Kietųjų organų ir kraujodaros ląstelių transplantacijos recipientų adaptyvaus imuniteto HSV, VZV ir HHV įvertinimas ir atkūrimas{0}}

abstrakčiai

Pagrindiniai faktai: Herpes simplex virusas (HSV) 1 ir 2, vėjaraupių virusas (VZV) ir žmogaus herpes virusas 6 (HHV-6) sukelia sunkias infekcijas šeimininkams, kurių imunitetas nusilpęs. Intervencijos, skirtos optimizuoti virusų specifinį adaptyvųjį imunitetą, gali turėti pranašumų prieš antivirusinius vaistus šių infekcijų profilaktikai ir gydymui.

Tikslai: siekėme apžvelgti adaptyvius imuninius atsakus ir metodus, skirtus įvertinti ir papildyti ląstelinį ir humoralinį imunitetą HSV, VZV ir HHV-6 pacientams, kuriems persodintas kietas organas ir persodintos kraujodaros ląstelės.

Šaltiniai: „PubMed“ ieškojome atitinkamų tyrimų apie imuninį atsaką į HSV, VZV ir HHV-6, taip pat tyrimų, kuriuose aprašomi ląstelių sukelto imuniteto kitiems dvigubos grandinės DNR virusams transplantacijos recipientams įvertinimo ir atkūrimo metodai. Pirmenybė buvo įtraukta į naujausius tyrimus, atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus ir tyrimus, išryškinančius pagrindines klinikinės virusologijos koncepcijas.

Turinys: aprašome adaptyvaus imuniteto HSV, VZV ir HHV mechanizmus-6 ir antivirusinių vaistų, kaip šių infekcijų profilaktikos ir gydymo apribojimus pacientams, kuriems persodintas kietas organas ir persodintos kraujodaros ląstelės. Apžvelgiame ląstelinio imuniteto dvigrandžiams DNR virusams matavimo ir atkūrimo metodus; jų galimas pritaikymas HSV, VZV ir HHV-6 valdymui susilpnėjusiose imuninėse sistemose; kliūtis klinikiniam naudojimui. Išsamiai aptariama vakcinacija ir virusams specifinis T-ląstelių gydymas.

Pasekmės: augantis diagnostinių ir terapinių metodų, orientuotų į viruso specifinį adaptyvų imunitetą, repertuaras suteikia naują požiūrį į virusinių infekcijų valdymą transplantacijos recipientams. Reikia atlikti tyrimus, siekiant optimizuoti tokias intervencijas, ypač sergant HSV, VZV ir HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Virusui būdingas adaptyvus imunitetas yra glaudžiai susijęs su imunitetu. Virusams būdingas adaptyvus imunitetas gali labai pagerinti organizmo atsparumą virusams, nes po imuninės atminties lavinimo organizmas gali greičiau sukelti specifinius imuninius atsakus ir sustiprinti atsparumą virusų invazijai. Be to, virusui būdingas adaptyvus imunitetas taip pat gali sukurti ilgalaikę imuninę apsaugą ir dar labiau pagerinti organizmo imunitetą. Todėl virusui būdingas adaptyvus imunitetas ir imunitetas yra tarpusavyje priklausomi ir vienas kitą stiprina. Todėl kasdieniame gyvenime turime atkreipti dėmesį į savo imuniteto gerinimą. Cistanche stiprina imunitetą. Mėsos pelenuose yra įvairių biologiškai aktyvių komponentų, tokių kaip polisacharidai, du grybai, Huang Li ir kt. Šie ingredientai gali stimuliuoti įvairias imuninės sistemos ląsteles ir padidinti jų imuninį aktyvumą.

Click cistanche tubulosa privalumai

Įvadas

Žmogaus herpesvirusai yra aštuonių dvigrandžių DNR virusų grupė, kuri po pirminės infekcijos žmogaus ląstelėse nustato visą gyvenimą trunkantį latentinį laikotarpį [1]. Latentinių herpesvirusų pakartotinį aktyvavimą palengvina reguliuojančio ląstelinio imuniteto praradimas ir gali atsirasti bet kuriuo metu po pirminės infekcijos. Dėl susilpnėjusios imuninės sistemos būklės, susijusios su kietųjų organų transplantacija (SOT) ir kraujodaros ląstelių transplantacija (HCT), padidėja sunkios ligos rizika tiek pirminės infekcijos, tiek viruso reaktyvacijos metu, o transplantacijos recipientai yra linkę į dažnus pastarosios epizodus [1].

