C5 inhibitorių taikymas sergant glomerulinėmis ligomis 2021 m

Abstraktus

Komplemento kelias yra esminis įgimto imuniteto mechanizmas, tačiau jis taip pat dalyvauja daugelyje patologijų. Inkstų ligų atveju, esant tvirtiems atipinio hemolizinio ureminio sindromo (aHUS) alternatyvaus kelio reguliavimo sutrikimo įrodymams, buvo naudojamas ekulizumabas, pirmasis klinikinėje praktikoje prieinamas anti-C5 inhibitorius. Intensyvūs fundamentiniai tyrimai leido sukurti naujus vaistus, tokius kaip ilgai veikiantys C5 inhibitoriai, geriamieji vaistai arba C5aR, C5a receptorių, antagonistai. Naujų duomenų apie C5-slopinimą sergant glomerulų ligomis vis dar yra nedaug ir daugiausia dėmesio skirta 1) ekulizumabo, ilgai veikiančio C5 inhibitoriaus, gydant aHUS, veiksmingumui ir 2) avakopano, C5aR antagonisto, naudojimui. , sergant antineutrofiliniu citoplazminiu antikūnų vaskulitu. Keli nauji tyrimai, atliekami arba planuojami per ateinančius kelerius metus, įvertins C5 slopinimo veiksmingumą antrinės trombozės mikroangiopatijos, C3 glomerulopatijos, membraninės nefropatijos ar imunoglobulino A nefropatijos atvejais.

Raktažodžiai

Su ANCA susijęs vaskulitas, komplemento inhibitoriai, C5 inhibitoriai, hemolizinis ureminis sindromas, inkstų ligos, trombozinės mikroangiopatijos

Įvadas

Antikomplemento terapija pirmiausia buvo sukurta gydyti paroksizminei naktinei hemoglobinurijai (PNH), kloniniam kraujodaros kamieninių ląstelių sutrikimui, dėl kurio ant paveiktų raudonųjų kraujo kūnelių paviršių nėra CD59, komplemento sistemos reguliatoriaus. Pacientams, sergantiems PNH, pasireiškia nuo komplemento priklausoma intravaskulinė hemolizė, kuri dažniausiai išsprendžiama skiriant ekulizumabą, humanizuotą anti-C5 antikūną [1]. Tai buvo pirmoji šio vaisto proveržio indikacija.

Antrasis lūžis įvyko, kai ekulizumabas buvo pradėtas naudoti nefrologijos srityje. Po to, kai buvo įrodyta, kad netipinio hemolizinio ureminio sindromo (aHUS) alternatyvaus kelio reguliavimas yra sutrikęs, ligai gydyti buvo naudojamas ekulizumabas. Tai parodė įspūdingus rezultatus: paskutinės stadijos inkstų liga sumažėjo nuo 50 procentų per 1 metus istorinėse grupėse iki 6 procentų – 15 procentų po gydymo [2–5].

Blokuojant galinę komplemento sistemos dalį, įgimtas imunitetas yra iš dalies inaktyvuojamas, ypač prieš inkapsuliuotas bakterijas. Nors šie gydymo būdai yra invazinių meningokokinių infekcijų rizikos veiksnys, infekcijų galima veiksmingai išvengti skiepijant ir taikant profilaktinę antibiotikų terapiją.

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio bus skiriama naujausioms išvadoms, susijusioms su anti-C5 vaistų vartojimu sergant glomerulų ligomis. Buvo sukurti keli kiti komplemento inhibitoriai (lektino kelio inhibitoriai, faktorius B ir kt.), kurie šiuo metu yra vertinami – arba bus vertinami ateityje – dėl glomerulų ligų. Tačiau šioje apžvalgoje jie nebus aptariami.

Spustelėkite čia, kad sužinotumėte, kas yra Cistanche

Papildymo sistema: pagrindai

Komplemento sistemą galima aktyvuoti trimis būdais: klasikiniu, manozės surišimo lektino keliu ir alternatyviu keliu (1 pav.). Iš jų klasikinis kelias suaktyvinamas po to, kai C1q atpažįsta imuninius kompleksus, o lektino kelią daugiausia suaktyvina mikrobų paviršiai, o alternatyvų kelią spontaniškai suaktyvina „tick-over“ reiškinys. Alternatyvus būdas sustiprina pirmųjų dviejų takų atsaką arba gali būti suaktyvintas propedinu.

1 pav. Papildymo sistema: santrauka. Komplemento sistemą galima aktyvuoti trimis būdais: klasikiniu keliu, manozės surišimo lektino keliu ir alternatyviu keliu. Klasikinis kelias suaktyvinamas atpažinus imuninius kompleksus, o lektino kelią daugiausia aktyvuoja mikrobų paviršiai, o alternatyvų kelią spontaniškai suaktyvina „pasižymėjimo“ reiškinys. Alternatyvus būdas sustiprina pirmųjų dviejų būdų reakciją. Šie keliai veda į C3 konvertazės susidarymą, kuri suskaido C3 į C3a ir C3b. Tada C3b yra įtrauktas į C5 konvertazę, kuri suskaido C5 į C5a ir C5b. C3a ir C5a yra priešuždegiminės molekulės. C5b kartu su C6, C7, C8 ir C9 sukelia membranos atakos komplekso (MAC) susidarymą, kuris sukelia ląstelių lizę.

