APOL1 nefropatija: nuo genetikos iki klinikinių pritaikymų

Abstraktus

Daugelio rūšių sunkios inkstų ligos dažnis yra daug didesnis juodaodžiams nei daugumoje kitų rasinių grupių. Didelė dalis šių skirtumų dabar gali būti siejama su apoL1 (apoL1) geno genetiniais variantais – geno, kuris randamas tik neseniai afrikietiškų protėvių individuose. Šie variantai labai padidina su hipertenzija susijusios ESKD, FSGS, su ŽIV susijusios nefropatijos ir kitų nediabetinės nefropatijos formų dažnį. Aptariame APOL1 rizikos variantų populiacijos genetiką ir APOL1 nefropatijos klinikinį spektrą. Tada mes svarstome klinikines problemas, susijusias su praktikuojančiais nefrologais, slaugančius pacientus, kuriems gali būti APOL1 nefropatija.

Raktažodžiai

APOL1 nefropatija; Genetika; Klinikiniai pritaikymai;Cistanche nauda.

Įvadas

Daugelio rūšių sunkios inkstų ligos dažnis yra daug didesnis juodaodžiams nei kitų rasių atstovams. 2010 m. mokslininkai nustatė apoL1 geno genetinius variantus, kurie iš esmės paaiškina šį didelį sveikatos skirtumą. Per pastarąjį dešimtmetį mokslininkai nustatė pagrindinę APOL1 populiacijos genetiką ir epidemiologiją. Biologinis APOL1 rizikos variantų supratimas pažengė į priekį molekuliniu lygiu. Gyvūnų modeliai apibendrino pagrindinius ligos aspektus. Dabartinis APOL1 genotipų nustatymo klinikinis taikymas buvo labai prieštaringas, nors tarp gydytojų nėra sutarimo. Daugelis biotechnologijų ir akademinės bendruomenės grupių tiria APOL1 nefropatijos gydymo būdus, todėl mes svarstome APOL1 nefropatiją iš gydytojo perspektyvos ir kaip ji gali pasikeisti artimiausioje ateityje.

Spustelėkite čia, kad sužinotumėteCistanche poveikisant inkstų

APOL1 Biologija: pagrindai

APOL1 genas yra vienas iš šešių APOL genų šeimos narių 22-oje žmogaus chromosomoje. Pažymėtina, kad APOL1 nėra visose ne primatų rūšyse, yra tik keliose primatų rūšyse ir jis išnyko iš mūsų artimiausio giminaičio genomo. šimpanzė. Iki atradimo kaip svarbus inkstų ligos genas buvo manoma, kad APOL1 yra tripanosomas tirpinantis faktorius žmogaus serume, apsaugantis žmones, gorilas, babuinus ir kai kurias Senojo pasaulio beždžionių rūšis nuo įprastos Afrikos tripanosomos. Prieš tūkstančius metų Afrikoje į pietus nuo Sacharos žmonėms atsirado du patogeniški APOL1 geno variantai, o šių variantų dažnis Afrikos populiacijose sparčiai didėja, nes jie sustiprina apsaugą nuo mirtinų tripanosomų porūšių, sukeliančių ūminę ir lėtinę afrikietišką miego ligą. Kadangi šie rizikos variantai atsirado po to, kai populiacijos už Afrikos ribų išsiplėtė į kitas pasaulio dalis, APOL1 inkstų rizikos variantai buvo pastebėti tik asmenims, kurių protėviai neseniai buvo afrikiečiai.

