Ryšio tarp didelio jautrumo C reaktyvaus baltymo ir inkstų funkcijos įvertinimas naudojant Mendelio atsitiktinės atrankos metodą Japonijos bendruomenės J-MICC tyrime

SANTRAUKA

Fonas: Manoma, kad uždegimas yra ainkstų ligų rizikos veiksnys. Tačiau ar uždegiminė būklė yra priežastis ar pasekmėlėtinė inkstų ligaišlieka prieštaringas. Mes siekėme ištirti priežastinį ryšį tarpdidelio jautrumo C reaktyvusis baltymas(hs-CRP) irapskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis(eGFR), naudojant Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) metodus.

Metodai:Šiame tyrime iš viso buvo išanalizuotas 10 521 Japonijos daugiainstitucinio bendradarbiavimo kohortos tyrimo dalyvis. Norėdami įvertinti genetiškai nustatyto hs-CRP poveikį inkstų funkcijai, naudojome dviejų imčių MR metodus (atvirkštinės dispersijos svertinį (IVW), svertinį medianą (WM) ir MR-Egger metodą). Mes pasirinkome keturis ir tris su hs-CRP susijusius vieno nukleotido polimorfizmus (SNP) kaip du instrumentinius kintamuosius (IV): IVCRP ir IVAsian, remiantis SNP, anksčiau nustatytais Europos ir Azijos populiacijose. IKVRP ir IVAsian paaiškino atitinkamai 3,4% ir 3,9% hs-CRP svyravimų.Rezultatai:Naudojant ICCRP, genetiškai nustatytas hs-CRP nebuvo reikšmingai susijęs sueGFRIVW ir WM metoduose (ln(hs-CRP) padidėjimo 1 vieneto įvertinimas, 0.000; 95 % pasikliautinasis intervalas [PI], −0.{{ 7}}19 iki 0.{12}}20 ir −0.003 95 % PI, −{{23 }}.{26}}Atitinkamai nuo 19 iki 0.014). Su IVAsian radome panašius rezultatus naudodami IVW ir WM metodus (apytikslis, 0.005; 95 % CI, −0.{{44} }atitinkamai nuo 20 iki 0,010 ir –0,004 95 % PI, nuo –0,020 iki 0,012). MR-Egger metodas taip pat neparodė priežastinio ryšio tarp hs-CRP ir eGFR (IVCRP: –0,008; 95 % PI, –0,058–0,042; IVAsian: 0,001; 95 % PI, –0,036–0,036).

Išvados:Mūsų dviejų mėginių MR analizė su skirtingais IV nepatvirtino priežastinio hs-CRP poveikio eGFR.

Raktažodžiai: hs-CRP; eGFR; Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimas;genetinė epidemiologija; uždegimas

SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI NATŪRALIŲ EKOLOGIŠKŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU, TURINČIŲ INKSTU FUNKCIJĄ

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ĮVADAS

Sisteminis uždegimas laikomas vienu išįprastų lėtinių ligų rizikos veiksniai, įskaitantcukrinis diabetas,1 hipertenzija,2 širdies ir kraujagyslių ligų,3 irlėtinė inkstų liga(CKD).4 PaprastaiC reaktyvusis baltymas(CRP) buvo naudojamas kaip sisteminio uždegimo biomarkeris klinikiniuose ir pagrindiniuose tyrimuose. Nors ankstesniuose išilginiuose tyrimuose buvo ištirtas ryšys tarp CRP lygio ir CKD įvairiose populiacijose, šio ryšio priežastingumo įrodymai tebėra prieštaringi.5–7 Tačiau kai kurie mokslininkai įrodė į CRP orientuotų biologinių funkcijų poveikį inkstų funkcijai.8, 9 Vienas mokslininkas taip pat paskelbė metaanalizę, kurioje teigiama, kad vitamino D papildai gali sumažinti cirkuliuojančio CRP lygį.10 Visi šie tyrimai rodo, kad intervencijos į CRP gali padėti pagerinti inkstų funkciją.

