jerry.he@wecistanche.com

cistanche gali pagerinti inkstų funkciją

William T. McBride1, Mary Jo Kurth2, Anna Domanska2, Joanne Watt2, Gavin McLean1, Jijin Joseph1, John V. Lamont2, Peter Fitzgerald2 ir Mark W. Ruddock2*

Abstraktus

Pagrindiniai faktai: Padidėję perioperaciniai priešuždegiminiai biologiniai žymenys, inkstų hipoperfuzija ir išemijos reperfuzijos pažeidimas (IRI) padidina ūminės širdies operacijosinkstassužalojimo (CS-AKI) rizika. Padidėjęs priešuždegiminių citokinų kiekis šlapime sumažina riziką. Įvertinome, ar kraujo ir šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai, išreikšti santykiais su uždegimo, hipoperfuzijos ir IRI biomarkeriais, yra padidėję CS-AKI pacientams.

Metodai: 401 širdies chirurgijos pacientui buvo išmatuoti priešoperaciniai ir 24-h pooperaciniai kraujo ir šlapimo priešuždegiminiai ir priešuždegiminiai citokinai, kraujo VEGF ir H-FABP (hipoperfuzijos biomarkeriai) ir MK, IRI biomarkeris. Prieš ir pooperacinę biožymenų koncentraciją bei pasirinktus jų santykius buvo lyginami ne CS-AKI ir CS-AKI pacientai.

Rezultatai: Palyginti su ne CS-AKI, kraujo priešuždegiminis (prieš ir po operacijos TNF, IP-10, IL-12p40, MIP-1, NGAL; prieš operaciją IL-6; pooperaciniai IL-8, MK) ir priešuždegiminiai (prieš ir pooperaciniai sTNFsr1, sTNFsr2, IL-1RA) biomarkeriai kartu su šlapimo uždegimą skatinančiais ( prieš ir po operacijos uIL-12p40; pooperacinis uIP-10, uNGAL) ir priešuždegiminiai (prieš ir po operacijos usTNFsr1, usTNFsr2, uIL-1RA) biologiniai žymenys , buvo žymiai didesnis pacientams, sergantiems CS-AKI. Šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai, išreikšti santykiu su uždegimo (kraujo ir šlapimo), hipoperfuzijos (kraujo H-FABP ir VEGF) ir IRI (kraujo MK) biomarkeriais, sumažėjo CS-AKI. Priešingai, kraujo priešuždegiminiai biomarkeriai, išreikšti panašiais santykiais su kraujo biomarkeriais, padidėjo CS-AKI.

Išvados: šlapimo takų priešuždegiminis atsakas gali apsaugoti nuo žalingo perioperacinio uždegimo, hipoperfuzijos ir IRI poveikio. Šie atradimai gali turėti klinikinės naudos atliekant bioprognozę ir ankstesnę CS-AKI diagnozę bei informuojant apie būsimas gydymo strategijas CS-AKI pacientams.

Raktiniai žodžiai: Ūmus inkstų pažeidimas, biomarkeriai, citokinai, širdies chirurgija, TNFsr2, IL-1RA, IL-12p40, H-FABP, Midkine

Fonas

Trys pagrindinės CS-AKI priežastys

Ūminė širdies chirurgijainkstassužalojimas (CS-AKI) pooperaciniu laikotarpiu apima tris pagrindinius procesus. Pirma, hipoperfuzija, kuri gali pakenkti perioperaciniam inkstų deguonies tiekimui [1], atsispindi padidėjusiu širdies tipo riebalų rūgštis surišančio baltymo (H-FABP) [2] ir kraujagyslių endotelio kiekiu.