Rizikos variante, vadinamame G1, yra du aminorūgščių pakaitalai (S342G ir I384M) netoli APOL1 C-galo (1,2) (1 pav.). Kitas rizikos variantas, vadinamas G2, yra dviejų aminorūgščių delecija (del388N389Y), kuri atsiranda tame pačiame APOL1 funkciniame domene kaip ir G1. Nerizikingas APOL1 alelis vadinamas G0, nors jis apima kelias sekas, kurių funkcinės savybės šiek tiek skiriasi. Kadangi žmogus paveldi vieną APOL1 geno kopiją iš kiekvieno iš tėvų, žmogus turi nulį, vieną arba du APOL1 rizikos alelius. Paveldėjus du APOL1 rizikos variantus (po vieną kiekvienoje chromosomoje), labai padidėja inkstų ligos rizika, tuo tarpu paveldėjus vieną APOL1 rizikos alelį rizika padidėja daugiausia, o kitu atveju, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, ji nepadidėtų. Tai, kad APOL1 rizikos aleliai padidina inkstų ligos riziką recesyviniu paveldėjimo būdu, stebina, turint omenyje, kad dauguma iki šiol įrodymų rodo, kad G1 ir G2 yra funkciniai variantai, o tai reiškia, kad jie įgyja tam tikrą gebėjimą pažeisti inkstus, o ne prarasti kai kurias esmines funkcijas. Buvo pranešta, kad vienas asmuo, neturintis funkcinio APOL1, bet turintis, atrodo, visiškai normalią inkstų funkciją, buvo užsikrėtęs tripanosoma, kuri paprastai užkrečia tik šeimininkus, kurių imuninė funkcija sutrikusi. inkstų funkcija nežinoma. Tam tikromis aplinkos sąlygomis APOL1 gali būti reikalingas inkstų sveikatai. APOL1 kraujyje cirkuliuoja dideliais kiekiais, tačiau eksperimentiniai duomenys rodo, kad žemas APOL1 kiekis audiniuose gali smarkiai padidėti uždegiminėje aplinkoje.

Cistanche ekstraktasbuvo naudojamas šimtmečius tradicinėje kinų medicinoje dėl galimos naudos sveikatai, įskaitant poveikį inkstų uždegimui. Uždegimas yra natūralus organizmo imuninės sistemos atsakas į sužalojimą, infekciją ar stresą. Tačiau lėtinis uždegimas gali prisidėti prie inkstų ligos vystymosi ir progresavimo.

Tyrimai parodė, kad Cistanche ekstraktas turi priešuždegiminių savybių, kurios gali padėti sumažinti inkstų uždegimą. Cistanche ekstrakte yra keletas biologiškai aktyvių junginių, įskaitant echinakozidą ir verbascosidą, kurie, kaip įrodyta, reguliuoja uždegiminių citokinų ir fermentų gamybą.

Vienas tyrimas, atliktas su žiurkėmis, sergančiomis inkstų uždegimu, parodė, kad gydymas Cistanche ekstraktu sumažino uždegiminių citokinų kiekį ir pagerino inkstų funkciją. Kitas tyrimas, atliktas su žmogaus inkstų ląstelėmis, parodė, kad Cistanche ekstraktas slopino uždegiminių signalų perdavimo takų aktyvavimą.

Nors šie tyrimai rodo, kad Cistanche ekstraktas gali padėti sumažinti inkstų uždegimą, norint patvirtinti šias išvadas ir nustatyti optimalias dozes bei gydymo trukmę, reikia atlikti daugiau tyrimų. Be to, svarbu pažymėti, kad Cistanche ekstraktas neturėtų būti naudojamas kaip medicininio gydymo ar patarimo pakaitalas.

Apibendrinant galima pasakyti, kad Cistanche ekstraktas turi potencialių priešuždegiminių savybių, kurios gali padėti sumažinti inkstų uždegimą. Tačiau norint patvirtinti šias išvadas ir nustatyti optimalų Cistanche ekstrakto naudojimą gydant inkstų ligas, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Standartizuota Cistanche