Dešimtmečių tyrimai buvo sutelkti į imuninį atsaką į citomegalovirusą (CMV) ir Epstein-Barr virusą (EBV) transplantacijos recipientams, o adaptyvus imunitetas ne EBV ir ne CMV herpesvirusams retai kada yra didelių tyrimų dėmesio centre. Dauguma suaugusiųjų visame pasaulyje yra užsikrėtę herpes simplex virusu (HSV) 1 ir 2, vėjaraupių virusu (VZV) ir (arba) žmogaus herpeso virusu 6 (HHV-6), todėl šios infekcijos gali sukelti didelį sergamumą ir retkarčiais. mirtingumas po SOT arba HCT [2e4]. Sunkios žmogaus herpeso viruso 7 ir žmogaus herpeso 8 pasekmės yra retos transplantacijos recipientams [3]. Šioje apžvalgoje aprašome adaptyvųjį imunitetą HSV, VZV ir HHV-6; aptarti virusui būdingų ląstelių atsakų vertinimo metodus; pabrėžti esamų antivirusinių terapijų apribojimus; ir ištirti naujus humoro atkūrimo mechanizmus SOT ir HCT gavėjams.

Prisitaikančio imuniteto sergant HSV, VZV ir HHV{0}} infekcijomis apžvalga

Herpes simplex virusai

Herpes simplex virusai yra a-herpesvirusai, kurie dažniausiai užkrečia burnos arba lytinių organų gleivinę pirminės infekcijos metu ir nustato trišakio nervo (burnos HSV) arba kryžkaulio nugaros šaknies ganglijų (genitalijų HSV) latentinį laikotarpį. HSV-1 ir HSV-2 atitinkamai užkrečia maždaug 60 procentų ir 15 procentų e20 procentų suaugusiųjų iki 50 metų [5,6]. Daugumą klinikinių HSV infekcijų suaugusiems, kurių imunodeficito virusas neigiamas, sukelia HSV-1 ir joms būdinga burnos ir veido srities gleivinės ir odos liga [6,7]. Šeimininkai, kurių imunitetas susilpnėjęs, yra linkę į sunkesnius HSV pasireiškimus, įskaitant išplitimą su visceralinių organų pažeidimu [6, 8].

Ląstelių sukeltas imunitetas (CMI) vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant HSV latentinį laikotarpį [9,10]. Tiek SOT, tiek HCT recipientams HSV-1 reaktyvacijos rizika yra didžiausia ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos, kai ląstelinis imunitetas yra labiausiai susilpnėjęs [6,7]. Prieš įprastą antivirusinę profilaktiką HSV-1 gleivinės liga pasireiškė iki 80 procentų seropozityvių HCT recipientų ir 15 procentų seropozityvių SOT recipientų per pirmuosius kelis mėnesius po transplantacijos [6,11e13]. Sumažėjęs T ląstelių imunitetas taip pat palengvina aciklovirui atsparaus HSV atsiradimą tinkamai dozuojant profilaktiką, atspindinčią galimybes viruso mutantams atsirasti nekontroliuojamos viruso replikacijos metu ir mažiau tinkamų variantų išlikimą, kurie kitu atveju būtų pašalinti imunokompetentinguose šeimininkuose [14, 15]. . Motinos HSV antikūnų pernešimas per placentą yra pagrindinis kūdikių, gimusių seropozityvių motinų, apsaugos nuo naujagimių HSV mechanizmas, o tai rodo, kad humoralinis imunitetas (HI) vaidina pagrindinį vaidmenį pirminės infekcijos metu (1 pav.) [16,17]. HI greičiausiai turi mažesnį vaidmenį palaikant HSV latentinį laikotarpį, o izoliuota hipogamaglobinemija nebuvo susijusi su padidėjusia HSV reaktyvacijos rizika [8,18].

Varicella zoster virusas

VZV yra visur paplitęs a-herpesvirusas, kuriuo buvo užsikrėtę beveik visi vaikai prieš vaikystės vakcinaciją nuo vėjaraupių (VARIVAX, Merck) 1995 m. [19]. Pirminė infekcija (vėjaraupiai) pasireiškia būdingu vėjaraupių išbėrimu, po kurio VZV nustato ganglioninių neuronų latentinį laikotarpį. Trisdešimčiai procentų VZV užsikrėtusių asmenų vėl suaktyvėja virusas, pasireiškiantis juostinė pūslelinė (HZ; juostinė pūslelinė) [20]. HZ dažnis yra iki 10 kartų didesnis pacientams, kurių imunitetas nusilpęs [21]. Maždaug 15 procentų HZ atvejų sukelia poherpetinę neuralgiją, kuri yra labai pavojinga ir dažniau pasitaiko žmonėms, kurių imunitetas nusilpęs [22].

