Astrocitų mitochondrijos dėl baltųjų medžiagų pažeidimo 2 dalis

Įvairios fiziologinės astrocitų funkcijos ir jų didžiuliai ryšiai su astrocitais ir kitų tipų ląstelėmis, kai astrocitai tampa reaktyvūs po įžeidimo ir kaip keičiasi jų sąveika su kitomis smegenų ląstelėmis, rodo šių ląstelių svarbą sveikatai ir ligoms.

Astrocitai yra ne neuroninės smegenų ląstelės, kurių pagrindinės funkcijos apima paramos teikimą, neuronų sveikatos ir funkcijos palaikymą, dalyvavimą medžiagų mainuose ir nervinių signalų reguliavimą. Naujausiuose tyrimuose mokslininkai išsiaiškino, kad astrocitai taip pat yra glaudžiai susiję su atmintimi.

Tyrimai rodo, kad astrocitai gali išskirti medžiagą, vadinamą neurotrofiniu faktoriumi, kuri gali skatinti neuronų augimą ir susijungimą, taip pagerindama atmintį ir mokymosi gebėjimus. Be to, astrocitai taip pat gali pašalinti iš smegenų atliekas, įskaitant neurotransmiterių perteklių, taip užtikrinant normalų neuronų veikimą ir pagerinant atmintį.

Be to, astrocitai taip pat dalyvauja reguliuojant smegenų imuninį atsaką ir neurouždegimą, saugo neuronus nuo pažeidimų, palaiko smegenų sveikatą ir gyvybingumą bei toliau gerina atmintį ir mokymosi gebėjimus.

Apibendrinant galima pasakyti, kad astrocitai yra glaudžiai susiję su atmintimi. Jie saugo smegenų sveikatą ir gerina žmonių atmintį skatindami neuronų augimą ir jungimąsi, šalindami atliekas ir reguliuodami imuninį atsaką bei uždegimą. Todėl turėtume daugiau dėmesio skirti astrocitų vaidmeniui, palaikyti sveiką gyvenimo būdą, palaikyti pozityvų požiūrį, operatyviai atlikti smegenų mankštas, kurios skatintų normalią astrocitų veiklą, pagerintų atmintį, leistų mums būti sveikesniems, aktyvesniems, ir laimingas gyvenimas. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šie poveikiai gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Iš tiesų, jų genų ekspresija ir transkripcijos pokyčiai rodo erdvinius vietos, sužalojimo tipo, ligos, lyties ir amžiaus pokyčius [73], bendrai vadinamus „astrocitų reaktyvumu“ (2 pav.). Astrocitų reaktyvumas yra molekulinės ekspresijos, funkcijos, hipertrofijos ir proliferacijos pokyčių spektro suma, reaguojant į CNS pažeidimą. Reaktyvūs astrocitai morfologiškai skiriasi nuo poilsio astrocitų ir jiems būdingos didesnės ilgesnės ir išsišakojusios šakos [74–77].

Inastrocitų funkcijos pokyčiai gali būti funkcijos praradimas arba funkcijos padidėjimas, o tai gali būti naudinga ir žalinga smegenų audiniams, nors šie pokyčiai nėra atsakas „viskas arba nieko“ [78, 79]. Padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių kiekis. ROS) ir chemokinų gamyba [80–83] kartu su sutrikusiu Ca2+ [84], glutamatu [85–87] ir sinaptine homeostaze [88–90] sukelia įvairias klinikines pasekmes, pradedant neurodegeneracinėmis ligomis. , epilepsija, insultas ir pažinimo nuosmukis [91].

Naudingi astrocitai išskiria daugybę faktorių, kad pakoreguotų sinapsių vystymąsi, atstatytų ir sujungtų jas po sužalojimo, padeda mikroglijoms išvalyti ląstelių nuolaužas, reguliuoja glikogeno atsargas, kad palaikytų atminties formavimąsi, ir padeda neuronams išlikti glikemijai [92–95].

Prieštaringesnis astrocitų vaidmuo atsiranda dėl jų vaidmens formuojant inskarus, kai jie riboja sužalojimo ribas ir apsaugo pusumbra sritį [96–98] kaip apsaugines ląsteles, o jie gali tapti žalingi, sudarydami barjerą ir užkirsdami kelią aksonų ataugimui pažeidimo srityje. gerai [99–102].