Neaišku, kuo APOL1 rizikos variantų G1 ir G2 biologinis elgesys skiriasi nuo G0. Pagrindinė hipotezė yra ta, kad APOL1 rizikos variantai gali sudaryti poras inkstų ląstelių membranoje, labai panašiai kaip APOL1 perforuoja tripanosomų organelius (2 pav.). Kiti mokslininkai teigė, kad rizikos variantų per didelė ekspresija sukelia mitochondrijų disfunkciją ir žalą. Keista, tačiau nėra sutarimo dėl specifinių molekulinių mechanizmų, sukeliančių APOL1 nefropatiją, ar net ląstelių tipų, kuriuos pažeidžia APOL1. APOL1 nefropatija, pasireiškianti didelės proteinurijos forma, rodo, kad podocitai gali būti sužalojimo vieta ir kad pelių podocitų specifinė APOL1 ekspresija sukelia inkstų funkcijos sutrikimą, o kanalėlių ląstelių APOL1 ekspresija ne. APOL1 nefropatija su maža proteinurija, pvz., su hipertenzija susijusi CKD, gali būti ne pirmiausia sukelta podocitų. Eksperimentai su žmogaus ląstelėmis, transgeninėmis pelėmis, zebrafėmis, mielėmis ir musėmis buvo naudojami siekiant suprasti APOL1 biologinį elgesį, ir vyrauja nuomonė, kad gali prireikti ir didelės rizikos genotipo (dviejų rizikos alelių), ir didesnės ekspresijos. APOL1 inkstų ligai išsivystyti. Konkretūs trigeriai, galintys padidinti APOL1 išraišką, aptariami toliau.

APOL1 nefropatija: vienas genas, daug ligų visame APOL1 spektre

Dėl APOL1 rizikos variantų labai padidėja jautrumas daugeliui skirtingų inkstų ligų tipų, kurie anksčiau buvo laikomi skirtingiems asmenims (3 pav.). Dviejų rizikos variantų santykis buvo maždaug 7-10 su hipertenzija susijusiai ESKD (H-ESKD), 17 FSGS ir 29-89 ŽIV nefropatijai. Faktas, kad tie patys aleliai dažniausiai laikomi pagrindiniais kraujagyslių ligų (H-ESKD), podocitų glomerulinės ligos (FSGS) ir infekcinės etiologijos (su ŽIV susijusios nefropatijos [HIVAN]) rizikos veiksniais, kaip pagrindiniai rizikos veiksniai, rodo, kad šias ligas skatina panašūs arba bent jau persidengiantys mechanizmai. Todėl gali būti naudingiau šias ligas laikyti APOL1 nefropatijos spektro dalimi, o ne savarankiškomis ligos būsenomis asmenims, turintiems didelės rizikos genotipus. APOL1 rizikos variantai taip pat yra susiję su dideliu ESKD dažniu pacientams, sergantiems vilkligės nefritu ir sugriuvusiu nefropatijos fenotipu, kuris komplikuoja tokias ligas kaip vilkligė ir membraninė nefropatija. Kai kuriais retais atvejais žlugimo glomerulopatiją (taip pat žinomą kaip žlugusio FSGS) asmenims, turintiems APOL1 didelės rizikos genotipus, gali sukelti terapinis IFN vartojimas. Aukšta IFN būsena gali būti bendras ryšys tarp skirtingų tipų APOL1 inkstų ligos, kurioms būdingi žlugimo požymiai.

APOL1 rizikos alelių poveikis skiriasi priklausomai nuo amžiaus ir jam didelę įtaką daro foninis inkstų ligos dažnis. Jauniems suaugusiems, kai inkstų ligos paplitimas paprastai yra mažas, APOL1 variantų pranašumo santykis yra labai didelis, kaip matyti iš FSGS. Pradiniame tyrime, susiejančiame APOL1 variantą su FSGS, vidutinis pacientų amžius buvo 22 metai. Vėlyvame pilnametystės amžiuje APOL1, sukeliančio inkstų ligą, santykis buvo daug mažesnis, galbūt iš dalies dėl didesnio ligos fono dažnio, bet ir dėl to, kad jautriausi asmenys jau gali sirgti APOL1 inkstų liga. Tai buvo įrodyta tyrimais, kuriuose įtraukimo ir pašalinimo kriterijai vertino tik tuos asmenis, kurie tam tikrą amžių pasiekė be ŠKL, todėl APOL1 rizikos variantų įtaka dalyviams buvo mažesnė. Pavyzdys yra aterosklerozės rizikos bendruomenėse tyrimo analizė, kurioje dalyvavo 45–64 metų amžiaus dalyviai (išskyrus tuos, kurie pradžioje sirgo CKD), kur APOL1 rizikos variantų, sukeliančių ŠKL įvykius, santykis buvo tik maždaug 1,5. Populiaciniai kohortiniai tyrimai, kuriuose dalyvauja jaunesni dalyviai, pavyzdžiui, Dalaso širdies tyrimas arba CARDIA tyrimas, dažniausiai rodo didesnį CKD ir (arba) proteinurijos poveikį. Didesnis APOL1 santykis dažnai pastebimas esant aiškioms baigtims (pvz., biopsija patvirtinta FSGS / nepakankama inkstų liga arba ESKD), o mažesnis santykis būdingas nuolatiniams kintamiesiems (pvz., sumažėjęs GFR arba padidėjusi proteinurija) (1 pav.). Didesni tyrimai, tokie kaip Milijono veteranų projektas ir „Visi mes“, patobulins mūsų žinias apie APOL1 nefropatiją visame gyvenimo spektre.