CMI vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant VZV delsą. Pirmasis VZV specifinės donoro T-ląstelių infuzijos tyrimas seropozityviems alogeniniams HCT recipientams parodė ribotą viruso reaktyvaciją po transplantacijos, o tai patvirtina HZ patogenezės modelį, kuriame ciklinė viruso reaktyvacija yra subklinikinė, kai CMI nepažeista [23]. VZV specifinis CMI buvo atvirkščiai koreliuojamas su HZ dažniu ir susijusiomis komplikacijomis, įskaitant postherpetinę neuralgiją [24]. HI vaidmuo HZ prevencijoje yra ne toks aiškus ir greičiausiai ne toks svarbus. Tyrime, kuriame dalyvavo 12 522 suaugusieji, iš kurių 401 HZ išsivystė per 3 metus, VZV specifiniai CMId, bet ne VZV specifinių antikūnų titrai koreliavo su apsauga nuo HZ [24].

Žmogaus herpes virusas 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 procentai žmonių ankstyvoje vaikystėje [25]. Pirminė HHV-6B infekcija gali būti besimptomė arba pasireikšti lengva, su bėrimu susijusia karščiuojančia liga, vadinama egzantema subitem arba rozeola [26]. HHV-6B reaktyvacija įvyksta 30 procentų e50 procentų alogeninių HCT recipientų, dažnai prieš persodinimą ir ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos [3]. HHV-6B HCT recipientams yra susijęs su įvairiomis komplikacijomis, įskaitant limbinį encefalitą (1 proc. e8 proc. HCT recipientų), kuris, jei nėra mirtinas, dažnai sukelia sunkią ir ilgalaikę negalią [3]. HHV-6B reaktyvacija pasireiškia iki trečdalio pacientų per pirmąsias 12 savaičių po kepenų transplantacijos, tačiau HHV-6B encefalitas SOT recipientams yra retas [3,27].

Kaip ir HSV ir VZV atveju, CMI vaidina didesnį vaidmenį kontroliuojant HHV-6 pakartotinį aktyvavimą, palyginti su HI. CD8 išmušimas, bet ne B ląstelių trūkumas, sukelia greitą mirtiną infekciją pelėms, užsikrėtusioms pelių roseola virusu, b-herpeso virusu, susijusiu su HHV-6 [28]. HCT recipientams HHV-6B virusų kiekis po transplantacijos yra atvirkščiai koreliuojamas su absoliučiu HHV6B specifinių CD4 T ląstelių, esančių transplantate, skaičiumi, o didesnė perforiną ekspresuojančių CD8 T ląstelių dalis yra susijusi su HHV{ {13}}B klirensas pacientams, sergantiems viremija [28e30].

Antivirusinių vaistų apribojimai

SOT recipientams HSV ir (arba) VZV seropozityviems pacientams rekomenduojama profilaktika acikloviru, valacikloviru arba famcikloviru 1 mėnesį po transplantacijos ir gydymo metu dėl atmetimo [6]. HCT recipientams VZV reaktyvacijos rizika išlieka kelis mėnesius ar metus po transplantacijos, o antivirusinė profilaktika pratęsiama mažiausiai 1 metus po HCT [7]. SOT ar HCT recipientams HHV-6 profilaktika nerekomenduojama [25]. Plazmos stebėjimas ir (arba) prevencinis gydymas nerekomenduojamas sergant HSV, VZV ar HHV-6, nors priešvirusinius vaistus reikia skirti, kai yra didelis įtarimas dėl ligos [6,7,25].

Antivirusiniai vaistai nėra visuotinai sėkmingi užkertant kelią herpesvirusinėms infekcijoms ar ją gydant. Proveržio HSV infekcija pasireiškia iki 10 procentų SOT ir HCT recipientų, kuriems taikoma profilaktika, ypač jei antivirusiniai vaistai yra nepakankamai dozuojami dėl inkstų funkcijos arba kai geriamųjų vaistų absorbcija yra nepakankama [6,7]. Dėl HSV atsparumo antivirusiniams vaistams, kai vartojama tinkamos dozės profilaktika, farmakoterapija gali tapti neveiksminga, o HHV-6 encefalitas yra susijęs su užsitęsusiu sergamumu net pacientams, kuriems taikomas tikslinis antivirusinis gydymas [2,4,31]. HZ, nutraukus įprastinę profilaktiką, yra dažna vėlai po HCT ir pasireiškia 26 procentams virkštelės kraujo transplantacijos recipientų per 5 metus po transplantacijos [4]. Nors acikloviras ir valacikloviras yra gana saugūs ir nebrangūs, didelė tablečių našta, vaistų nuovargis ir perėjimas tarp sveikatos priežiūros komandų riboja ilgalaikį jų laikymąsi [4].