Kadangi astrocitų reakcija į sužalojimą glaudžiai reguliuoja smegenų funkciją, formuoja sužalojimo mastą ir skatina arba trukdo taisyti, energija, reikalinga astrocitams palaikyti, yra labai svarbi jų veiklai. Astrocitai labai priklauso nuo glikolizės, kad gautų energiją; tačiau oksidacinio fosforilinimo metu jie sunaudoja ~20 % smegenų deguonies, kad susidarytų adenozino trifosfatas (ATP) [103] astrocitinėse mitochondrijose.

Nors mitochondrijų neuronai buvo plačiai ištirti, specifiniai astrocitų mitochondrijų inastroglijos funkcijos ir atsako į sužalojimą vaidmenys tik pradedami tirti. Dalis šio delsimo įvertinti astrocitų mitochondrijų vaidmenį siejama su klaidingu supratimu, kad astrocitų procesai yra per maži, kad galėtų turėti mitochondrijas.

Astrocitai turi beveik tiek pat mitochondrijų kaip ir neuronai [104], o naujausi tyrimai parodė, kad in vivo ir invitro yra daug įrodymų, kad mitochondrijos randamos net distaliniuose astrocitų procesuose, sukeldami tolesnį susidomėjimą astrocitų mitochondrijų funkcija [105–111]. Kita šio padidėjusio susidomėjimo priežastis pagrįsta preliminariais tyrimais, kurie parodė, kad astrocitų mitochondrijos gali atlikti unikalų vaidmenį reaguojant į išemiją.

Nuolat buvo įrodyta, kad astrocitai yra atsparūs išemijai, o astrocitų mitochondrijų pasiskirstymas ir specifinės užduotys lemia šį prisitaikymą prie aplinkos, kurioje nėra deguonies ar gliukozės. Ši apžvalga pirmiausia supažindins su įvairia astrocitų struktūra ir funkcijomis, siekiant apibūdinti bioenergetinį universalumą, reikalingą skirtingose ​​​​vietose esantiems astrocitams.

Antra, apibūdinsime astrocitų mitochondrijų tarpląstelinę sritį, kad apibrėžtume jų vaidmenį palaikant ir reguliuojant astrocitų-neuronų ir astrocitų-smegenų kraujagyslių sąveiką bei išgyvenimą prieš išemiją.

Galiausiai apžvelgsime literatūrą, dokumentuojančią astrocitų mitochondrijų nevienalytiškumą ir tai, kaip astrocitų mitochondrijų subpopuliacijos prisitaiko sąveikauti su kitomis glia ir reguliuoti aksono funkciją baltojoje medžiagoje. Apskritai šioje apžvalgoje bus įvertinta astrocitų mitochondrijų, kaip terapinio taikinio, skirto ūminiam ir lėtiniam CNS pažeidimui sumažinti, vertė.

Astrocitų mitochondrijų dinamika

Tikimasi, kad įvairių astrocitų struktūrinių ir funkcinių aspektų mastas paveiks astrocitų mitochondrijų vietą, dydį ir skaičių. Todėl mitochondrijos yra strategiškai išsklaidytos astrocituose, kad suvoktų energijos suvartojimą ir Ca{0}} signalus.

Pavyzdžiui, padidėjęs sinapsinis aktyvumas nukreipia mitochondrijas į galutines smulkesnes šakas [112] ir imobilizuoja jas, kad suformuotų Ca2+ bangas ir reguliuotų Ca2+ svyravimus [105,113], kad reguliuotų gliotransmisiją [72, 110]. . Įrodymai rodo, kad astrocitinės mitochondrijos tampa imobilizuotos šalia glutamato pernešėjų ir sinapsių, reaguodamos į glutamato įsisavinimą [108] ir pirmiausia dėl padidėjusio intracelulinio Ca2+, keičiant Na+/Ca2+keitiklį [114–116].

Siūloma, kad mitochondrijos būtų prijungtos prie glutamato transporterių, kad palengvintų glutamato metabolizmą ir ATP susidarymą, kad būtų užtikrinta padidėjusi energija, o kartu būtų slopinami glutamato įsisavinimo sąlygoti jonų pokyčiai [117].