APOL1 rizikos variantai vaikams

Asmenys prasideda vaikystėje. Nors absoliutūs rodikliai yra maži, APOL1 rizikos genotipai padidina FSGS / nefrozinio sindromo tikimybę. Nors apol1-sukelta inkstų liga proteinuriniams juodaodžiams vaikams diagnozuojama vyresniame amžiuje nei dėl ne apol1 priežasčių, liga gali būti agresyvesnė, diagnozuojant eGFR mažesnis ir didesnis metinis eGFR mažėjimas (daugiau nei 10 proc. per metus dviejose skirtingose ​​grupėse). Panašiai kaip ir suaugusiesiems, labai padidėja proteinurinė nefropatija vaikams, turintiems ŽIV ir APOL1 didelės rizikos genotipus. Vaikams ir jauniems suaugusiems, turintiems didelės rizikos genotipus ir FSGS, yra didesnė tikimybė susirgti ESKD, tačiau nėra įrodymų, kad pacientai, turintys ir neturintys APOL1 rizikos genotipų, skirtingai reaguoja į gydymą standartiniais imunosupresiniais režimais.

APOL1 rizikos variantai gali daryti įtaką dar iki vaikystės. Vienas tyrimas parodė, kad vaisiaus APOL1 genotipas padidino preeklampsijos riziką nėštumo metu, o motinos genotipas neturėjo reikšmingo poveikio. Juodaodžių vaikų, sergančių glomerulų liga, priešlaikinio gimdymo dažnis buvo daugiau nei keturis kartus didesnis pacientams, kuriems buvo didelė APOL1 rizika, o tai dar labiau patvirtina galimą APOL1 vaidmenį placentoje, nors APOL1 genotipas apskritai neturėjo jokio reikšmingo poveikio priešlaikiniam gimdymui. juodaodžių vaikų, nesergančių inkstų ligomis.

Cistanche papildai

Pasaulinė APOL1 nefropatijos našta

Didžioji dauguma pranešimų apie APOL1 epidemiologiją atkeliavo iš JAV. Kiti Afrikos tyrimai parodė, kad APOL1 nefropatija yra paplitusi kitose Afrikos protėvių populiacijose ir kad bet kokie ne genetiniai veiksniai, prisidedantys prie negimdinių ligų, turi būti geografiškai plačiai paplitę. Afrikoje APOL1 rizikos aleliai yra labai koncentruoti Vakarų Afrikoje, o rečiau jie aptinkami Rytų ir Pietų Afrikoje. Pavyzdžiui, kai kuriose Nigerijos ar Ganos populiacijose bendras rizikos variantų alelių dažnis gali būti didesnis nei 50 procentų (25 procentai didelės rizikos genotipų atveju), tuo tarpu Etiopijos, Sudano ir Somalio individai turi labai mažą tikimybę turėti du APOL1. rizikos variantai. Taigi, asmuo iš Nigerijos ir asmuo iš Etiopijos, įvertintas inkstų klinikoje dėl inkstų funkcijos sutrikimo, turi labai skirtingas išankstines APOL1 nefropatijos tikimybes, kurios gali turėti įtakos klinikinių sprendimų priėmimui ir visuomenės sveikatos politikai.