Pastaraisiais metais,Mendelio atsitiktinumas(MR) metodas pritraukė daug dėmesio genetinės epidemiologijos srityje. Didžiausias šio metodo privalumas yra ištirti priežastinį ryšį tarp ekspozicijos (X) ir rezultato (Y) iš stebėjimo duomenų rinkinio, naudojant genetinius variantus kaip instrumentinius kintamuosius (G: IV).11 MR analizė buvo sukurta nuosekliai po to, kair identifikuojantis vieno nukleotido polimorfizmus(SNP) genomo masto asociacijos tyrimuose (GWAS). Kaip ir kitų sveikatos pasekmių atveju, ankstesnis GWAS nustatė SNP, susijusius su CRP lygiais, įskaitant CRP geną 1.12 chromosomoje, 13 Įdomu tai, kad yra žinoma, kad CRP lygiui serume įtakos turi genetiniai polimorfizmai14, o tai rodo, kad su CRP lygiais susiję SNP gali atspindėti. ilgalaikis didesnis=žemesnis CRP lygis. Todėl su serumo CRP lygiu susiję SNP yra tinkami IV, siekiant ištirti priežastinius ryšius tarp CRP ir kelių patofiziologinių būklių, ir naudojami ankstesniuose MR tyrimuose tarp suaugusiųjų Europos šalyse.15–17

Azijos šalyse per pastaruosius kelis dešimtmečius didelio masto kohortiniai tyrimai surinko žmogaus genomus ir atliko genotipų nustatymą. Keletas mokslininkų atliko GWAS ir rado naujų lokusų, susijusių su CRP lygiu Azijos populiacijose.18–20 Šie tyrimai leidžia tyrėjams atlikti MR tyrimus, naudojant su CRP susijusius SNP Azijos populiacijose, o tai, atrodo, yra svarbu dėl etninių skirtumų. Todėl ištyrėme, ar genetiškai nustatyti hs-CRP lygiai naudojant du skirtingus IV, remiantis Europos ir Azijos populiacijose nustatytais SNP, buvo priežastiniaiinkstų funkcijaJaponijos populiacijoje naudojant MR metodus.

METODAI

Studijų dalykai

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 ml =min 10 521 japonas (1 667 dėl genetinės sąsajos su hs-CRP [vadinamas CRP duomenų rinkiniu] ir 8 854 dėl genetinės sąsajos su eGFR [vadinamas kaip eGFR duomenų rinkinys]) buvo ištirtas šio tyrimo dviejų imčių MR. Iš visų šio tyrimo dalyvių buvo gautas rašytinis informuotas sutikimas. J-MICC tyrimas buvo atliktas laikantis etinių žmogaus genomo ir genetinės sekos tyrimų gairių. Šio tyrimo procedūrą patvirtino Nagojos universiteto medicinos mokyklos (939-14), Aichi vėžio centro ir visų tyrimų institutų etikos peržiūros komitetas. Analizę atlikome naudodami 20190728 versijos duomenų rinkinį.

hs-CRP ir eGFR matavimas

Iš visų dalyvių buvo paimti serumo mėginiai. Mes matavome hs-CRP naudodami lateksu patobulintą nefelometriją. Kreatinino kiekis serume buvo matuojamas fermentiniu metodu. Kai kurie institutai matavo kreatinino koncentraciją serume naudodami Jaffe metodą ir transformavo jį į lygiavertę fermentinio metodo vertę. eGFR buvo apskaičiuotas naudojant Japonijos lygtį, kurią pasiūlė Japonijos nefrologijos draugija: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × kreatinino kiekis serume (mg{7}}dL) −1.{{10}}94 × amžius–0,287 (moterims × 0,739).24

Instrumentinių kintamųjų pasirinkimas

IV SNP kandidatų sąrašas parodytas 1 lentelėje. Pirma, atrinkome keturis SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 ir rs1800947) iš CRP geno, kuris buvo naudojamas kaip IV ankstesniuose MR tyrimuose.15 Šiame tyrime šie SNP. buvo atrinkti kaip minimalus pogrupis, siekiant gauti CRP geno įvairovę Europos populiacijose ir pavadintas ICCRP. Toliau manėme, kad Azijos populiacijoje būtina pasirinkti SNP ir sukurti originalius IV, nes ICCRP buvo sukurtas remiantis SNP, nustatytais Europos kilmės žmonėms. Todėl GWAS kataloge (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​ieškojome žodžio „CRP“ ir susiaurinome iki tyrimų pagal šie kriterijai: 1) tyrimas, atliktas su Azijos populiacija, ir 2) tyrimas su atradimo ir replikacijos faze. Po internetinio atrankos pagaliau pasirinkome 13 SNP. 151233628 dėl žemos priskyrimo kokybės (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statistinė analizė

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 buvo naudojamas siekiant išvengti silpnų genetinių instrumentų naudojimo šiame tyrime.29 Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant programinės įrangos R versiją 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austrija). Visų pirma, dviejų mėginių MR analizei buvo naudojamas „Mendelio Randomization“ R paketas.