Autofagijos trūkumas neurologinio vystymosi sutrikimuose 2 dalis

Sudėtingi vystymosi sutrikimai

WIPI2, mielių Atg18 žinduolių homologas, yra pagrindinis autofagijos reguliatorius. WIPI2 sąveikauja su ATG16L1 ir įtraukia ATG12-ATG5-ATG16L1 kompleksą į fagoforą, todėl skatina LC3 lipidaciją ir vėlesnį autofagosomų susidarymą [25].

Žmogaus atmintis yra nuostabus mechanizmas, leidžiantis išsaugoti praeities patirties prisiminimus ir bet kada iš jų prisišaukti naudingos informacijos. Tačiau kai kuriems žmonėms gali pasireikšti bloga atmintis, o tai gali turėti įtakos jų gyvenimui ir darbui. Šiuolaikinis mokslas patvirtino, kad pagrindiniai reguliatoriai gali padėti žmonėms pagerinti atmintį ir apsaugoti smegenų sveikatą.

Pagrindiniai reguliatoriai nurodo veiksnius, kurie gali turėti įtakos žmogaus medžiagų apykaitai ir gyvenimui bei sveikatai. Šie pagrindiniai reguliatoriai yra sveika mityba, tinkamas pratimas, geras miegas ir psichinė sveikata. Šie veiksniai veikia kartu, kad padėtų žmonėms pagerinti atmintį ir palaikyti smegenų sveikatą.

Pirmiausia pažvelkime į dietą. Dieta yra labai svarbi smegenų sveikatai, nes ji suteikia mūsų smegenims reikalingų maistinių medžiagų. Įvairūs vitaminai ir mineralai, tokie kaip vitaminas B6, folio rūgštis ir vitaminas E, atlieka teigiamą vaidmenį gerinant smegenų veiklą ir atmintį. Be to, dieta, kurioje gausu baltymų ir riebalų, taip pat gali padėti mums apsaugoti ir pagerinti atmintį.

Pratimai taip pat yra svarbus veiksnys, padedantis išlaikyti sveiką smegenis ir pagerinti atmintį. Pratimai padeda pagerinti širdies veiklą ir kraujotaką bei skatina smegenų aprūpinimą deguonimi. Tuo pačiu metu mankšta taip pat gali paskatinti smegenis išskirti dopaminą, endorfinus ir kitus hormonus, kurie gali padėti pagerinti nuotaiką, mąstymo gebėjimus ir atmintį.

Geras miegas taip pat yra vienas iš svarbiausių smegenų sveikatos palaikymo veiksnių. Kai miegame, smegenys pašalina jose susikaupusius toksinus, koordinuoja neuronų sąveiką, padeda apsaugoti ir sustiprinti atmintį. Todėl būtina užtikrinti tinkamą miegą ir miegoti bent 7-8 valandas per dieną, kad smegenys turėtų pakankamai laiko pailsėti ir atsistatyti.

Galiausiai labai svarbi ir psichinė sveikata. Įvairūs psichologiniai veiksniai, tokie kaip stresas, nerimas, stresas ir depresija, gali paveikti smegenų funkciją ir atmintį. Todėl turime kuo labiau šalinti šias neigiamas emocijas, daugiau bendrauti su draugais, šeima, aktyviai dalyvauti įvairiose veiklose, palaikyti sveiką mentalitetą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad pagrindiniai reguliatoriai yra svarbūs elementai, padedantys išlikti sveikiems ir gerinti atmintį. Dieta, mankšta, geras miegas ir psichinė sveikata veikia kartu, kad mūsų smegenys būtų sveikos neribotą laiką. Taigi, nuo šiol pradėkime rūpintis savo sveikata! Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šie poveikiai gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Atliekant visą egzomų seką paveiktiems asmenims, turintiems sudėtingų vystymosi sutrikimų, įskaitant protinį atsilikimą, kalbos ir kalbos sutrikimus, taip pat kitus neurologinius ir psichikos sutrikimus, neseniai atliktas tyrimas nustatė naują nesinoniminę homozigotinę mutaciją (V249M) WIPI2 gene [26].