Naujausi tyrimai su mišrios rasės juodaodžiais pacientais, kuriems atliekama dializė Brazilijoje, parodė, kad APOL1 rizikos aleliai taip pat paplitę geografiškai įvairiose pasaulio populiacijose ir prisideda prie inkstų ligų naštos šiose populiacijose. Kadangi ispanai paprastai turi tam tikrą Afrikos protėvių laipsnį, jie gali turėti APOL1 didelės rizikos genotipus ir jiems gresia APOL1 nefropatija. APOL1 rizikos variantų buvimas ispanų populiacijose labai skiriasi, o Karibų jūros regiono gyventojų dažnis yra daug didesnis, palyginti su Afrikos protėvių procentine dalimi, nei Meksikos ar Centrinės Amerikos populiacijose.

Ar dažna yra APOL{0}}susijusi inkstų liga?

Maždaug 75 procentai juodaodžių FSGS pacientų turi didelės rizikos APOL1 genotipą. Tarp juodaodžių pacientų, sergančių pirminiu FSGS, yra didesnė tikimybė, kad jie sirgs su apol{3}} liga. Panašiai maždaug 50 procentų juodaodžių pacientų, sergančių hipertenzija priskiriama ESKD, turi didelės rizikos APOL1 genotipą. Šie variantai paprastai lyginami su kitais inkstų ligos variantais, turinčiais stiprų poveikį. Jei nefrologas užduoda klinikinį klausimą „Kokia mano paciento ligos priežastis“, atsakymą lemia APOL1 rizikos genotipo būklė. Tai taikoma ne tik afrikiečiams ar juodaodžiams, bet ir grupėms, turinčioms reikšmingų afrikiečių protėvių, pavyzdžiui, ispanams. Yra įrodymų, kad kai kurie FSGS pacientai, kurie save laiko baltaodžiais, gali turėti APOL1 inkstų rizikos alelių ir reikšmingų neatpažintų naujausių Afrikos protėvių, nors reikia daugiau duomenų apie tai, kaip dažnai tai atsitinka. Atkreipiame dėmesį, kad stebėtinai daug FSGS diagnostinių testų skydelių vis dar neapima APOL1 rizikos varianto, todėl gali būti nepakankamai diagnozuotas.

Visą gyvenimą trunkanti kliniškai reikšmingos inkstų ligos rizika asmenims, turintiems abu APOL1 rizikos alelius, išlieka neaiški. Iki HAART eros maždaug 50 procentams ŽIV nešiotojų ir abiejų rizikos alelių išsivystė ŽIVAN. bendroje populiacijoje maždaug 4 procentai asmenų, turinčių didelės rizikos genotipus, išsivysto FSGS, palyginti su maždaug 0,25 procento juodaodžių asmenų, turinčių nedidelės rizikos genotipus. Kai kurie skaičiavimai rodo, kad didelės rizikos genotipų nešiotojams ESKD tikimybė visą gyvenimą gali siekti 15 proc., o šį skaičių reikia pagerinti. Atsižvelgiant į tai, kad CKD ir proteinurija žymiai padidina mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų riziką prieš ESKD, įtariame, kad asmenys, turintys APOL1 didelės rizikos genotipą, turi bent du kartus didesnę tikimybę susirgti kliniškai reikšminga inkstų liga nei 15 proc.

APOL1 rizikos variantai yra neįprasti, nes yra įprasti ir tvirti. APOL1 nefropatija nėra Mendelio liga, tačiau APOL1 genotipas taip pat yra labiau nuspėjamas nei dauguma genetinių variantų, sukeliančių įprastas sudėtingas ligas, tokias kaip diabetas, hipertenzija ar lėtinė inkstų liga. Dėl šios savybės APOL1 genetinių tyrimų taikymas yra iššūkis be daug aiškių precedentų. Žemiau aprašome keletą klinikinių scenarijų ir bandome apsvarstyti APOL1 testavimo klinikinei priežiūrai privalumus ir trūkumus. Kol nebus sukurtos specifinės APOL{5} terapijos, APOL1 tyrimas gali padėti gydytojams suprasti paciento inkstų ligos etiologiją, tačiau daugeliu atvejų jo dar negalima naudoti gydymui (išskyrus galimus su transplantacija susijusius sprendimus). Norėtume pabrėžti, kad šie pavyzdžiai yra pagrįsti klinikiniu sprendimu, kurį pirmiausia pateikia esami stebėjimo duomenų rinkiniai, ir kad norint patvirtinti jų veiksmingumą, paprastai reikės geresnių duomenų ir sistemingų tyrimų.