Tikimasi, kad mitochondrijų pasiskirstymo astrocituose neatitikimas nutraukia neuronų ir astrocitų sinchronizaciją ir medžiagų apykaitą, o tai kelia grėsmę neuronų gyvybingumui [118]. Dabar yra gerai žinoma, kad po išemijos astrocitų skaičius išlieka stabilus; todėl atrodo, kad astrocitų mitochondrijų pasiskirstymo ir dinamikos neatitikimas astrocitų ir neuronų jungtyje sukelia negrįžtamą žalą.

Vyravo mintis, kad mitochondrijų membranos potencialo žlugimas sukelia astrocitų mirtį [119]; Tačiau astrocitai demonstruoja atsparumą išemijai, nepaisant gilios mitochondrijų membranos depoliarizacijos.

Pavyzdžiui, astrocitai išlaikė savo mitochondrijų membranos potencialą 2 valandas po fluorocitrato (FC), iš dalies konkurencingo mitochondrijų inhibitoriaus, panaudojimo [120, 121]. Net po ilgo FC panaudojimo, kuris galiausiai išeikvodavo mitochondrijų potencialą, astrocitų sužalojimas ar mirtis buvo minimalūs [120]. Panašiai, eksperimentai in vitro, naudojant deguonies ir gliukozės trūkumą (OGD), depoliarizavo astrocitemitochondrijų membranos potencialą be vėlesnės ląstelių mirties [122].

In vivo modeliai, naudojant viduriniosios smegenų arterijos okliuziją (MCAO), patvirtino, kad po išemijos sutrinka astrocitų energijos apykaita, tačiau tai nesukėlė astrocitų mirties ir nesusiję su infarkto sritimi [123] (Baltan neskelbti duomenys 2 pav.).

Kita vertus, neuronai, veikiami OGD (60 min.) rodo didžiulę ląstelių mirtį [124, 125], o kai neuronai auginami kartu su astrocitais, apdorotais FC, dėl astrocitų mitochondrijų disfunkcijos ir vėlesnio glutamato pakeitimo atsiranda stipresnis dvikryptis pažeidimas. transporteriai ir dėl to atsirandantis eksitotoksiškumas [126, 127].

Panaši plačiai paplitusi neuronų mirtis stebima, kai astrocitų elektronų transportavimo grandinė yra specialiai nukreipta [128]. Tai prieštarauja įprastiniams pastebėjimams, kad kai astrocitai (neapdoroti, kontrolinės sąlygos) yra auginami kartu su neuronais, neuronai tampa atsparūs, nes astrocitų mitochondrijos pereina iš aerobinio metabolizmo į glikolizę, kad būtų pradėtas astrocitų ir neuronų laktato judėjimas ir laktatas tiekiamas į neuronus, kad susilpnėtų neuronų praradimas [49, 9 122, 129].

Šią palaikymo sistemą riboja astrocitų glikogeno kaupimosi turinys ir gali būti išeikvota, jei gliukozė nepateikiama laiku [9, 10, 93, 129]. Kartu šie stebėjimai rodo, kad pirma, trišalės sinapsės metabolinis ryšys labai priklauso nuo astrocitų mitochondrijų veikimo. Antra, jie rodo, kad astrocitų atsparumą išemijai iš dalies palaiko energijos tiekimas, gaunamas iš mitochondrijų.

Atkreipkite dėmesį, kad kai kuriuos in vitro radinius sunku ekstrapoliuoti į in vivo sąlygas, nes astrocitai ir jų mitochondrijos gali atlikti skirtingas funkcijas, nes nėra daugiasluoksnio tinklo be trišalių sinapsių ir (arba) genų pakitimų bei receptorių ekspresijos.

Naujausi tyrimai parodė, kad mitochondrijos neapsiriboja astrocitų ląstelių kūnais, bet yra ir pačiose smulkiausiose šakose ir galinėse pėdose, kurios tradiciškai buvo laikomos per mažo kalibro, kad tilptų šios organelės (3 pav.). Mitochondrijos gali sudaryti sudėtingą tarpusavyje sujungtą agreguotų mazgų tinklą, kad išsisklaidytų į vieną atskirą struktūrą [105, 109, 130, 131].