Dėl šių būdų susidaro C3 konvertazė (C4bC2a klasikiniam ir lektino keliui arba C3bBb alternatyviam keliui), kuri suskaldo C3 į C3a ir C3b. Tada C3b įtraukiamas į C5 konvertazę (C4bC2aC3b klasikiniam ir lektino keliui arba C3bBbC3b alternatyviam keliui), kuri suskaldo C5 į C5a ir C5b. C3a ir C5a, vadinami anafilatoksinais, yra priešuždegiminės molekulės, kurios, susijungusios su uždegiminių ląstelių receptoriais, sukelia priešuždegiminių citokinų ir vazoaktyvių medžiagų išsiskyrimą. Tuo tarpu pats C3b skatina opsonizaciją. Kartu su C6, C7, C8 ir C9, C5b susidaro membranos atakos kompleksas, dėl kurio vyksta ląstelių (endotelio ląstelių, bakterijų ir kt.) lizės [6].

Komplemento sistemai, ypač spontaniškam perjungimui, reikalinga griežta kontrolė, kurią atlieka inhibitoriai, tokie kaip faktorius H, faktorius I, monocitų chemotaktinis baltymas (MCP) ir CD55. Šie baltymai dalyvauja keliuose kontroliniuose taškuose, kad sustabdytų reakciją [6].

Gauta pranešimų apie membranos atakos komplekso glomerulų nusėdimą didelei daliai pacientų, sergančių įvairiomis inkstų ligomis, tačiau jų lokalizacija skiriasi priklausomai nuo ligos, pvz., palei kapiliarų sienelę sergant membranine nefropatija ir vilklige; mezangija sergant imunoglobulino A (IgA) nefropatija ir vilklige; arba visame glomeruluose sergant C3 glomerulopatija (C3G), aHUS ir su antineutrofiliniu citoplazminiu antikūnu (ANCA) susijusiu vaskulitu. Yra pagunda išbandyti anti-C5 terapijos veiksmingumą tokiomis sąlygomis, tačiau priežastinis komplemento sistemos vaidmuo daugeliui šių ligų lieka neaiškus (1 lentelė) [7].

Dauguma iki šiol sukurtų terapijų, skirtų C5, slopina C5 skilimą į C5a ir C5b, tačiau kiti vaistai turi skirtingą veikimo mechanizmą – pavyzdžiui, avakopanas blokuoja C5a receptorius, o cemdisiranas slopina C5 gamybą hepatocituose. Šių C5 inhibitorių vaistų savybės parodytos 2 pav.

2 pav. Anti-C5 terapija. (A) Įvairių galutinio kelio slopinimo mechanizmų santrauka. Cemdisiranas, RNR inhibitorius, blokuoja C5 gamybą hepatocituose. Ekulizumabas, ekulizumabas, krovalimabas ir nomakopanas slopina C5 skilimą į C5a ir C5b. Avacopan yra C5a receptorių, dalyvaujančių uždegimo keliuose, antagonistas. (B) Įvairių anti-C5 terapijos inkstų ligų charakteristikų santrauka.

aHUS, netipinis hemolizinis ureminis sindromas; ANCA, antineutrofilinis citoplazminis antikūnas; IgAN, imunoglobulino A nefropatija; IV, į veną; MAb, monokloninis antikūnas; MAC, membranos atakos kompleksas; RNRi, ribonukleino rūgšties inhibitorius; SC, poodinis; TMA, trombozinė mikroangiopatija.

Cistanche ekstraktas

Netipinis hemolizinis ureminis sindromas

Beveik 10 metų aHUS gydymas anti-C5 davė įspūdingų rezultatų: žymiai sumažėjo pacientų, kuriems atliekama lėtinė dializė po aHUS, skaičius, kartu padidėjo pacientų, kurių inkstų funkcija išsaugota, skaičius ir panašiai padidėjo pacientų su funkcionuojančiais transplantatais po transplantacijos dėl aHUS skaičius [8]. 2021 m. atsirado naujų duomenų apie ekulizumabo, naujo anti-C5 inhibitoriaus, saugumo profilį, nutraukimo pasekmes ir naudą.

Kalbant apie ekulizumabo saugumą, atlikta {{0}} metų saugumo analizė iš 865 pacientų (535 suaugusiųjų ir 330 vaikų), gydytų didesniu arba lygiu 1 buvo pranešta apie ekulizumabo dozę, skirtą aHUS indikacijai [9]. Ši grupė buvo lyginama su 456 aHUS pacientais, kurie niekada nebuvo gydyti (307 suaugusieji ir 149 vaikai). Meningokokinė infekcija pasireiškė vienam vaikui ir dviem suaugusiems, o tai atitinkamai sudaro 0,11 ir 0,17 atvejo 100 paciento metų. Iš trijų pacientų, sergančių invazinėmis meningokokinėmis ligomis, du negavo antibiotikų profilaktikos. Kitiems pacientams taip pat gresia rimta infekcija (pvz., Aspergillus infekcijos arba infekcijos, sukeltos kapsuliuotų bakterijų, tokių kaip Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae ir Haemophilus influenzae), kurių dažnis suaugusiems buvo 7,48 atvejai 100 paciento metų ir 5,15 atvejų vienam asmeniui. 100 pacientų metų vaikams. Palyginimui, kontrolinėje grupėje buvo atitinkamai 6,17 ir 1,12 įvykių 100 paciento metų. Mirė 4,7 procento gydytų suaugusiųjų ir 1,8 procento gydytų vaikų. Infekcija išliko pagrindinė mirties priežastis, dėl kurios 33 proc. Gydytoje grupėje negydytų suaugusiųjų grupėje mirtis buvo rečiau (9,9 proc.), bet dažniau nei negydytų vaikų (0 proc.). Šį skirtumą galima paaiškinti hipotetiniu negydytų suaugusių pacientų silpnumu ir ne tokia sunkia vaikų liga [9].