* Korespondencija: mark.ruddock@randox.com

2 Randox Laboratories Ltd, Clinical Studies Group, 55 Diamond Road, Crumlin, County Antrim BT29 4QY, Šiaurės Airija, JK

Visą autoriaus informacijos sąrašą rasite straipsnio pabaigoje

augimo faktorius (VEGF) [3]. Antra, išemijos reperfuzijos pažeidimas (IRI) (atsiplieskęs padidėjusiu midkine (MK) [4]) paryškina intrarenalinius uždegiminius procesus [5], ir buvo įrodyta, kad pelėms, kurioms trūksta MK, yra atsparumas inkstų IRI [6]. Be to, papildomų priešuždegiminių sužalojimų gali atsirasti dėl pašalintų renotoksinių priešuždegiminių biologinių žymenų, susidarančių po chirurginės traumos ir širdies ir plaučių šuntavimo (CPB) proceso [7]. Tis yra užkrėstas padidėjusiu plazmos naviko nekrozės faktoriaus tirpiu receptoriumi 1 (pTNFsr1) ir plazmos naviko nekrozės faktoriaus tirpiu receptoriumi 2 (pTNFsr2) [8], kurie gali būti laikomi pakaitalais pagrindinio kraujo priešuždegiminio atsako biomarkeriais [9]. ]. Atitinkamai, atliekant preliminarią 401 paciento, kuriam buvo atlikta planinė širdies operacija, serumo mėginių analizę, logistinės regresijos analizės patvirtino, kad biomarkeriai, numatantys pooperacinį inkstų funkcijos sutrikimą, atspindi tris pagrindinius procesus: hipoperfuziją (H-FABP), IRI (MK) ir pro-infam. - macija (serumo naviko nekrozės faktoriuje tirpus receptorius 1 (sTNFsr1) ir serumo naviko nekrozės faktoriuje tirpus receptorius 2 (sTNFsr2)) [9].

Šis straipsnis yra licencijuotas pagal Creative Commons Attribution 4.0 Tarptautinė licencija, leidžianti naudoti, bendrinti, pritaikyti, platinti ir atkurti bet kokia laikmena ar formatu, jei tinkamai nurodote originalų autorių (-ius). ir šaltinį, pateikite nuorodą į Creative Commons licenciją ir nurodykite, ar buvo atlikti pakeitimai. Šiame straipsnyje esantys vaizdai ar kita trečiųjų šalių medžiaga yra įtraukta į straipsnio Creative Commons licenciją, nebent medžiagos kredito limite nurodyta kitaip. Jei medžiaga neįtraukta į straipsnio Creative Commons licenciją ir jūsų numatytas naudojimas neleidžiamas įstatymų nustatyta tvarka arba viršija leistiną naudojimą, turėsite gauti leidimą tiesiogiai iš autorių teisių turėtojo. Jei norite peržiūrėti šios licencijos kopiją, apsilankykite http://creativecommons.org/licenses/by/4.{3}}/. Šiame straipsnyje pateiktiems duomenims taikomas „Creative Commons“ atsidavimo viešajam domenui atsisakymas (http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.{5}}/), nebent duomenų kredito limite nurodyta kitaip. .