Tas pats tyrimas pranešė, kad V231M mutacija WIPI2b (atitinka V249M WIPI2a) žymiai sumažino jo sąveiką su ATG16L1 ir ATG{6}}kompleksu [26]. Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, fibroblastai, gauti iš pacientų, turinčių V249M mutaciją, rodo sumažėjusį LC3 lipidavimą, kuris yra susijęs su sumažėjusiu WIPI2 tašku ir vėliau sumažėjusiu autofagijos srauto lygiu [26].

Rezultatai rodo, kad autofagosomų formavimosi sutrikimas gali sukelti neurologinio vystymosi sutrikimus. Remiantis šia idėja, atlikdami visą egzomo seką šeimoje, kurioje vienam iš keturių vaikų pasireiškia sunki žievės atrofija, intelekto sutrikimas, ataksija ir kiti neurologiniai simptomai, Keays ir kt. identifikavo vieną homozigotiškai koduojančią mutaciją (L1224R) VPS15 paveiktu atveju[27].

VPS15 yra pagrindinis VPS15-VPS34-Beclin1 komplekso komponentas, kuris atlieka svarbų vaidmenį autofagosomeformacijoje. Keays ir kt. atlikti eksperimentai rodo, kad, palyginti su kontroliniais, odos fibroblastai, gauti iš paveiktų asmenų, rodo sumažėjusį VPS15, VPS34 ir Beclin1 baltymų kiekį, sumažėjusį LysoTracker dažymą ir padidėjusį p62, autofaginio krovinio receptoriaus, baltymų kiekį [27].

Tolesnis tyrimas rodo, kad negimdinė laukinio tipo VPS15 ekspresija L1224Rpaciento ląstelėse padidina VPS15 baltymų kiekį, stabilizuoja VPS34 ir Beclin1 bei sumažina p62 baltymų kiekį [27].

Šie radiniai rodo, kad L1224R mutacija VPS15 yra susijusi su žmogaus neurologinio vystymosi sutrikimais, nes pažeidžia VPS15-VPS34-Beclin1 komplekso funkciją autofagijoje. ATG7 yra esminis kanoninės autofagijos efektoriaus fermentas.

Visai neseniai, atlikdami genetinę ir klinikinę analizę, Taylor ir kt. 12 asmenų iš penkių nesusijusių šeimų nustatė recesyvias ir funkcijų praradimo mutacijas abiejuose ATG7 aleliuose, kuriems būdingi sudėtingi neurologinio vystymosi sutrikimai, įskaitant ataksiją ir vystymosi vėlavimą [15].

Eksperimentai, atlikti su pacientų fibroblastais ir skeleto raumenimis, rodo, kad ATG7 ekspresija yra susilpnėjusi arba jos nėra pacientų gautose ląstelėse, todėl pablogėja LC3 lipidacija ir autofagijos srautas [15].

Funkcinio papildymo eksperimentai su pelėmis ir mielėmis patvirtino funkcinius trūkumus, kuriuos sukėlė ATG7 missense variantai [15]. Apibendrinant, tyrimas atskleidžia kritinį bazinės autofagijos vaidmenį žmogaus nervų vystymuisi ir vientisumui.

Autofagijos disreguliavimas neurologinio vystymosi sutrikimuose

Vis daugiau įrodymų rodo, kad mTORin ASD yra sutrikęs [28–30]. mTOR yra centrinis įvairių ląstelių procesų, įskaitant autofagiją, reguliatorius. mTOR neigiamai reguliuoja gumbų sklerozės kompleksas 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Ankstesni tyrimai pranešė, kad TSC2± pelėms būdingas konstitucinis mTOR hiperaktyvumas, autofagijos blokada ir dėl to atsirandantys stuburo genėjimo defektai [33]. Be to, mTOR inhibitorius rapamicinas gali ištaisyti stuburo genėjimo defektus ir su ASD susijusį elgesį TSC2± pelėms, bet ne TSC2±:ATG7 cKO pelėms [33].