Herba Cistanche

Transplantacija: nuo mechanizmo iki klinikinio naudingumo

Transplantacijos duomenys padeda suprasti APOL1 biologiją. Keletas tyrimų parodė, kad APOL1- rizikos donorų inkstai sugenda dažniau nei nerizikingi inkstai, o recipiento APOL1 genotipas neturėjo įtakos transplantato išgyvenimui (4 pav.). Šie stebėjimai atitinka nuostatą, kad inkstų APOL1, o ne cirkuliuojantis APOL1, kurį daugiausia gamina kepenys, yra pagrindinis APOL1 nefropatijos veiksnys. Eksperimentiniai modelių sistemų duomenys ir koreliacijos tarp cirkuliuojančio APOL1 lygio ir inkstų ligos nebuvimas dar labiau patvirtina žmogaus transplantacijos duomenis, kad inkstai, o ne cirkuliuojantis APOL1, yra pagrindinis APOL1 nefropatijos veiksnys.

Šių duomenų klinikinė reikšmė nėra tokia aiški. Vykdomu daugiacentriu tyrimu APOLLO siekiama nustatyti APOL1 transplantacijos rezultatus tiek recipientams, tiek donorams. Tuo tarpu daugelis centrų pradėjo atlikti APOL1 genetinį tyrimą transplantacijos sąlygomis, o klinikinės rekomendacijos dažnai yra pagrįstos šių tyrimų rezultatais.

Ataskaitos parodė, kad donorų atveju padidėjęs inkstų nepakankamumas po donorystės didelės rizikos APOL1 genotipuose, palyginti su mažos rizikos genotipais. Neaišku, kiek didesnis šių donorų paplitimas atspindi tai, kad inkstų donorystė yra antrasis priepuolis, sukeliantis APOL1 nefropatiją, kad inkstų rezervo praradimas atskleidžia jau esamą subklinikinį inkstų funkcijos sutrikimą arba kad donorai, turintys didelės rizikos genotipus, paprastai turi didesnis paplitimas šeimos istorijoje inkstų ligų pradžioje. Kai kurie centrai dabar aktyviai atgraso nuo jaunesnių (50- metų) didelės rizikos genotipo nešiotojų donorystės. Taip pat verta atsižvelgti į tai, kad reikšminga geresnių rezultatų gyvų donorų inkstus recipientams nauda, ​​palyginti su nuolatine dialize (arba net su mirusio donoro inksto gavimu), kai kuriais atvejais gali būti didesnė už tam tikrą donoro rizikos laipsnį. Atrodo, kad bent jau būtina suteikti tiek donorui, tiek recipientui teisę žinoti, ar donorui gali kilti didesnė rizika nei įprastai.

Nors neatrodo, kad recipiento APOL1 statusas turėtų reikšmingos įtakos transplantato išgyvenimui, vis dar laukiama duomenų iš didesnių ir perspektyviai suplanuotų tyrimų, kad patvirtintų šią išvadą. Tuo tarpu recipientams ir transplantacijos komandoms gali tekti pasverti transplantato APOL1 genotipą, priimdami sprendimą gauti inkstą. Donoro inksto APOL1 genotipo naudojimas gali žymiai pakeisti donoro inkstų rizikos indeksą. Kai bus gauta daugiau duomenų, bus aiškesnis supratimas apie APOL1 genotipo svarbą įvairiems donorų ir recipientų genotipams ir pirminės inkstų ligos priežastis.

