą ir sumažino glutamato sukeltą neurotoksiškumą pelių smegenų žievės neuronuose (Huang ir kt., 2019). Hipokampo ląstelių kultūroje Rg3 ženšenis gali trukdyti NMDA neuronų receptorių aktyvacijai, o tai reiškia, kad slopinantis NMDA receptorių poveikis gali būti vienas iš naujų įvairių TCM neuroprotekcijos mechanizmų (Ip ir kt., 2016). Taip pat buvo pastebėta, kad TCM ekstraktas, vadinamas SY-21, apsaugo nuo neuronų, nes slopina NMDA receptorių veiklą (Dajas ir kt., 2005). Tirozino fosforilinimas, NMDA receptorių subvienetas NR2A, susijęs su NMDA receptorių aktyvavimu. Vartojant SY-21, buvo slopinama išemija, todėl pakyla NMDA receptorių subvienetų (NR2A) tirozino fosforilinimo lygis, o tai rodo NMDA receptorių aktyvumo padidėjimą (Wang ir kt., 2009).

6.6. Galimos intervencijos į baltymų kinazę C

Ankstesnių tyrimų duomenys rodo, kad kai kurie mechanizmai, tokie kaip ląstelių išgyvenimas ar mirtis ir signalo perdavimo būdai, prisideda prie TCM.(Tradicinis kinųVaistas)neuroprotekcinės funkcijos (Lin ir kt., 2014). PKC signalizacijos kelias ir daugiafunkciniai ląstelių išgyvenimo genai buvo pastebėti sergant 6-OHDA apsvaigusia PD(Parkinsono ligaliga)modeliai. Vėliau gydytas neuroprotekcinis TCM(Tradicinis kinųVaistas)su antioksidacinėmis savybėmis. Tai parodė, kad gydymas neuroprotekciniu TCM sumažina ląstelių linijų (SH-SY5Y) mirtį, kurią veikia 6-OHDA (Tian ir kt., 2007). TCM sugrąžina PKC ir ekstraląstelinio signalo reguliuojamų kinazių aktyvumo sumažėjimą dėl 6- OHDA toksiškumo. Neuroprotekcinį poveikį pašalino PKC inhibitoriai (Menard ir kt., 2013). Genų ekspresijos analizė parodė, kad TCM sustabdė apoptozės signalų, tokių kaip Mdm2 mRNR ir BAX, mažėjimą ir dar labiau padidino antiapoptozės signalus Bcl-w, Bcl-2 ir Bcl-x mRNR, kuriuos paskatino 6-OHDA intoksikacija. (Moghadam ir kt., 2018). Tai parodė, kad nuo dozės priklausomas TCM poveikis buvo pastebėtas moduliuojant ląstelių išgyvenimą arba su ląstelių mirtimi susijusius kelius. Ankstyvieji ir vėlyvieji molekuliniai neurodegeneracijos įvykiai ir apsauginis antioksidacinių savybių turinčio TCM vaidmuo buvo apžvelgti MPTP PD.(Parkinsono ligaliga)modeliai (Bian ir kt., 2020).

7. Išvada ir ateities perspektyva

7.1. Išvada

Neuroprotekcinis TCM(Tradicinis kinųVaistas)šiame apžvalginiame straipsnyje pateikti tyrimai skatina tyrėjus galvoti apie TCM ir jo komponentus nuo neurologinių sutrikimų. Be to, mūsų apžvalga paskatino būsimus mokslininkus tyrinėti naują TCM ekstraktą ir jo komponentus nuo neurodegeneracinių sutrikimų, paminėtų 1 lentelėje. Apie neuroprotekcinį TCM ir jo antioksidacines savybes esame rašę pakankamai. Net nekyla abejonių dėl 1 lentelėje paminėtų vaistų ekstraktų ar jų komponentų neuroprotekcinių savybių. Kartu būsimuose tyrimuose turėtų būti aptartas ir neuroprotekcinio TCM bei jo komponentų poveikis įvairiems neurologiniams modeliams. Pavyzdžiui, farmakogenomikoje tikslus neuroprotekcinio TCM vaidmuo(Tradicinis kinųVaistas)Ištraukos ir jų komponentai taip pat turėtų būti sprendžiami dideliu mastu. TCM komponentai vaidina aktyvų vaidmenį gerinant kūno imunitetą, skatinant neurogenezę, pašalinant neurotoksinius baltymus ir taisant neuroninius pažeidimus smegenų SNPc srityje per antiapoptotinius, priešuždegiminius ir antioksidacinius kelius, aptartus aukščiau. Čia norime pabrėžti, kad TCM priklauso loginei diskusijai mokslinėje vaistų sistemoje, kuri laikoma universaliomis sąvokomis ir sindromo skirtumais (Du ir kt., 2020a,b). Kinijos žolelių ar kinų medicinos formulių naudojimas yra sudėtingas be TCM teorijos nurodymų.