Svarbi informacija apie invazines meningokokines infekcijas buvo patvirtinta registro tyrime, kuriame dalyvavo PNH ir aHUS pacientai [10] ir tie, kurie serga optiniu neuromielitu [11]. Buvo pranešta atitinkamai kaip 0,25 ir 0,54 įvykio 100 paciento metų. Dėl sistemingo skiepijimo nuo skirtingų meningokokų, ACYW ir B serotipų bei penicilino profilaktikos vartojimo nuo 2010 m. užsikrėtimo dažnis reguliariai mažėjo, o mirtingumas išliko labai mažas.

Atsižvelgiant į infekcijos riziką ir gydymo išlaidas, reikia aptarti ekulizumabo vartojimo nutraukimą ir įvertinti aHUS pasikartojimo riziką. Neseniai atliktas perspektyvinis tyrimas [12], kuriame dalyvavo 55 pacientai (vaikai ir suaugusieji), sirgę aHUS ir gydyti ekulizumabu, ištyrė rezultatus nutraukus vaisto vartojimą. Tarp šių pacientų 51 procentas turėjo komplemento geno variantą, susijusį su aHUS. Iš pacientų, neturinčių genetinių variantų, tik vienas patyrė atkrytį. Šis unikalus atvejis po tyrimo buvo perkvalifikuotas į įgimtą trombozinę trombocitopeninę purpurą (ADAMTS13 aktyvumas 5 proc. ir patogeninis ADAMTS13 geno variantas). Tarp pacientų, turinčių komplemento genų variantą, atkryčiai buvo dažnesni (12 iš 28 pacientų, 42,9 proc.). Šie atkryčiai dažniausiai pasireiškė infekcijos metu arba po jos. Todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, ypač infekcinių epizodų metu. Atkryčio dažnis gali būti pervertintas, nes 16 procentų pacientų prieš įtraukimą jau buvo patyrę didesnį nei 1 atkrytį [13]. Daugiamatė analizė parodė padidėjusią atkryčio riziką pacientams, gydytiems ekulizumabu, kurio plazmoje tirpus C5b9 tyrimo pradžioje buvo didesnis arba lygus 300 ng/ml. Šie atkryčiai buvo gydomi ekulizumabu, ir 11 iš 13 pacientų atgavo pradinį kreatinino kiekį. Viso tyrimo metu ekulizumabas nebuvo vartojamas vidutiniškai 24 mėnesius ir buvo sutaupyta 32 EUR,000,000 [12].

Ravulizumabas, kitas humanizuotas monokloninis antikūnas, nukreiptas į tą patį C5 baltymo epitopą kaip ir ekulizumabas, parodė daug žadančius aHUS rezultatus [14]. Šis vaistas buvo sukurtas iš ekulizumabo, kad jo pusinės eliminacijos laikas būtų ilgesnis, todėl ekulizumabo infuzijos greitis yra kas 8 savaites, o ne kas 2 savaites. Šis III fazės tyrimas (ALXN1210-aHUS-311) parodė, kad ekulizumabas per 26 savaites gali sukelti visišką trombozinės mikroangiopatijos (TMA) atsaką 53,6 proc. pacientų. Inkstų funkcijos pagerėjimas buvo pastebėtas 68 procentams pacientų, o 58 procentams pacientų, kuriems buvo pradinė dializė, buvo galima atjunkyti nuo dializės. Šis tyrimas buvo vienos grupės tyrimas ir nebuvo skirtas natalizumabui ir ekulizumabui palyginti. C10-004 tyrime, kuriame buvo įvertintas ekulizumabo poveikis sergant aHUS, gauti tokie rezultatai [2]: visiškas TMA atsakas buvo pasiektas 56 procentams pacientų, bet koks inkstų funkcijos pagerėjimas – 54 procentams pacientų ir tarp tų, kuriems buvo pradinė dializė, 83 procentai galėjo būti atpratinti nuo šios technikos. Tačiau nerimą kėlė skirtumas tarp natalizumabo ir ekulizumabo nujunkymo nuo dializės dažnių (58 proc., palyginti su 83 proc.) [15]. Tai galima paaiškinti skirtingais apibrėžimais ir populiacijomis, įtrauktomis į du tyrimus. Populiacijos skyrėsi įtraukus 1) Azijos centrus, kurių inkstų atsakas žymiai silpnesnis, ir 2) mažiau pacientų, turinčių patogeninį variantą su komplementu susijusiuose genuose (57 proc. ekulizumabo grupėje ir 31 proc. ekulizumabo grupėje) [16] ]. Vidutinis laikas iki visiško TMA atsako taip pat pailgėjo pacientams, gydytiems ekulizumabu (86 d., palyginti su 57 dienomis). Per pratęstą ALXN1210- aHUS-311 tyrimo laikotarpį [16] dar keturi pacientai pasiekė visišką TMA atsaką, todėl gydymo ir atsako grupė padidėjo iki 61 proc. visų pacientų, o inkstų liga. atsakas buvo ilgalaikis. Ranibizumabo saugumo profilis yra panašus į ekulizumabo pradinių ir išplėstinių tyrimų metu, tačiau vis tiek reikia patvirtinti didesnėse grupėse. Ravulizumabas taip pat buvo tiriamas su vaikais ir paaugliais ir atrodo saugus bei veiksmingas perspektyviame nekontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 18 pacientų, kurie anksčiau nevartojo komplemento inhibitorių [17].