Mechanizmai, apsaugantys nuo CS-AKI

Priešingai nei trys pagrindiniai žalingi procesai, nustatyti kraujo mėginiuose, galimas apsauginis vaidmuo nuo CS-AKI buvo priskiriamas intrainksiniam priešuždegiminiam citokinų atsakui širdies chirurgijos metu, kuriam būdingas šlapimo navikų padidėjimas perioperaciniu laikotarpiu. nekrozės faktoriuje tirpus receptorius 2 (uTNFsr2) ir šlapimo interleukino -1 receptorių antagonistas (uIL-1RA) [7, 10–12]. Šlapimo priešuždegiminis uTNFsr2 atsakas yra prieš atitinkamą plazmos priešuždegiminį perioperacinį atsaką ir jį gerokai viršija [10]. Be to, uIL-1RA, šlapimo naviko nekrozės faktoriuje tirpaus receptoriaus 1 (uTNFsr1) ir uTNFsr2, molekulinės masės yra didesnės nei 20 kDa, todėl jų glomerulų fltracija yra mažesnė nei mažesnių priešuždegiminių analogų [ 13]. Šie svarstymai rodo, kad šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai daugiausia susidaro organizmeinkstassu mažesniu papildomu glomerulų fltracijos indėliu [10, 11]. Todėl pTNFsr1, pTNFsr2 ir plazmos interleukino-1 receptorių antagonisto (pIL-1RA) koncentracija plazmoje yra iš esmės didesnė už įprastą aptinkamą naviko nekrozės faktoriaus (TNF) ir interleukino{{7} lygį. } (IL-1 ), kurie yra lengvai filtruojami. Anksčiau McBride ir kt. [7] parodė, kad pooperaciniai CS-AKI pacientai turėjo mažesnį uIL- 1RA ir uTNFsr2 atsaką nei ne CS-AKI pacientai, todėl buvo galima daryti prielaidas apie nepakankamą priešuždegiminį šlapimo atsaką, padidinantį pažeidžiamumą CS-AKI. Tačiau tyrime nebuvo įvertinta, kaip šlapimo priešuždegiminis ir priešuždegiminis balansas paveikė CS-AKI, kaip pagrindinių priešuždegiminių biologinių žymenų (interleukino -1 (IL-1) ir TNF), dalyvaujančių kanalėliuose, vystymąsi. sužalojimai in vitro [14] nebuvo reikšmingai aptinkami normaliame šlapime [15], nes manoma, kad juos absorbuoja kanalėliai [16]. Dabar galima išmatuoti šlapimo uždegimą skatinančius biomarkerius, pvz., gama interferono sukeltą baltymą-10 (IP-10), monocitų chemotaktinį baltymą-1 (MCP-1) ir makrofagų uždegiminio baltymo -1δ (MIP-1δ) diabetine nefropatija sergantiems pacientams [15]; su neutrofilų želatinaze susijęs lipokalinas (NGAL), makrofagų uždegiminis baltymas-1 (MIP-1) ir IP-10 CS-AKI sergantiems pacientams [1, 3, 17]; MCP-1 pelėms, sergančioms AKI [18] ir interleukino-12 subvienetu p40 (IL-12p40), sergant 1 tipo cukriniu diabetu [19]. Šlapimo priešuždegiminės ir priešuždegiminės pusiausvyros poveikis inkstams šiuo metu nežinomas.

Nors hipoperfuzija ir IRI yra tiesiogiai žalingiinkstus[6], jų gebėjimas netiesiogiai sužalotiinkstuspadidinus priešuždegiminį atsaką [20, 21], kyla klausimas, ar šlapimo priešuždegiminis atsakas taip pat apsaugo nuo hipoperfuzijos ir IRI. Todėl mes ištyrėme, kaip šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai / hipoperfuzijos biomarkeriai ir šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai / IRI biomarkeriai paveikė CS-AKI vystymąsi.

Studijų tikslai

De novo kraujo priešuždegiminių biologinių žymenų ir šlapimo priešuždegiminių bei priešuždegiminių biomarkerių matavimai buvo analizuojami kartu su anksčiau pateiktais duomenimis apie uždegimo, hipoperfuzijos ir IRI serumo biomarkerius [9], siekiant nustatyti šią hipotezę.

Išsami hipotezė

Mes ištyrėme pirminę hipotezę, kad CS-AKI kūrimas apima:

(Ia) Didesnis kraujo priešuždegiminis atsakas lygiagrečiai su

(Ib) Mažesnis kraujo priešuždegiminis atsakas (Ic) Kraujo priešuždegiminių / priešuždegiminių biomarkerių santykis būtų mažesnis CS-AKI nei

ne CS-AKI

Antrinė hipotezė teigia, kad:

(IIa) CS-AKI pacientai pasižymi didesniu priešuždegiminiu šlapimo atsaku lygiagrečiai su

(IIb) Apatinis šlapimo priešuždegiminis atsakas (IIc) Šlapimo priešuždegiminių ir priešuždegiminių biomarkerių santykis ir

(IId) Šlapimo priešuždegiminiai / kraujo priešuždegiminiai biologiniai žymenys būtų mažesni CS-AKI nei pacientams, kuriems nėra CS-AKI

Kadangi hipoperfuzija yra svarbus veiksnys, prisidedantis prie CS-AKI, visais atvejais buvo matuojamas H-FABP ir VEGF. Buvo tikimasi, kad hipoperfuzijos įžeidimas bus sušvelnintas pacientams, kuriems pavyko pasiekti patenkinamą priešuždegiminį šlapimo atsaką. Atitinkamai, mūsų trečioji hipotezė buvo:

(IIIa) Prieš ir po operacijos H-FABP ir VEGF būtų didesni pacientams, sergantiems CS-AKI, ir (IIIb) Šlapimo priešuždegiminių biomarkerių / serumo hipoperfuzijos biomarkerių (H-FABP ir VEGF) santykis CS būtų mažesnis. - AKI pacientai

Galiausiai, kadangi IRI yra svarbus CS-AKI mechanizmas, mes iškėlėme tai hipotezę

(IVa) Midkine kraujyje ir

(IVb) Šlapimo kiekis būtų didesnis pacientams, sergantiems CS-AKI, o šlapimo priešuždegiminių biomarkerių ir serumo vidurio santykis būtų mažesnis pacientams, sergantiems CS-AKI

Metodai

Išsami informacija apie pacientų įdarbinimą, demografinius duomenis, įtraukimo ir pašalinimo kriterijus, anestezijos techniką, mėginių paėmimą ir apdorojimą, laboratorinę biomarkerių analizę buvo aprašyta anksčiau [9]. Be serumo ir plazmos, iš visų pacientų taip pat buvo paimti šlapimo mėginiai. Šlapimo mėginiai buvo padalyti į alikvotas ir užšaldyti –80 laipsnių temperatūroje. Pacientų mėginiai buvo išanalizuoti naudojant Randox citokinų matricas ir paleisti Evidence Investigator pagal gamintojo instrukcijas (Randox Laboratories Ltd., Crumlin, Šiaurės Airija).

Trumpai tariant, į tyrimą buvo įtrauktas 401 pacientas iš eilės (n= 401), kuriam buvo atlikta planinė širdies operacija. Pacientai buvo įdarbinti Karališkosios Viktorijos ligoninės Belfaste, Šiaurės Airijoje, širdies chirurgijos skyriuje. Buvo gauti vietinio etikos komiteto ir institucijų patvirtinimai bei gautas raštiškas informuotas paciento sutikimas. Išskyrimo kriterijai buvo priešoperacinis nuo dializės priklausomas inkstų nepakankamumas arba reikšminga inkstų liga (apskaičiuotas glomerulų fltracijos greitis eGFR).< 40)="" and="" diabetes="" mellitus.="" patients="" on="" preoperative="" angio-="" tensin="" conversion="" enzyme="" (ace)="" inhibitor="" therapy="" were="" not="" excluded.="" te="" anesthetic="" technique="" was="" based="" on="" the="" use="" of="" propofol="" and="" fentanyl.="" isofurane="" was="" used="" in="" most="" patients="" either="" as="" an="" adjunct="" anesthetic="" agent="" or="" to="" control="" blood="" pressure.="" pancuronium="" provided="" muscle="" relaxation.="" postoperative="" analgesia="" was="" with="" morphine="">

Tyrime naudojami inkstų funkcijos sutrikimo apibrėžimai

Naudojant inkstų disfunkcijos rizikos, sužalojimo, nesėkmės, praradimo, galutinės stadijos (RIFLE) kriterijus [22, 23] CS-AKI buvo apibrėžtas kaip ir ankstesniame tyrime [7] kaip eGFR sumažėjimas nuo pradinio lygio daugiau nei 25. procentų (skaičiuojant pagal dietos modifikavimo metodą sergant inkstų liga (MDRD) [24, 25], atsiradusiu per pirmąsias 24 ir 48 valandas po operacijos (ankstyvas inkstų funkcijos sutrikimas), antrąją dieną po operacijos (vėlyvas inkstų funkcijos sutrikimas) arba bet kuriuo 5-dienos pooperaciniu laikotarpiu (ankstyvasis ir vėlyvasis kartu).

Citokinų analizė

Citokinai, kurie buvo ištirti kraujyje ir šlapime, aprašyti 1 skyriuje.