Naudojant įvairias mitofluorescencines peles (CFP, GFP) su indukuojamu reporteriu, buvo įrodyta, kad nevienalytė tarpusavyje sujungtų mitochondrijų tinklo populiacija užima didelę specializuotų pėdų galų struktūrų dalį (1, 3 pav.). Nors tankus pailgų mitochondrijų tinklas, būdingas ląstelių kūnams, plonesnės ir trumpesnės mitochondrijos, kurių ilgis svyruoja nuo 0,2 iki 0,6 μm, apgyvendina distalines šakas ir galines pėdas [106–108, 110, 132 ].

Kadangi mitochondrijos yra labai dinamiškos organelės, galinčios greitai keisti savo dinamiką reaguodamos į medžiagų apykaitos poreikius, jos patenka į savo tinklą ir išeina iš jų ir keičia vietą tarp ląstelės kūno ir šakų astrocituose. Iš tiesų, santykinis dalijimosi ir sintezės greitis lemia mitochondrijų formą, dydį ir pasiskirstymą.

Mitochondrijų formavimo baltymai, tokie kaip mitofuzija-1, (MFN-1), mitofuzija-2 (MFN-2) ir optinė atrofija-1 (OPA{{5) }}) susiliejimo metu sujungia išorines ir vidines mitochondrijų membranas, o dinaminu reaktyvusis baltymas -1(Drp-1) ir dalijimosi baltymas-1 (Fis1) tarpininkauja dalijimuisi. Susiliejimas ir dalijimasis leidžia keistis mitochondrijų komponentais, tokiais kaip mitochondrijų DNR (mtDNR), lipidai ir baltymai.

Skilimas architektūriškai leidžia patekti į suvaržytas didelio aktyvumo vietas, tokias kaip distalinės smulkios astrocitų šakos. Mažesnės mitochondrijos, turinčios didesnį paviršiaus ir tūrio santykį, yra efektyvesnės ir generuoja daugiau ATP kaip atsaką į padidėjusį aktyvumą [133]. Remiantis šia koncepcija, neuronų veikla reguliuoja mitochondrijų dalijimąsi, kad padidintų mažesnių mitochondrijų susidarymą, kurios gali būti nukreiptos į neuronų stuburus ir filopodijas.

Vėliau Drp{0}} išeikvojimas sumažina mažų mitochondrijų pasiskirstymo insinapsinius terminalus, išryškindamas pusiausvyros tarp dalijimosi ir susiliejimo svarbą, kad mitochondrijos įgautų tinkamą jų vietai ir funkcijai tinkamą struktūrą.

Natūralu, kad sutrikus šiam tikslui pusiausvyrai, mitochondrijų trūkumas reikalingose ​​vietose gali būti patologinių padarinių pagrindas.

Be to, padidėjęs Drp{0}} aktyvumas, dėl kurio vyksta ekstensyvus dalijimasis, sukelia mitochondrijų membranų depoliarizaciją, citochromo c išsiskyrimą ir padidėjusį laisvųjų radikalų gamybą, sukeliantį mitochondrijų disfunkciją.

Prekyba mitochondrijomis yra dar vienas mitochondrijų dinamikos aspektas, kurį daugiausia palaiko Miro1/2 ir TRAK, kurie grįžtamai prijungia mitochondrijas prie kinezino ir dyneino, kad palengvintų atitinkamai anterogradinį ir retrogradinį judrumą.

Panašiai, kaip buvo pranešta apie neuronus, apie 15–30% astrocitų mitochondrijų yra judrios, o likusi dalis yra sustingusi. Neuronų aktyvumo blokavimas tetrodotoksinu padidina mitochondrijų aktyvumą, o elektrinis arba glutamato naudojimas sustabdo mitochondrijų judėjimo inastrocitų procesus, praturtintus glutamato transporteriais ir šakomis, kurios yra trišalės sinapsės dalis.

Taigi astrocitai jaučia ir reaguoja į neuronų aktyvumą modifikuodami savo mitochondrijų dinamiką. Todėl nenuostabu, kad astrocitų mitochondrijų dinamika patiria didelių modifikacijų ir vaidina lemiamą vaidmenį įvairiuose patologiniuose procesuose (žr. toliau).

For more information:1950477648nn@gmail.com