Vienos molekulės krovalimabas bus tiriamas III fazės tyrime (COMMUTE-a ir -p), siekiant nustatyti aHUS indikaciją suaugusiems ar vaikams. Krovalimabas yra ilgai veikiantis C5 inhibitorius, kurį galima leisti po oda.

Išvada tokia.

• Gydymas anti-C5 kelia infekcinių komplikacijų riziką realiame gyvenime, tačiau invazinės meningokokinės infekcijos riziką galima modifikuoti tinkamais skiepais ir antibiotikų profilaktika.

• AHUS sergantiems pacientams ekulizumabo vartojimą galima nutraukti, todėl gali atsirasti recidyvų dažnis<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumabas, kitas anti-C5 gydymas, kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, yra veiksmingas sergant aHUS, tačiau lyginamuosiuose tyrimuose iki šiol nenustatytas jo neprastumas, palyginti su ekulizumabu.

Cistanche milteliai

Kitos trombozinės mikroangiopatijos

Nors alternatyvaus kelio priežastinis vaidmuo aHUS yra gerai aprašytas, jis ne toks aiškus kitų formų TMA, pvz., su Shiga toksinu susijusio hemolizinio ureminio sindromo (STEC-HUS) arba antrinio TMA, atveju [18]. Jei alternatyvus būdas nėra pagrindinis inkstų pažeidimų judėjimas, anti-C5 terapija būtų neveiksminga.

Per 2011 m. STEC-HUS protrūkį Šiaurės Europoje (daugiausia Vokietijoje), ekulizumabas buvo įvertintas dviem dideliais retrospektyviniais tyrimais ir neparodė veiksmingumo inkstų rezultatams ar mirtingumui [19, 20]. Kelios atvejų ataskaitos ir atvejų serijos parodė galimą ekulizumabo naudą antriniuose TMA, tačiau visos ataskaitos yra retrospektyvios, joje nėra kontrolinių grupių, o santykinis veiksmingumas priklauso nuo publikacijos šališkumo [21, 22].

Panašūs pacientų profiliai nerodomi genetiniuose aHUS ar kitų TMA formų tyrimuose. Retas variantas (alelio dažnis < 0,1 proc.) komplemento genuose arba anti-H faktoriaus antikūnuose randamas ~50–60 proc. pacientų, sergančių aHUS, tai tik ~5 proc. STEC. -HUS ir antriniai HUS atvejai [23,24]. Priešingai, pirminis aHUS gali atsirasti po inksto transplantacijos kaip pradinės ligos pasikartojimas, nėštumo metu ar po jo ir piktybinės hipertenzijos metu; šiais atvejais reti variantai nustatomi atitinkamai 29 proc., 56 proc. ir 51 proc. pacientų [25–27]. Svarbu atsiminti, kad genetines TMA analizes interpretuoti sudėtinga ir jai reikia specializuotos laboratorijos patirties. Be to, kadangi rezultatai nėra greitai pasiekiami, terapinio valdymo negalima atidėti, kol bus atlikta genetinė analizė.

Siekiant išvengti šios problemos, įvairios tyrimo grupės sukūrė funkcinį testą, pvz., ex vivo analizę [28]. Jį sudaro paciento serumo inkubavimas in vitro ant kultivuotų endotelio ląstelių (daugiausia įamžintų žmogaus odos mikrovaskulinių endotelio [HMEC-1] ląstelių) ir C5b9 sankaupų kiekybinis nustatymas naudojant konfokalinę mikroskopiją. Buvo paskelbti daug žadantys rezultatai dėl aHUS, o ūminėje aHUS fazėje pastebėtas didelis C5b9 nusėdimas, kuris sumažėja po remisijos. Įdomu tai, kad kai HMEC-1 ląsteles aktyvuoja adenozino difosfatas, pacientams, sergantiems remisija arba net tiems, kurie yra besimptomiai patogeninių variantų nešiotojai komplemento genuose, padidėjo C5b9 nusėdimas [28]. Šis testas buvo įvertintas piktybine hipertenzija sergančiais pacientais ir parodė, kad iš 26 pacientų 18 pacientų buvo masiškai nusėdę C5b9; be to, į šį pogrupį buvo įtraukti visi pacientai, turintys patogeninį variantą komplemento genuose (9 iš 18, 50 proc.) [29]. Šis testas taip pat buvo įvertintas atliekant kitus antrinius TMA, o ex vivo komplemento aktyvacija buvo nustatyta daliai pacientų, kurie svyravo nuo 59 iki 100 procentų [30–32], o kai kurie netiesioginiai ekulizumabo veiksmingumo įrodymai. Reikėtų pabrėžti, kad šį funkcinį testą sunku atlikti ir atkurti nespecializuotose laboratorijose, todėl dar reikia sukurti patikimą testą, leidžiantį greitai nustatyti komplemento sukeltą aHUS. Be to, trūksta tvirtų klinikinių įrodymų apie anti-C5 vaistų veiksmingumą antrinėje HUS.