Antivirusinė profilaktika gali turėti kitų nenumatytų pasekmių, dėl kurių susilpnėja imunitetas. Pavyzdžiui, CMV prevencija naudojant profilaktinį letermovirą (HCT) arba valganciklovirą (SOT) yra susijusi su sumažėjusiu CMV specifiniu polifunkciniu T-ląstelių atsaku po 100 dienos, palyginti su prevenciniais gydymo metodais, todėl pacientai gali būti pažeidžiami dėl didesnio vėlyvojo CMV reaktyvavimo atvejų. ir ligos [32e34]. Kliniškai toks atoveiksmio poveikis nebuvo įrodytas po ilgos antivirusinės VZV ar HSV profilaktikos, nepaisant sumažėjusio VZV specifinio limfocitų proliferacijos tarp HCT recipientų, paveiktų acikloviru [35, 36]. Diagnostikos priemonės, įvertinančios viruso specifinį imunitetą, galėtų nustatyti pacientus, kuriems yra didžiausia virusinių infekcijų rizika, ir nustatyti reikiamą profilaktikos trukmę, o imuninę funkciją atkuriantys gydymo būdai yra alternatyva antivirusiniams vaistams tiek herpeso virusų profilaktikai, tiek gydymui (1 lentelė).

Įvertinti humoralinį ir ląstelinį imuninį atsaką

Humoralinio imuniteto įvertinimas

Virusui specifinių imunoglobulinų matavimas klinikinėje praktikoje retai atliekamas humoraliniam imunitetui įvertinti. Vietoj to, HSV ir VZV specifiniai imunoglobulinai naudojami latentinei infekcijai aptikti ir pacientams, kuriems gresia reaktyvacija po HCT ir SOT [6]. Antikūnų tyrimai HHV-6 nustatyti nėra lengvai prieinami ir nerekomenduojami transplantacijos recipientams [25]. Be to, HSV-, VZV- arba HHV-6-specifinių imunoglobulinų titrai, išmatuoti naudojant fermentinį imuninį tyrimą (ELISA), nebūtinai koreliuoja su neutralizuojančiu aktyvumu [16,37,38]. Kai kurie ekspertai naudoja bendrą IgG lygį kaip pasaulinės infekcijos rizikos žymenį, tačiau hipogamaglobulinemija be tuo pačiu metu pasireiškiančios limfopenijos nekoreliuoja su VZV, HSV ar HHV{13}}B reaktyvacijos ar ligos rizika [39, 40].

Ląstelinio imuniteto įvertinimas

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 proc . ), bet mažos teigiamos prognozės reikšmės (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Tokie CMI tyrimai dėl HSV, VZV ir HHV{0}} nėra kliniškai prieinami, tačiau gali padėti paslaugų teikėjams suprasti asmens riziką užsikrėsti virusinėmis infekcijomis ir nustatyti HSV ir VZV farmakologinės profilaktikos trukmę po transplantacijos arba po imunizacijos, ypač tarp HCT recipientų. su dideliu T ląstelių disfunkcija. Klinikiniuose vakcinos tyrimuose VZV-CMI buvo koreliuojamas su apsauga nuo HZ, o tai rodo, kad VZV-CMI tyrimai gali numatyti saugų VZV profilaktikos nutraukimą po HCT [24]. Norint integruoti ne CMV herpesvirusų CMI tyrimus į klinikinę praktiką, reikia nustatyti konkrečias su apsauga susijusias ribas.

Atkuria humoralinį ir ląstelinį imunitetą

Aktyvi imunizacija (vakcinacija)

Skiepai, skatinantys endogeninį humoralinį ir ląstelinį imunitetą, yra vienas iš būdų atstatyti virusui specifinį imuninį atsaką. VZV yra vienintelis herpes virusas, nuo kurio šiuo metu yra licencijuotų vakcinų. Buvo sukurtos vakcinos, skirtos HSV ir HHV{1}} pirminės infekcijos profilaktikai, tačiau pastangos nebuvo sutelktos į populiacijas, kurių imunitetas nusilpęs [16,38]. Be gyvos susilpnintos vakcinos, skirtos vaikams užkirsti kelią vėjaraupiams, suaugusiųjų HZ profilaktikai buvo sukurtos dvi vakcinos: gyva susilpninta vakcina (gyvoji vakcina nuo zoster [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) ir adjuvantas rekombinantinis glikoproteino E subvienetas. vakcina (rekombinantinė zoster vakcina [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV turi didesnį vakcinos veiksmingumą nei ZVL HZ profilaktikai ir yra vienintelė vakcina nuo juostinės pūslelinės Jungtinėse Valstijose [45, 46]. Skirtingai nuo ZVL, RZV nekelia išplitusios VZV infekcijos pavojaus, todėl yra saugesnis žmonėms, kurių imunitetas nusilpęs. Jungtinių Valstijų maisto ir vaistų administracija patvirtino RZV 18 metų ir vyresniems suaugusiems, kurių imunitetas nusilpęs [47].