Tradicinė kinų medicinaCistanchegaligydyti Parkinsono ligą

antocianino papildas

7.2. Ateities perspektyvos

TCM(Tradicinis kinųVaistas)turi kelis tikslus, o ne vieną poveikį esant patologinėms ir fiziologinėms sąlygoms su keliomis prevencinėmis ir taisomomis gydymo strategijomis, visiškai skirtingomis nuo Vakarų medicinos sistemos. Dėl siauros erdvės arba sąmoningumo stokos buvo pranešta tik apie keletą rūšių literatūros, kurių kiekvieną pastaraisiais metais tarptautiniuose žurnaluose paskelbė daugiausia Kinijos mokslininkai. Vis dėlto pastarųjų kelių dešimtmečių TCM veikimo mechanizmų tyrimų tarptautiniai mokslininkai sulaukia susidomėjimo tarptautiniu lygiu.(Tradicinis kinųVaistas)komponentai, pagrįsti ilgalaikiu klinikiniu veiksmingumu. Tarp jų pasirenkami keli dinamiški komponentai, tai natūralūs produktai, išgauti iš TCM. Jis turi apibrėžtą struktūrą su chemine formule

ir buvo naudingas antioksidaciniam žmogaus organizmo aktyvumui, ypač nuo neurologinių sutrikimų daugelį metų. 1 lentelė. Šie TCM(Tradicinis kinųVaistas)antioksidacinių savybių turintys komponentai visiškai skiriasi nuo dirbtinių junginių, gautų atliekant didelio našumo atranką. Taigi daroma prielaida, kad TCM poveikis palaiko nervų regeneraciją PD(Parkinsono ligaliga)ląstelių lygiu reikia tolesnės paramos, kad būtų įtrauktas TCM(Tradicinis kinųVaistas)mokslinius tyrimus, moksliškai ir reikšmingus klinikinius metodus. Tačiau prieš natūralias TCM molekules reikia įveikti keletą iššūkių(Tradicinis kinųVaistas)galėtų būti neuroprotekcinė ir alternatyvi PD medicina(Parkinsono ligaliga). Būsimuose tyrimuose reikia nustatyti TCM elgesio poveikį potranskripcijos modifikacijoms. Pavyzdžiui, dar reikia atsakyti į keletą klausimų apie veiksmingo vaisto nuo PD suradimą; Kaip kompetentingai atrinkti kandidatų vaistus, kurie gali būti naudojami neuroprotekciniam gydymui nuo PD(Parkinsono ligaliga)iš daugybės turimų TCM(Tradicinis kinųVaistas)? Kokie yra natūralių TCM molekulių taikiniai in vitro ir in vivo? Kaip paskatinti molekules praeiti pro tarpląstelinę membraną ir kraujo-smegenų barjerą (BBB), kad būtų tiesiogiai sumažintas -Syn toksiškumas arba apsaugotų DA neuronus smegenų SNP? Tai daug žadanti, tačiau norint galiausiai atrasti natūralius komponentus, reikia įdėti daug darbo. Vėliau bus priimtas kaip neuroprotekcinis ir taikomas gydant PD(Parkinsono ligaliga)pacientų visame pasaulyje.

Konkuruojančių interesų deklaracija

Visi autoriai pareiškia, kad neturi faktinių ar galimų konkuruojančių interesų.

Padėkos

Nuoširdžiai dėkojame Gamtos mokslų fondui Gansu provincijoje, Kinijoje, 20JR10RA596, 20JR10RA756, ir Talent inovacijų ir verslumo projektui Landžou mieste, 2020-RC-43 už dotaciją ir paramą šiame tyrime, ypač Dr Liu, Yan padeda rašyti ir kruopščiai keisti.

Iš: „Antioksidacinis vaidmuoTradiciniskinų VaistasinParkinsono ligaligaFahimas Muhammadas ir kt

---Journal of Ethnopharmacology 285 (2022) 114821