Šiais metais „Alexion Pharmaceuticals“ (Bostonas, MA, JAV) pradėjo atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kurio tikslas buvo įvertinti ekulizumabo veiksmingumą gydant kai kuriuos antrinius TMA (NCT04743804), bet neįtraukiant, pavyzdžiui, nėščių ar vėžiu sergančių pacientų. AKARI Therapeutics (Niujorkas, NY, JAV) III fazės atviro nekontroliuojamo tyrimo metu (NCT04784455) taip pat įvertins nomakopaną su vaikų kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija susijusiame TMA. Šie tyrimai padidins mūsų žinias apie C5 slopinimą antriniuose TMA.

Cistanche papildas

C3 glomerulopatija

C3G, įskaitant tankių nuosėdų ligą (DDD) ir C3 glomerulonefritą (C3GN), yra dar viena liga, sukelianti alternatyvaus kelio reguliavimo sutrikimą. Kai kurie pacientai turi retą variantą su komplementu susijusiuose genuose, o kiti turi autoantikūnų, potencialių C3 ir (arba) C5 konvertazę, pvz., C3 ir C5 nefritinius faktorius [33]. Šiai ligai teoriškai gali būti naudingas C5 slopinimas.

Šios retos ligos dažnį sunku įvertinti ir gali skirtis nuo 1 iki 3 atvejų 1, 000, 000 žmogui [33], o klasifikacija C3G dar nėra tiksliai apibrėžta. , sunku atlikti atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus. Iki šiol dviejuose retrospektyviniuose tyrimuose [34, 35] ir dviejuose perspektyviuose nekontroliuojamuose tyrimuose buvo bandoma įvertinti ekulizumabo veiksmingumą pagal šią indikaciją [36, 37]. Pirmasis tyrimas 2012 m. buvo koncepcijos įrodymo tyrimas, kurio metu buvo įvertintas ekulizumabo veiksmingumas šešiems pacientams (trims DDD ir trims C3GN) su protokoline biopsija po 1 metų gydymo. Kaip galimą nuspėjamą atsako į gydymą žymeklį, autoriai pasiūlė padidėjusį tirpaus C5b9 kiekį serume ekulizumabo pradžioje. Šis padidėjęs sC5b9 buvo susijęs tik su trimis pacientams iš šešių; dviejų iš jų klinikinis atsakas buvo geras [36]. Kiti du tyrimai buvo retrospektyvinės serijos. Pirmajame buvo pranešta apie septynis pacientus (penki su C3GN ir du su DDD) [35], o antrajame buvo įvertinti visi 26 pacientai, sergantys C3G, gydyti ekulizumabu iš Prancūzijos registro [34]. Welte ir kt. [35] pranešė apie teigiamus rezultatus (inkstų funkcijos pagerėjimą arba stabilizavimąsi) penkiems iš septynių pacientų. Prancūzijos registro tyrimas pranešė apie bendrą klinikinį atsaką atitinkamai 23 procentams ir dalinį klinikinį atsaką atitinkamai 23 procentams pacientų. Veiksniai, susiję su bendru klinikiniu atsaku, buvo didesnė greitai progresuojančio glomerulonefrito dalis su mažu apskaičiuotu glomerulų filtracijos greičiu ekulizumabo pradžioje ir ląstelių pusmėnulių buvimu biopsijose. Šio tyrimo metu nepastebėta statistinio tirpaus C5b9 koncentracijos serume skirtumo [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Tik trys iš 10 pacientų pasiekė atsaką į gydymą (dvi dalinę ir vieną visišką remisiją), apibūdinamą 50 procentų sumažėjimu proteinurija ir<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Dar reikia nustatyti, ar proksimalinė komplemento kaskados dalis, pvz., C3, C3a ir C3b, iš tikrųjų neturi jokios reikšmės šioje ligoje. Norint atsakyti į šį klausimą, planuojama ištirti tris C3G molekules: iptakopaną, B faktoriaus inhibitorių; danikopanas, D faktoriaus inhibitorius; ir narsoplimabą, lektino kelio inhibitorių.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ekulizumabas gali būti naudingas kai kuriems pacientams, pavyzdžiui, tiems, kuriems yra pusmėnulio formos C3G. Tačiau šie stebėjimai pagrįsti nedideliu pacientų skaičiumi ir neturėtų būti laikomi rekomendacijomis.

Antineutrofilinis citoplazminis antikūnų vaskulitas

Yra žinoma, kad su ANCA susijusio vaskulito patogenezė apima komplemento sistemą. Neutrofilai vaidina pagrindinį vaidmenį sergant šia liga ir po to, kai juos pamaitina citokinais, jie yra atsakingi už endotelio pažeidimus. Tuo pačiu metu neutrofilai skatina prodidino ir faktoriaus B išsiskyrimą, kurie yra labai svarbūs alternatyvaus kelio aktyvavimui. Alternatyvus būdas sukelia C5a generavimą, kuris sustiprina uždegiminį atsaką, įdarbindamas ir pradėdamas kitus neutrofilus [38, 39].