Klinikinių tyrimų metu SOT ir autologinių HCT recipientų, vartojusių RZV, humoralinis ir ląstelinis imuninis atsakas buvo panašus arba šiek tiek sumažėjęs, palyginti su suaugusiųjų, kurių imuninė sistema yra nekompetentinga [20,45,48e52]. Atliekant placebu kontroliuojamą klinikinį RZV tyrimą su autologiniais HCT recipientais, vakcinos veiksmingumas buvo ~70 proc., o RZV sukėlė humoralinį ir ląstelinį atsaką atitinkamai 67 proc. ir 93 proc. vakcinuotų asmenų [48]. RZV gali būti mažiau imunogeniškas ir mažiau veiksmingas alogeniniams HCT recipientams. Alogeninių HCT recipientų, kurie gavo RZV vidutiniškai praėjus 7 mėnesiams po transplantacijos, stebėjimų serijoje humoralinis atsakas pasireiškė tik 3 iš 18 (18 proc.) pacientų [53]. Atskiroje alogeninių HCT recipientų grupėje, kuri gavo dvi RZV dozes ir vėliau nutraukė antivirusinę profilaktiką, trims (2 proc.) HZ išsivystė per 6 mėnesius nuo antrosios dozės [53]. Pažymėtina, kad duomenys apie RZV saugumą, imunogeniškumą ir veiksmingumą per pirmuosius 6–12 mėnesių po alogeninio HCT ar SOT yra riboti, o RZV nepanaikino antivirusinės profilaktikos poreikio ankstyvaisiais laikotarpiais po transplantacijos. Pasyviosios imunizacijos strategijos gali būti veiksmingesnės ankstyvaisiais laikotarpiais po HCT ir SOT, kol bus pasiektas tinkamas imuniteto atstatymas ir patvirtintas virusui būdingais tyrimais.

Imuniniai globulinai

Pasyvi imunizacija jungtiniu intraveniniu (arba poodiniu) imunoglobulinu papildo humoralinį imunitetą ir yra naudojama siekiant užkirsti kelią bakterinėms ir sinopulmoninėms infekcijoms pacientams, sergantiems įvairiomis imunodeficito ligomis, tačiau ji neturi didelio vaidmens gydant HSV, VZV ar HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Imunoglobulino preparatai, kurių sudėtyje yra aukštų anti-VZV IgG titrų, rekomenduojami siekiant sumažinti vėjaraupių priepuolių dažnį ir užkirsti kelią vėjaraupių komplikacijoms VZV seronegatyviems pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi po VZV, tačiau jie nėra įprastai naudojami siekiant užkirsti kelią HSV, VZV, arba HHV-6 seropozityviose populiacijose, kurių imunitetas susilpnėjęs [6,7,25,54].

Virusui specifinės T ląstelės

Vienkartinės arba kartotinės virusui specifinių T ląstelių (VST) infuzijos yra perspektyvi pasyvi imunizacijos strategija, skirta papildyti ląstelinį imunitetą pacientams, kurių imunitetas nusilpęs. HCT recipientams donoro limfocitų infuzijas riboja transplantato prieš šeimininką reakcijos, nes donoro T ląstelių populiacija atpažįsta recipiento antigenus. Pasirinkta CD4 ir CD8 VST infuzija arba kiti metodai, tokie kaip virusui specifinės NK ląstelės arba T ląstelės su inžineriniais receptoriais, gali užtikrinti CMI, tuo pačiu išvengiant netikslinio T ląstelių aloreaktyvumo [55, 56]. VST produktai pirmiausia buvo sukurti taip, kad būtų nukreipti į atskirus virusus, įskaitant CMV, EBV, BK virusus ir adenovirusus [57]. Visai neseniai buvo tiriami kelių virusų VST produktai, atpažįstantys dvigrandžių DNR virusų, įskaitant HHV{10}}B, kolekciją, siekiant užkirsti kelią ir gydyti virusines infekcijas didelės rizikos HCT recipientams. Jie buvo skirti vaistams. - atsparus HHV-6B encefalitas ribotam pacientų skaičiui [56,58,59]. HSV1-specifiniai VST buvo sukurti in vitro, tačiau iki šiol nėra pranešimų apie HSV ar VZV specifinių T ląstelių naudojimą žmonėms [56, 60].

Jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo priežastinio ryšio su VST infuzija, nors transplantato prieš šeimininką liga ir citokinų išsiskyrimo sindromas yra teorinė rizika [56]. Nepaisant to, kad VST gali pakeisti virusinių infekcijų valdymą populiacijose, kurių imunitetas nusilpęs, placebu kontroliuojamų tyrimų įrodymų dar nėra, o VST įgyvendinimas klinikinėje praktikoje susiduria su keliais iššūkiais (2 lentelė).

Išvados

HSV, VZV ir HHV-6 ir toliau sukelia sunkias ligas pacientams, kurių ląstelinis imunitetas susilpnėjęs. Nors antivirusinė profilaktika sumažino VZV ir HSV infekcijų dažnį po HCT ir SOT, yra keletas antivirusinių vaistų apribojimų saugumo, veiksmingumo ir įgyvendinimo požiūriu. Laboratoriniai metodai, įvertinantys virusui specifinį CMI imunitetą, gali nustatyti VZV profilaktikos trukmę po HCT, tačiau prieš įprastą naudojimą reikia nustatyti klinikines apsaugos koreliacijas. Intervencijos, skirtos asmens ląstelinio imuniteto matavimui ir optimizavimui, siūlo tikslią medicinos metodą infekcijų prevencijai ir valdymui. Labai imunogeniškos vakcinos gali būti vertingos kai kuriems pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs, todėl reikia imtis iniciatyvų kuriant vakcinas, kurios apsaugotų nuo HSV ir HHV-6B pakartotinio aktyvavimo. Tačiau pacientams, kuriems yra didžiausias CMI trūkumas, aktyvi imunizacija greičiausiai nesukels apsauginio imuniteto. VST yra daug žadanti priemonė, skirta sumažinti viruso reaktyvaciją ir replikaciją pacientams, kurių imunitetas labai susilpnėjęs, laukiantiems CMI pasveikimo. Būsimų tyrimų tikslas turėtų būti imunosupresantų poveikio VST plėtrai ir funkcijai įveikimas.

Skaidrumo deklaracija

MRH gavo honorarus iš Cigna LifeSource ir Thermo Fisher Scientific. JAH gavo „Gilead Sciences“, „Allovir“ ir „Takeda“ konsultavimo mokesčius bei „Takeda“, „Allovir“, „Deverra Therapeutics“ ir „Gilead“ paramą moksliniams tyrimams. KMA neturi atitinkamų interesų atskleisti.

Šį darbą palaikė Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas (T32AI118690 – MRH) ir Nacionalinis vėžio institutas (U01CA247548 – JAH) prie Nacionalinių sveikatos institutų. Už turinį atsako tik autoriai ir jis nebūtinai atspindi oficialią Nacionalinių sveikatos institutų nuomonę.

Autoriaus indėlis

MRH ir JAH nustatė atitinkamą turinį ir sukūrė rankraštį. MRH ir KMA parašė pradinį rankraštį. JAH teikė priežiūrą ir pagalbą redaguojant.

Nuorodos

[1] Johnson DC, Hill AB. Herpesvirusas vengia imuninės sistemos. Curr Top Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S ir kt. Herpes zoster autologinių kraujodaros ląstelių transplantacijos recipientams acikloviro ar valacikloviro profilaktikos ir naujų gydymo bei palaikomųjų terapijų eroje. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:505e11.

[3] Hill JA, Zerr DM. Rozolovirusai transplantacijos recipientams: klinikinės pasekmės ir gydymo bei prevencijos tyrimų perspektyvos. Curr Opin Virol 2014;9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L ir kt. Didelis herpes zoster dažnis po virkštelės kraujo hematopoetinių ląstelių transplantacijos, nepaisant ilgesnės antivirusinės profilaktikos trukmės. Clin Infect Dis 2021;72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. 1 ir 2 tipo herpes simplex viruso paplitimas tarp 14-49 amžiaus asmenų: Jungtinės Valstijos, 2015-2016. NCHS duomenų santrauka; 2018. p. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, praktika AIDCo. Herpes simplex viruso infekcijos persodinant kietuosius organus: Amerikos transplantacijos infekcinių ligų bendruomenės praktikos gairės. Clin Transplant 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN ir kt. HSV, VZV ir EBV infekcijų valdymas pacientams, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais ir po SCT: antrosios Europos konferencijos dėl leukemijos infekcijų gairės. Kaulų čiulpų transplantacija 2019 m.;43: 757e70.