Nuorodos

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Trypanolitinių ApoL1 variantų asociacija su inkstų liga Afrikos amerikiečiams. Mokslas 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutacijos APOL1 gene yra labai susijusios su galutinės stadijos inkstų liga rizika, anksčiau priskirta MYH9 genui. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoprotein L1 ir inkstų liga Afrikos amerikiečiams. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016 m

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropatija: populiacijos genetikos ir evoliucinės medicinos detektyvų istorija. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017 m

5. Smith EE, Malik HS: Apolipoprotein L užprogramuotų ląstelių mirties ir imuniteto genų šeima greitai išsivystė primatuose atskirose šeimininko ir patogeno sąveikos vietose. Genome Res 19: 850–858, 2009 m

6. Friedman DJ: Trumpa APOL1 istorija: Genas vystosi. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017 m

7. Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI yra žmogaus serumo tripanosomų lizinis faktorius. Gamta 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Žmogaus įgimtas imunitetas prieš Afrikos tripanosomas. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009 m

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Skirtingi apolipoproteino komponentų vaidmenys tripanosomų lizinio faktoriaus komplekse, atskleisti naujame transgeninės pelės modelyje. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Inkstų nepakankamumo genetika ir besivystanti APOL1 istorija. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011 m

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoprotein L1 (APOL1) rizikos varianto toksiškumas priklauso nuo haplotipo fono. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 m

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi infekcija, susijusi su apolipoproteino LI trūkumu. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 nuliniai aleliai iš kaimo kaimo Indijoje nekoreliuoja su glomeruloskleroze. PLoS One 7: e51546, 2012 m

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Įgimtas imuninis faktorius apolipoproteinas L1 riboja ŽIV{2}} infekciją. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution primatų tripanolitinio faktoriaus APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 m.

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropatija: nuo geno iki inkstų pažeidimo mechanizmų. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016 m

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Tripanosomų lizinio faktoriaus veikla: naujas įgimto imuniteto komponentas. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, antimikrobinis didelio tankio lipoproteinas, pagerina Leishmania infekciją. PLoS Patog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plazmos apolipoproteinų L1 lygis nekoreliuoja su CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 m

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: afroamerikiečių cirkuliuojančių APOL1 baltymų kompleksų apibūdinimas. J Lipid Res 57: 120–130, 2016 m

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Įgimti imuniteto keliai reguliuoja nefropatijos geną Apolipoprotein L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015 m

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: gydymas antisensiniais oligonukleotidais pagerina IFN-g sukeltą proteinuriją APOL1-transgeninėse pelėse. JCI Insight 4: 126124, 2019 m

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 inkstų ligos rizikos variantai sukelia citotoksiškumą išeikvodami ląstelių kalio ir sukelia streso aktyvuotas proteinkinazes. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 m.

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Lizosomų ir mitochondrijų membranų pralaidumo sujungimas atliekant APOL1 tripanolizę. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: nuo BH3 domeno nepriklausomas apolipoproteino L1 toksiškumas, kurį išgelbėjo BCL2 prosurvival baltymai [paskelbta korekcija pateikta Am J Physiol Cell30 C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015 m.

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 suteikia fosfolipidinėms pūslelėms keičiamo pH jonų pralaidumą. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 m.

27. Thomson R, Finkelstein A: Žmogaus tripanolitinis faktorius APOL1 sudaro pH reguliuojamus katijonų selektyvius kanalus plokščiuose lipidų dvisluoksniuose sluoksniuose: svarba tripanosomų lizei. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015 m.

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 inkstų rizikos variantai sukelia mitochondrijų disfunkciją. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 m

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellular APOL1 rizikos variantų priežastis citotoksiškumas kartu su energijos išeikvojimu. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 m

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 inkstų rizikos variantai sukelia ląstelių mirtį per mitochondrijų perkėlimą ir atveriant mitochondrijų pralaidumo perėjimo poras. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 m

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgeninė žmogaus APOL1 rizikos variantų ekspresija podocituose sukelia inkstų ligą pelėms. Nat Med 23: 429–438, 2017 m

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 ir inkstų liga: nuo genetikos iki biologijos. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020 m