Atliekant eksperimentinį su adeno susijusių virusų pelių modelį, buvo nustatyta, kad C5a ir C5aR buvo pagrindiniai kraujagyslių pažeidimų dalyviai [40]. Po to avakopanas, geriamasis C5a receptorių antagonistas, buvo įvertintas dviejuose II fazės tyrimuose (CLEAR ir CLASSIC). CLEAR tyrimas parodė, kad avakopanas yra ne mažesnis už klinikinį atsaką ir saugumo profilį šios patologijos atveju [41]. Nepaisant to, kad tyrimas buvo priskirtas neprastumo tyrimui, vertinant Birmingamo vaskulito aktyvumo balą (BVAS), buvo pastebėta didesnio avakopano veiksmingumo požymių. Tyrime dalyvavo 67 pacientai, suskirstyti į tris tyrimo grupes: didelės dozės prednizono (60 mg per parą), mažesnės dozės prednizono (20 mg per parą) plius 30 mg avakopano du kartus per parą ir 30 mg avakopano du kartus per parą. CLASSIC tyrime buvo vertinamos dvi skirtingos avakopano dozės (10 arba 30 mg du kartus per parą) kartu su standartine priežiūra (SOC), palyginti su vien tik SOC [42]. Jis taip pat parodė gerą saugumo profilį, o didesnė avakopano dozė sumažino laiką iki remisijos.

Neseniai buvo gauta pranešimų iš III fazės tyrimo (ADVOCATE) [43], skirto kortikosteroidams palyginti su avakopanu, tiek su ciklofosfamidu, tiek su rituksimabu. Kortikosteroidų grupė gavo mažėjančią prednizono dozę iki 140 dienos, pritaikytą prie kiekvieno paciento svorio ir amžiaus. Tai atitiko pradinę 60 mg prednizono dozę suaugusiam žmogui, sveriančiam 55 kg arba daugiau. Avakopano grupė vartojo po 30 mg du kartus per dieną 52 tyrimo savaites. Abi grupės taip pat vartojo placebą ir rituksimabą 4 savaites arba ciklofosfamidą 12 savaičių, o po to - azatiopriną 15 savaitę. Atrankos laikotarpiu buvo leista naudoti gliukokortikoidus, o 75 procentai pacientų gavo prednizono ekvivalentą 46,7 ± 53,2 mg per parą avakopano grupėje.

Jokių skirtumų tarp dviejų grupių nebuvo pastebėta dėl remisijos 26 savaitę (atitinkamai 72,3 proc., palyginti su 70,1 proc. avakopano ir kortikosteroidų), tačiau avakopanas buvo pranašesnis už ilgalaikę remisiją 52 savaitę (atitinkamai 65,7 proc., palyginti su 54,9 proc.). . Tai svarbus laimėjimas gydant antikomplementus, nes jis gali sumažinti su šia liga susijusį infekcinį sergamumą (bet kokia infekcija atitinkamai 68,1 proc. ir 75,6 proc. avakopanas ir prednizonas).

Tačiau prednizono grupės dozės mažinimo režimas yra abejotinas, nes gliukokortikoidų vartojimas buvo nutrauktas 20 savaitę. Pertraukimas buvo greitesnis nei kituose ANCA vaskulito tyrimuose, kaip rodo PEXIVAS tyrimas, kurio metu gliukokortikoidai buvo išsaugoti mažiausiai iki 52 savaitės, net sumažintų dozių režimas [44]. Metaanalizė taip pat parodė, kad ilgesni gliukokortikoidų kursai buvo susiję su mažiau atkryčių [45]. Šis greitas gliukokortikoidų atpratimas gali padidinti atkryčių dažnį 52 savaitę, kai tuo pačiu metu avakopano grupėje buvo galimas nuolatinis gydymas. Kita vertus, tai gali neįvertinti ilgesnio gliukokortikoidų vartojimo infekcinės rizikos.

Apibendrinant galima pasakyti, kad avakopanas galėtų iš dalies pakeisti gliukokortikoidus sergant ANCA vaskulitu, kad sumažintų gerai žinomą šalutinį kortizono poveikį, atsižvelgiant į anksčiau aprašytas ribas, ty gliukokortikoidų infuziją avakopano pacientams ir greitą gliukokortikoidų nujunkymą kitoje grupėje.

Cistanche kapsulės

Imunoglobulino A nefropatija ir vilkligės nefritas

IgA nefropatija (IgAN) yra labai dažna glomerulonefrito priežastis visame pasaulyje, taigi ir lėtinė inkstų liga. Atrodo, kad komplemento sistema yra susijusi su liga, o genomo masto reikšmingumo tyrimais nustatyta, kad CFHR genų šeima yra jautrumo lokusas, o atskiriems CFHR genams pastebimas priešingas poveikis; Pavyzdžiui, homozigotinis CFHR1/CFHR3 trūkumas yra apsauginis, o padidėjęs FHR5 kiekis plazmoje yra nepriklausomas rizikos veiksnys [46]. Pastebimi dažni mezangialiniai IgA nusėdimai su C3 ir C5b9 ir netgi galimas ryšys tarp C5b9 nusėdimo intensyvumo ir ligos sunkumo [7].