[8] Corey L, Spear PG. Infekcijos su herpes simplex virusais (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. T-ląstelių imunitetas žmogaus alfaherpesvirusams. Curr Opin Virol 2013;3:452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psichologinis stresas pažeidžia 1 tipo latentinės herpes simplex viruso infekcijos CD8 T ląstelių kontrolę. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Leidimas RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Pacientų, kuriems po inksto transplantacijos padidėjusi rizika užsikrėsti herpes simplex virusu, nustatymas. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Lyginamasis herpes simplex infekcijų tyrimas pacientams, kuriems persodintas inkstas ir sergantys leukemija. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Acikloviro profilaktika nuo herpes simplex viruso infekcijų. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Atsparumas antivirusiniams vaistams sergant herpes simplex viruso infekcijomis tarp alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos recipientų: rizikos veiksniai ir prognostinė reikšmė. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S ir kt. Vaistams atsparios herpes simplex viruso infekcijos vystymasis po haploidentinės kraujodaros progenitorinių ląstelių transplantacijos. Kraujas 2002;99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT ir kt. Herpes simplex vakcinos veiksmingumo rezultatai. N Engl J Med 2012; 366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S ir kt. Naujagimių herpes simplex viruso infekcija apie besimptomę motinos infekciją gimdymo metu. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulic LK, Cohen JI. Sunkios virusinės infekcijos ir pirminiai imunodeficitai. Clin Infect Dis 2011;53:897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Vakcinacija nuo vėjaraupių JAV. Viral Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M ir kt. Adjuvanto rekombinantinės juostinės pūslelinės vakcinos saugumas ir imunogeniškumas plaučių transplantacijos recipientams. Am J Transplant 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Herpes zoster rizika suaugusiems, kurių imunitetas nusilpęs Jungtinėse Valstijose: sisteminė apžvalga. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K ir kt. Sisteminė postherpinės neuralgijos rizikos veiksnių apžvalga ir metaanalizė. Skausmas 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R ir kt. Varicella zoster virusui specifinių T ląstelių pridėjimas prie citomegaloviruso, Epstein-Barr viruso ir adenoviruso trispecifinių T ląstelių kaip adaptyvioji imunoterapija pacientams, kuriems atliekama alogeninė hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija. Citoterapija 2015;17:1406e20.