Statistinė analizė

Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS ver. 25 (IBM). Mann Whitney U testas buvo naudojamas reikšmingiems biomarkeriams nustatyti. Biomarkeriai, kurių ap < 0.05,="" buvo="" laikomi="" reikšmingais.="" plotas="" po="" imtuvo="" veikimo="" charakteristika="" (auroc)="" buvo="" naudojamas="" kaip="" citokino="" (-ų)="" arba="" citokinų="" santykio="" (-ų)="" nuspėjimo="" matas,="" lyginant="" ne="" cs-aki="" ir="" cs-aki="" populiacijas="" tyrime.="" buvo="" apskaičiuoti="" citokinų="" santykiai="" ir="" ištirtas="" didžiausias="" nuspėjamasis="" gebėjimas="" (auroc)="" nustatyti="" pacientus,="" kuriems="" yra="" rizika="" susirgti="" cs-aki="" bet="" kurią="" dieną,="" prieš="" ir="" po="" širdies="" operacijos.="" atgal="" ir="" į="" priekį="" wald="" ir="" forced="" entry="" logistinė="" regresija="" buvo="" naudojama="" santykio="" deriniams,="" turintiems="" didžiausią="" nuspėjamąjį="" gebėjimą="" (auroc),="" nustatyti="" cs-aki="">

Rezultatai

Pacientų demografija

Išsami informacija apie demografinius duomenis, chirurginių procedūrų pasiskirstymas, pooperacinis valdymas ir pagrindiniai rezultatai buvo aprašyti anksčiau [9]. Paciento charakteristikos aprašytos 1 lentelėje.

CS-AKI rezultatai, palyginti su ne CS-AKI pacientais

I-a hipotezė (kraujo priešuždegiminiai biomarkeriai)

Palyginti su ne CS-AKI pacientais, kraujo priešuždegiminiai biomarkeriai padidėjo tiek prieš operaciją, tiek po operacijos pacientams, sergantiems CS-AKI bet kurią dieną (2 lentelė) ir 1, 2, 5 dienomis (1 papildoma lentelė). , 3, 5, atitinkamai).

I-b hipotezė (kraujo priešuždegiminiai biomarkeriai)

Prieš ir pooperacinis sTNFsr1, sTNFsr2 ir sIL{3}}ra buvo mažesnis pacientams, nesergantiems CS-AKI, nei CS-AKI bet kurią dieną (2 lentelė), 1 ir 2 dienomis (papildomas).

1 lentelė Tyrimo pacientų klinikinės charakteristikos

1 ir 3 lentelės). Kai kurie citokinai buvo padidinti 5 dieną (5 papildoma lentelė).

I-c hipotezė (kraujo priešuždegiminių / kraujo priešuždegiminių biomarkerių santykis)

Santykis buvo didesnis tiek prieš operaciją, tiek po operacijos KS-AKI sergančių pacientų, palyginti su ne CS-AKI pacientais, nustatytais 1, 2, 5 ir bet kurią dieną (atitinkamai 7, 13, 19, 25 papildoma lentelė).

II-a hipotezė (šlapimo uždegimą skatinantys biomarkeriai)

Prieš ir pooperacinis uIL-12p40; pooperacinis uIP-10 ir uNGAL buvo didesnis bet kurios dienos CS-AKI pacientams (3 lentelė). Keletas citokinų buvo padidintas 1, 2 ir 5 dienomis CS-AKI sergantiems pacientams (atitinkamai 2, 4, 6 papildomos lentelės).

II-b hipotezė (šlapimo priešuždegiminiai biomarkeriai)

Prieš ir pooperacinis uTNFsr1, uTNFsr2 ir pooperacinis uIL-1RA buvo reikšmingai padidėjęs bet kurios dienos CS-AKI pacientams (3 lentelė). 1 dieną CS-AKI pacientams žymiai padidėjo tik pooperacinis uTNFsr2 (2 papildoma lentelė), o 2 dieną priešoperacinis uTNFsr1 buvo padidėjęs (4 papildoma lentelė). 5 dieną reikšmingų priešuždegiminių citokinų kiekio šlapime skirtumų tarp ne CS-AKI ir CS-AKI pacientų nebuvo.

II-c hipotezė (šlapimo priešuždegiminių / šlapimo priešuždegiminių biomarkerių santykis)

Kai kurie pooperaciniai rodikliai buvo žymiai mažesni bet kurią dieną, 1, 2 ir 5 CS-AKI pacientams (atitinkamai 8, 14, 20 ir 26 papildomos lentelės).

3 lentelė Šlapimo priešuždegiminiai ir priešuždegiminiai citokinai