Eksperimentiniai IgAN pelės modelio tyrimai taip pat parodė, kad išmuštos C3aR arba C5aR padermės turėjo mažesnį IgA nusėdimą mezangiume. C3aR ir C5aR antagonistų naudojimas sumažino in vitro IgA sukeltą ląstelių proliferaciją ir interleukino -6 bei MCP-1, kurie dalyvauja uždegimo keliuose, gamybą [47]. Keletas atvejų pranešimų praneša apie galimą teigiamą C5 slopinimo poveikį [48, 49], tačiau atsitiktinių imčių kontrolinių tyrimų dar nepaskelbta.

2015 m. buvo pradėtas II fazės tyrimas, skirtas C5aR antagonisto avakopano IgAN (NCT02384317) įvertinimui, tačiau rezultatų kol kas nėra. Dėl šios indikacijos planuojamas cemdisirano (NCT03841448) tyrimas. Cemdisiranas yra RNR inhibitorius, kuris specifiškai veikia kepenis ir blokuoja C5 gamybą kepenyse. Ekulizumabo (NCT04564339) veiksmingumas ir saugumas bus vertinamas pacientams, sergantiems proliferaciniu vilkligės nefritu arba IgAN II fazės klinikinių tyrimų metu.

Vilkligės nefritas yra dažnas klinikinis sisteminės raudonosios vilkligės pasireiškimas. Ši liga yra susijusi su imuninio komplekso su klasikinio kelio komplemento komponentu ("viso namo modelis") nusėdimu inkstuose. Kai kurie pelių modeliai parodė, kad gali būti naudinga nukreipti C3aR arba C5aR, siekiant sumažinti inkstų uždegimą [50].

Apibendrinant galima teigti, kad kitoms glomerulų ligoms, tokioms kaip IgAN arba vilkligės nefritas, gali būti naudingas gydymas prieš papildymą, tačiau iki šiol nėra jokių faktinių veiksmingumo įrodymų.

Išvada

Pastaraisiais metais gauta puikių rezultatų dėl C5 slopinimo pirminiame aHUS, įskaitant tuos, kuriuos sukėlė nėštumas arba po inksto transplantacijos, ir buvo įdomių C5aR antagonisto rezultatų sergant ANCA vaskulitu. Šių vaistų veiksmingumą reikia tirti atliekant didesnius klinikinius tyrimus ir įvertinti antrinės TMA kontekste. Šiuo metu vyksta keli bandymai. Nauji ilgai veikiantys C5 inhibitoriai, tokie kaip ranibizumabas ar krovalimabas, gali palengvinti lėtinio gydymo naštą. Poodinės ir geriamosios komplemento inhibitorių formos taip pat gali pagerinti gydymo toleravimą ir atitikimą. Svarbu tai, kad C5 blokada reikalauja kruopštaus stebėjimo, taip pat antimeningokokinės vakcinacijos ir profilaktinės antibioterapijos, kad sumažėtų šiems vaistams būdinga infekcinė rizika.

Nuorodos

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J ir kt. Komplemento inhibitorius ekulizumabas esant paroksizminei nakčiai hemoglobinurijai. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM ir kt. Galutinis komplemento inhibitorius ekulizumabas suaugusiems pacientams, sergantiems netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu: vienos grupės atviras tyrimas. Am J Kidney Dis 2016; 68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolizinis ureminis sindromas. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P ir kt. Galutinis komplemento inhibitorius ekulizumabas sergant netipiniu hemoliziniu-ureminiu sindromu. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P ir kt. Ekulizumabo veiksmingumas ir saugumas sergant netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu po 2-metų pratęstų 2 fazės tyrimų. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Papildyti. Pirma iš dviejų dalių. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Membraninio atakos komplekso nusėdimas sveikuose ir sergančio žmogaus inkstuose. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S ir kt. Labai individualizuotos komplemento blokados naudojimas sukėlė revoliuciją klinikiniuose po inksto transplantacijos rezultatus ir netipinio hemolizinio ureminio sindromo inkstų epidemiologiją. J Am Soc Nephrol 2019; 30:2449–2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Ekulizumabo saugumas: penkerių metų patirtis iš pasaulinio netipinio hemolizinio ureminio sindromo registro. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL ir kt. Ekulizumabas sergant paroksizmine naktine hemoglobinurija ir netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu: 10-metų farmakologinio budrumo analizė. Br J Haematol 2019; 185: 297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J ir kt. Ilgalaikis ekulizumabo saugumas ir veiksmingumas akvaporino -4 IgG teigiamo NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A ir kt. Ekulizumabo vartojimo nutraukimas vaikams ir suaugusiems, sergantiems netipiniu hemoliziniu-ureminiu sindromu: perspektyvus daugiacentris tyrimas. Kraujas 2021;137:2438–2449.

13. Brodskis RA. Ekulizumabas ir aHUS: sustabdyti ar ne. Kraujas 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G ir kt. Ilgai veikiantis C5 inhibitorius ekulizumabas yra veiksmingas ir saugus suaugusiems pacientams, sergantiems netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu, kurie anksčiau nebuvo papildę inhibitorių gydymo. Kidney Int 2020; 97: 1287–1296.