SHEZ tyrimas. Vakcina 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H ir kt. 2017 m. Europos leukemijos infekcijų konferencijos gairės dėl HHV-6 infekcijos gydymo pacientams, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais ir po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. Hematologica 2019; 104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Antikūnų prieš 6 ir 7 žmogaus herpesvirusus paplitimas ankstyvoje kūdikystėje ir pirminės infekcijos amžiuje. New Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T ir kt. Žmogaus herpesvirusų 6 ir 7 viremijos stebėjimo strategijos naudingumas po kepenų transplantacijos: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. Transplantacija 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. T-ląstelių atsako į žmogaus herpesvirusą apibūdinimo pažanga-6. Front Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA ir kt. Padidėjusi perforiną ekspresuojančių CD8þT ląstelių dalis rodo, kad po kamieninių ląstelių transplantacijos vaikams pavyko kontroliuoti herpeso viruso reaktyvaciją. Clin Immunol 2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML ir kt. Donorų kilmės CD4 T ląstelės ir žmogaus herpesviruso 6B aptikimas po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos. J Infect Dis 2021; 223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ ir kt. Pavėluota citomegalovirusinė liga kepenų transplantacijos recipientams, nepaisant antivirusinės profilaktikos. Transplantacija 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM ir kt. Prevencinės terapijos ir antivirusinės profilaktikos poveikis citomegalovirusinei ligai seronegatyviems kepenų transplantacijos recipientams su seropozityviais donorais: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A ir kt. Nutraukus gydymą letermoviru, pacientams, kuriems persodintas virkštelės kraujas, uždelsta citomegalovirusinė infekcija. Blood Adv 2021;5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R ir kt. Specifinio citomegaloviruso T ląstelių atstatymas po letermoviro profilaktikos po kraujodaros ląstelių transplantacijos. Kraujas 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Ilgalaikis acikloviras vėjaraupių virusinės ligos prevencijai po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo. Kraujas 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € ir kt. Ilgalaikė acikloviro profilaktika kaulų čiulpų transplantacijos recipientams ir limfocitų proliferacijos atsakas į herpes viruso antigenus in vitro. Kaulų čiulpų transplantacija 1986; 1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V ir kt. Neutralizuojantys antikūnų atsakai, kuriuos sukelia varicella-zoster viruso gE ir gB glikoproteinai po infekcijos, reaktyvacijos ar imunizacijos. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH ir kt. Tetramerinis glikoproteinų kompleksas gH/gL/gQ1/gQ2 yra perspektyvi vakcina nuo žmogaus herpesviruso 6B. PLoS Pathog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tdand šalutinis užsakymas IgG, eiti? imunoglobulino pakeitimas pacientams, kuriems taikoma CAR-T ląstelių terapija. Blood Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Imunoglobulino terapija sergant hematologiniais navikais ir po kraujodaros ląstelių transplantacijos. Blood Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Mažos acikloviro dozės poveikis vėjaraupių-zoster viruso reaktyvacijai po alogeninės hemopoetinės kamieninių ląstelių transplantacijos. Kaulų čiulpų transplantacija 2005;35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L ir kt. Trečiosios tarptautinės konsensuso gairės dėl citomegaloviruso valdymo persodinant kietuosius organus. Transplantacija 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P ir kt. Citomegaloviruso (CMV) ląstelių sukeltas imunitetas ir CMV infekcija po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos: REACT tyrimas. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A ir kt. Perspektyvus daugiacentris stebimasis ląstelių imuniteto, kaip citomegalovirusinės infekcijos prognozės inksto transplantacijos recipientams, tyrimas. Am J Transplant 2019;19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J ir kt. Herpes zoster subvieneto vakcinos veiksmingumas 70 metų ir vyresniems suaugusiesiems. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD ir kt. Vakcina nuo juostinės pūslelinės ir poherpetinės neuralgijos vyresnio amžiaus žmonėms. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. Administracija. UFaD. 2021 m. Paskelbta internete rugpjūčio 2 d. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [Žiūrėta 2021 m. rugsėjo 21 d.]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J ir kt. Rekombinantinės zoster vakcinos poveikis herpes zoster dažniui po autologinių kamieninių ląstelių transplantacijos: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J ir kt. Adjuvanto rekombinantinės zoster vakcinos imunogeniškumas ir saugumas chroniškai imunosupresiniams suaugusiems žmonėms po inkstų persodinimo: 3 fazės atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. Clin Infect Dis 2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S ir kt. Adjuvantinės rekombinantinės juostinės juostinės žarnos vakcinos imunogeniškumas ir saugumas suaugusiems, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais: 3 fazės, atsitiktinių imčių, klinikinis tyrimas ir post-hoc veiksmingumo analizė. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ ir kt. 50 metų ir vyresnių suaugusiųjų imuninis atsakas į rekombinantinę glikoproteino E vakciną nuo herpes zoster. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA ir kt. Inaktyvuotos vėjaraupių vakcinos imunogeniškumas autologinių kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos recipientams ir pacientams, sergantiems solidiniu ar hematologiniu vėžiu. Atidaryti forumą Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP ir kt. Sumažėjęs adjuvantinės rekombinantinės zoster vakcinos imunogeniškumas po kraujodaros ląstelių transplantacijos: bandomasis tyrimas. Blood Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ ir kt. Vėjaraupių-zoster imunoglobulino įvertinimas: imunosupresuotų vaikų apsauga po buitinės vėjaraupių poveikio. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M ir kt. Profilaktinės antigenui specifinės T ląstelės, nukreiptos į septynis virusinius ir grybelinius patogenus po alogeninės hemopoetinės kamieninių ląstelių transplantacijos. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA ir kt. Virusui specifinės T ląstelės, skirtos gydyti BK virusą, žmogaus herpesvirusą 6, citomegalovirusą, Epstein-Barr virusą ir adenovirusines infekcijas po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. J Clin Oncol 2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bollard CM. Virusui specifinės T ląstelės pacientams, kurių imunitetas nusilpęs. Front Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V ir kt. Pacientų rizikos stratifikacija ir pritaikytas klinikinis CMV-, EBV- ir BKV infekcijų valdymas po transplantacijos, stebint virusui specifinį T-ląstelių imunitetą. eJHaem 2021; 2: 428e39.

[59] 2 fazės daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, skirtas įvertinti Viralym-M saugumą ir veiksmingumą, palyginti su placebu, siekiant išvengti AdV, BKV, CMV, EBV, HHV -6 ir JCV infekcija ir (arba) liga. In: didelės rizikos pacientams po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos; 2021 m.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. 1 tipo herpes simplex viruso (HSV-1) specifinio T-ląstelių generavimas iš HLA-A1- ir HLA-A2- teigiamų donorų, skirtų įvaikintam imunoterapijai. Citoterapija 2017;19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com