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetiniai variantai sergant židinine segmentine glomeruloskleroze ir su ŽIV susijusia nefropatija. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 m

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1 rizikos variantai yra stipriai susiję su ŽIV susijusia nefropatija juodiesiems Pietų afrikiečiams. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015 m

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus nefritas – galutinės stadijos inkstų ligų konsorciumas: Afrikos amerikiečių, sergančių vilkligės nefritu, galutinės stadijos inkstų liga yra susijusi su APOL1. Artritas Rheumatol 66: 390–396, 2014 m

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoproteino L1 rizikos variantai, susiję su su sistemine raudonąja vilklige susijusia kolapsuojančia glomerulopatija. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 m

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Histopatologinis APOL1 rizikos alelių poveikis PLA2 susijusioje membraninėje glomerulopatijoje. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014 m

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: gydymas IFN-alfa, -beta arba -gama yra susijęs su žlugdančia židinine segmentine glomeruloskleroze. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1 variantai, susiję su padidėjusia CKD rizika tarp afroamerikiečių. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013 m

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: APOL1 rizikos vertinimas pagal gyventojų skaičių dėl inkstų ligos. JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 genotipo ir rasės skirtumai dėl atsitiktinės albuminurijos ir inkstų funkcijos sumažėjimo. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016 m

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-susijusi glomerulų liga tarp afroamerikiečių vaikų: vaikų lėtinės inkstų ligos (CKiD) ir nefrozinio sindromo tyrimo tinklo (NEPTUNE) grupių bendradarbiavimas. Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017 m

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1 rizikos genotipai siejami su ankstyvu inkstų pažeidimas Afrikoje į pietus nuo Sacharos. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019 m

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT tyrimo konsorciumas: su apolipoproteinu L1- susijusios nefropatijos klinikiniai požymiai ir histologija FSGS klinikiniame tyrime. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015 m

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: APOL1 rizikos genotipų ir priešlaikinio gimdymo tyrimas Afrikos Amerikos gyventojų grupėse. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017 m.

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Didelis APOL1 rizikos variantų populiacijos dažnis yra susijęs su padidėjusiu nediabetinės lėtinės inkstų ligos paplitimu Igbo žmonėms iš pietryčių Nigerijos. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013 m

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL{1}}susijusi inkstų liga Brazilijoje. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019 m

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Petras I: genetinių Afrikos protėvių įtaka eGFR ir inkstų ligoms. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015 m

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Afrikos protėviams būdingi aleliai ir inkstų ligų rizika ispanams / lotynams. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017 m

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: APOL1 inkstų rizikos variantų dažniai visame pasaulyje. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018 m

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: genetinė APOL1 ir inkstų ligos rizika vaikams ir jauniems suaugusiems iš Afrikos. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018 m

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoprotein L1 geno variantai mirusiems organų donorams yra susiję su inkstų transplantato nepakankamumu. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015 m

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 genotipas ir inkstų transplantacijos rezultatai iš mirusių afroamerikiečių donorų. Transplantacija 100: 194–202, 2016 m

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1 geno ir alotransplantato išgyvenimas po inksto transplantacijos. AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: APOL1 genotipas afroamerikiečių inksto transplantacijos recipientams neturi įtakos 5-metų transplantato išgyvenimui. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012 m

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: didžiąją dalį ApoL1 išskiria kepenys. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 m

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: rizikos varianto APOL1 lygiai plazmoje populiacijos kohortoje nesiejo su inkstų liga. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 m

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: APOL1 ilgalaikių inkstų transplantacijos rezultatų tinklas-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018 m

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 genotipas ir juodaodžių gyvų donorų inkstų funkcija. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018 m

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 ir lėtinės inkstų ligos rizika jauniems potencialiems gyviems inkstų donorams. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018 m

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Praktiniai APOL1 genotipų nustatymo aspektai vertinant gyvo inkstų donorą. Transplantacija 104: 27–32, 2020 m

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: rasės pakeitimo apolipoproteino L1 genotipu poveikis skaičiuojant inkstų donoro rizikos indeksą . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017 m

Davidas J. Friedmanas ir Martinas R. Pollakas