Naujausiame tyrime buvo pranešta apie panašius rezultatus su parvalbumino (PV) ląstelėmis apribotomis TSC1 sąlyginiu haploinfficitu ir išmuštomis pelėmis, kurioms būdingi trumpalaikiai autofagijos sutrikimai, perizomatinės inervacijos praradimas ir socialinio elgesio trūkumai [34].

Be to, gydymas rapamicinu jautriu laikotarpiu išsaugo PV ląstelių ryšį ir socialinį elgesį pelėms, kurioms TSC1 sąlyginė haploinsuferinė būklė [34]. Be TSC1/2 ASD modelių, naujausi tyrimai pranešė apie sutrikusią su autofagija susijusio baltymo Beclin1 ekspresiją ASD gyvūnų modeliuose, įskaitant Cc2d1a± ir ADNP± peles [35, 36].

Šie tyrimai rodo, kad autofagijos reguliavimo sutrikimas gali prisidėti prie neuronalpatologijos ir nenormalaus socialinio elgesio sergant ASD. Trapus X sindromas (FXS), pagrindinė genetinė autizmo priežastis, yra paveldima intelektinės negalios forma, įskaitant autistišką elgesį, dėmesio trūkumą, emocinį labilumą, pažinimo sutrikimą, ir kitos neurologinės negalios [37–39].

Fragile X protinis atsilikimas (Fmr1) yra FXS sukeliantis genas [40]. Fragile Xmental retardation protein (FMRP), koduojama Fmr1 geno, yra RNR surišantis baltymas, kuris glaudžiai reguliuoja daugelio neuronų mRNR funkciją, lemiančią toneuronų vystymąsi ir sinapsinį plastiškumą [41, 42]. Fmr1-KO pelės yra gerai apibūdintas FXS modelis[40].

Ankstesni tyrimai pranešė apie mTOR signalizacijos sutrikimą FXS pelėse ir žmonėms, turintiems FXS [43, 44]. Neseniai atliktas tyrimas rodo, kad biocheminiai autofagijos žymenys, tokie kaip LC3IIpuncta, aktyvi p-ULK1 ir p-Beclin1 forma, ir dėl to atsirandantis autofagijos srautas yra žymiai sumažintas, o p62 kaupiasi Fmr{8}}KO pelių hipokampo neuronuose. galbūt dėl ​​nereguliuojamo mTOR signalizacijos [45].

Mechanistiniai tyrimai rodo, kad mTORC1 aktyvumas yra sustiprintas, o Raptor, pagrindinis mTORC1 komponentas, persikelia į lizosomą [45]. O specifinis Raptorino numušimas hipokampo neuronuose suaktyvina autofagiją ir gelbsti susilpnėjusį sinapsinį plastiškumą bei Fmr1-KO pelių pažinimą [45].

Išvados rodo, kad nuo jų TOR priklausoma autofagija yra sutrikusi FXS, o autofagijos aktyvinimas per mTOR slopinimą apsaugo nuo neuronų deficito FXS.

Naujausi tyrimai pranešė apie nuo mTOR priklausomos autofagijos reguliavimo sutrikimą esant kitiems neurologinio vystymosi sutrikimams, įskaitant Schaaf-Yang sindromą (SHFYNG) ir Koolen-de Vries sindromą (KdVS) [46, 47].

SHFYNG yra neurologinio vystymosi sutrikimas, kurį sukelia MAGEL2 mutacijos, o pacientams, sergantiems SHFYNG, sunku maitintis, sutrikęs intelekto pažinimo sutrikimas ir padidėjęs ASD paplitimas [48–50]. Schaaf ir kt. pranešė, kad padidėja jų TOR aktyvumas, kartu sumažėjęs autofagijos srautas MAGEL2 nulinėse pelėse ir fibroblastuose, gautuose iš SHFYNG pacientų [46].

Indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) neuronų, gautų iš SHFYNG pacientų, yra sutrikęs dendrito susidarymas, kurį galima išgelbėti gydant rapamicinu[46]. KdVS yra neurologinio vystymosi sutrikimas, kurį sukelia KANSL1 geno mutacijos su funkcijos praradimu ir pacientams, sergantiems KdVS pasireiškiančia epilepsija, įgimtais apsigimimais ir vystymosi vėlavimu [51–53].

Pastaruoju metu Kasri ir kt. pranešė, kad iPSC gauti neuronai iš KdVS pacientų rodo susikaupusias autofagosomas eksitacinėse sinapsėse, todėl sumažėja sinapsinis tankis ir sutrinka neuronų tinklo veikla [47].

Mechaniškai jie nustatė, kad šiuose iš iPSC gautuose neuronuose mTOR aktyvumas sustiprėja, o lizosomų funkcija susilpnėja, taip užkertant kelią autofagosomų klirensui [47]. Kartu šie radiniai rodo, kad nuo mTOR priklausoma autofagija yra sutrikdyta esant šiems neurologinio vystymosi sutrikimams.

Autofagija kontroliuoja neurogenezę

Įrodymai, kad esminių autofagijos genų funkcijos praradimo mutacijos sukelia neurologinio vystymosi sutrikimus, rodo lemiamą autofagijos vaidmenį neurologiniame vystyme. Koks yra mechanizmas, kuriuo grindžiama autofagijos funkcija kontroliuojant neurologinį vystymąsi? Autofagija yra iš esmės aktyvi CNS vystymuisi [54].

Virškindama toksiškus baltymų agregatus ir pažeistus organelius, autofagija kritiškai reguliuoja neuronų plastiškumą neuronų vystymosi metu. Atsižvelgiant į didėjantį susidomėjimą autofagijos nervų proliferacijos vaidmeniu ir neuronų kamieninių ląstelių (NSC) palaikymu, čia apžvelgiame įrodymus, siejančius autofagiją su neurogeneze.

Naudojant išmušimo strategijas, ankstesni tyrimai ištyrė autofagijos vaidmenį embriono neurogenezėje [55]. Jiao ir kt. parodė lemiamą autofagijos vaidmenį žievės neurogenezėje ankstyvojo smegenų vystymosi metu [56].

Jie nustatė, kad ATG5 ekspresija padidėjo žievės vystymosi ir diferenciacijos metu [56]. ATG5 slopinimas naudojant trumpų plaukų segtukų shRNR elektroporaciją sumažina nervinių progenitorinių ląstelių (NPC) diferenciaciją ir dėl to sutrinka žievės neuronų morfologija [56].

Mechanistiniai tyrimai rodo, kad ATG{0}}tarpininkaujama autofagija reguliuoja -katenino signalizacijos kelią, kuris yra labai svarbus NPC proliferacijai ir diferenciacijai neurologinio vystymosi metu.

Jie parodė, kad autofagija bendradarbiauja su -Catenin, kad moduliuotų žievės NPC proliferaciją ir diferenciaciją embriono neurogenezėje smegenų vystymosi metu [56]. Be to, kitas tyrimas pranešė, kad ATG5 išeikvojimas slopina astrocitų diferenciaciją in vitro ir besivystančioje pelių žievėje, o per didelė ATG5 ekspresija sustiprina astrocitų diferenciaciją [57].

Papildomi įrodymai parodė, kad skatindama SOCS2 degradaciją, ATG5-tarpininkaujama autofagija suaktyvina JAK2-STAT3 signalizaciją, kuri reguliuoja astrocitų diferenciaciją, o sutrikusią astrocitų diferenciaciją, kurią sukelia ATG5 trūkumas, gali išgelbėti SOCS2 numušimas [ 57].Šie tyrimai rodo, kad ATG5-tarpininkaujama autofagija reguliuoja ir neurogenezę, ir gliogenezę ankstyvojo smegenų vystymosi metu.

For more information:1950477648nn@gmail.com