15. Menne J. Ar ravulizumabas yra naujas pasirenkamas netipinio hemolizinio ureminio sindromo (aHUS) gydymas? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G ir kt. Ilgalaikis komplemento C5 inhibitoriaus ekulizumabo veiksmingumas ir saugumas suaugusiųjų netipiniam hemoliziniam ureminiam sindromui gydyti. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH ir kt. Ilgai veikiantis C5 inhibitorius ekulizumabas yra veiksmingas ir saugus vaikams, sergantiems netipiniu hemoliziniu ureminiu sindromu, kurie anksčiau nebuvo papildę inhibitorių gydymo. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplementas antrinėje trombozinėje mikroangiopatijoje. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S ir kt. Geriausia palaikomoji priežiūra ir terapinis plazmos mainai su ekulizumabu arba be jo sergant Shiga toksiną gaminančiu E. coli O104:H4 sukeltu hemoliziniu-ureminiu sindromu: Vokietijos STEC-HUS registro analizė. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R ir kt. Enterohemoraginės Escherichia coli O104: H4 sukelto hemolizinio ureminio sindromo gydymo strategijų patvirtinimas: atvejo kontrolės tyrimas. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Komplemento inhibitoriai naudingi sergant antriniais hemoliziniais ureminiais sindromais. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Komplemento inhibitoriai nėra naudingi esant antriniams hemoliziniams ureminiams sindromams. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P ir kt. Komplemento genų variantai ir Shiga toksiną gaminantis Escherichia coli sukeltas hemolizinis ureminis sindromas: retrospektyvus genetinis ir klinikinis tyrimas. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F ir kt. Netipiniai ir antriniai hemoliziniai ureminiai sindromai turi skirtingus simptomus ir neturi bendrų genetinių rizikos veiksnių. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M ir kt. Hemolizinis ureminis sindromas nėštumo metu ir po gimdymo. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F ir kt. Hipertenzinės skubios pagalbos ir retų komplemento variantų įtaka netipinio hemolizinio ureminio sindromo atsiradimui ir baigčiai. Hematologica 2019; 104: 2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N ir kt. Su mutacijomis susijusi de novo trombozinė mikroangiopatija po inksto transplantacijos. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S ir kt. Komplemento aktyvinimo dinamika aHUS ir kaip stebėti gydymą ekulizumabu. Kraujas 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Komplemento defektų diagnostikos ir rizikos veiksniai esant hipertenzinei skubiai ir trombozinei mikroangiopatijai. Hipertenzija 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S ir kt. Ex vivo endotelio komplemento aktyvinimo testas individualizuotam ekulizumabo gydymui hemoliziniu ureminiu sindromu. Am J Kidney Dis 2019; 74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P ir kt. Komplemento aktyvacija ir trombozinės mikroangiopatijos. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funkcinis ir genetinis komplemento disreguliacijos peizažas išilgai trombozinės mikroangiopatijos spektro ir galimos jos pasekmės klinikiniams rezultatams. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM ir kt. C3 glomerulopatija: suprasti retą komplemento sukeltą inkstų ligą. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A ir kt. Klinikinio atsako į ekulizumabą modeliai pacientams, sergantiems C3 glomerulopatija. Am J Kidney Dis 2018; 72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J ir kt. C3 glomerulopatijos gydymas ekulizumabu. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR ir kt. Ekulizumabas sergant tankių nuosėdų liga ir C3 glomerulonefritu. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A ir kt. C5 konvertazės blokada sergant membranoproliferaciniu glomerulonefritu: vienos grupės klinikinis tyrimas. Am J Kidney Dis 2019; 74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Su ANCA susijusio vaskulito patogenezė ir terapinės intervencijos. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Su ANCA susijusio vaskulito patogenezė: naujausios gyvūnų modelių įžvalgos. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP ir kt. C5a receptorių (CD88) blokada apsaugo nuo MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L ir kt. Atsitiktinis C5a receptorių inhibitoriaus avakopano tyrimas su ANCA susijusiu vaskulitu. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R ir kt. Papildomas gydymas avakopanu, geriamuoju c5a receptorių inhibitoriumi, pacientams, sergantiems su antineutrofiliniais citoplazminiais antikūnais susijusiu vaskulitu. ACR Open Rheumatol 2020; 2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE tyrimo grupė. Avacopan, skirtas su ANCA susijusiam vaskulitui gydyti. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA ir kt. Plazmos mainai ir gliukokortikoidai esant sunkiam su ANCA susijusiam vaskulitui. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Gliukokortikoidų terapijos trukmės poveikis antineutrofilinių citoplazminių antikūnų sukelto vaskulito atkryčio dažniui: metaanalizė. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Komplemento inhibitoriai klinikiniuose tyrimuose dėl glomerulų ligų. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T ir kt. Nukreipimas į C3a / C5a receptorius slopina žmogaus mezangialinių ląstelių proliferaciją ir palengvina imunoglobulino A nefropatiją pelėms. Clin Exp Immunol 2017; 189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Ekulizumabo naudojimas pusmėnulio IgA nefropatijoje: principo ir galvosūkio įrodymas? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Ekulizumabo gydymas inkstų funkcijos gelbėjimui IgA nefropatijoje. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Komplemento sistema yra galimas terapinis taikinys sergant reumatinėmis ligomis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werionas, Ericas Rondeau

Intensyviosios terapijos ir ūminės nefrologijos skyrius, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paryžius, Prancūzija