Smegenų struktūros ir tinklai, atsakingi už stimuliacijos sukeltus atminties blyksnius per Forniceal Deep Brain stimuliaciją sergant Alzheimerio liga

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaronas Loh1 Wissam Deeb4 Bryanas Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 Davidas F. Tang-Wai7 Davidas A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Neurochirurgijos skyrius, Toronto Vakarų ligoninė, Universiteto sveikatos tinklas Toronto universitetas, Torontas, Kanada

2 Jungtinis medicinos vaizdavimo skyrius, Toronto universitetas, Torontas, Kanada

3 Judėjimo sutrikimų ir neuromoduliacijos skyrius, Neurologijos skyrius, Charité – Berlyno universitetinė medicina, Berlynas, Vokietija

4 Norman Fixel Neurologinių ligų institutas, Neurologijos ir neurochirurgijos skyriai, Floridos sveikatos universitetas, JAV

5 Floridos valstijos universitetas, JAV

6 Psichiatrijos ir elgesio mokslų skyrius, Johns Hopkins universiteto medicinos mokykla, JAV

7 Toronto Vakarų ligoninės Neurologijos skyrius, universiteto sveikatos tinklas Toronto universitetas, Kanada

8 Pensilvanijos universitete, JAV

9 Barrow Neurologijos instituto Neurologijos skyrius, Finiksas, JAV

10 Brauno universiteto Alpert medicinos mokyklos psichiatrijos ir žmogaus elgesio bei neurologijos skyrius, JAV

11 Klivlando klinika Lou Ruvo smegenų sveikatos centras, JAV

12 Douglaso psichikos sveikatos universiteto tyrimų institutas, Kanada

Abstraktus

Įvadas: Fornix gilioji smegenų stimuliacija (fx-DBS) yra tiriamaAlzheimerio ligos gydymui(REKLAMA). Ištyrėme anatomines reiškinių, apie kuriuos pranešta ūminės diencefalinės stimuliacijos metu, koreliacijas. Metodai: buvo ištirti trisdešimt devyni pacientai, sergantys lengva AD, kurie dalyvavo ankstesniame fx-DBS tyrime (NCTO1608061). Nustatę pacientų implantuotų elektrodų lokalizaciją ir modeliuodami DBS aktyvuotų audinių (VTA) tūrį sistemingo stimuliavimo bandymo metu, atlikome (1) VTA kartografavimą pagal vokselius, kad nustatytų su „flashback“ susijusias zonas; (2) mašininiu mokymusi pagrįstą „flashback“ prognozę. įvykis, atsižvelgiant į VTA sutapimą su konkrečiomis struktūromis; (3) norminė funkcinė jungtimika, apibrėžianti su „flash back“ susijusius viso smegenų tinklus. Rezultatai: atskiras tarpencefalinis regionas buvo susijęs su didesne mirksėjimo tikimybe. Fornix, stria terminalų lovos branduolys ir priekinės komisijos įtraukimas numatė atminties įvykius 72 procentų tikslumu. „Flashback“ sukelianti stimuliacija parodė didesnį funkcinį ryšį su tinklužadinantis atmintįir su autobiografine atmintimi susijusios svetainės. Diskusija: Šie rezultatai paaiškina stimuliacijos sukeltų prisiminimų neuroanatominius substratus.

RAKTINIAI ŽODŽIAI:Alzheimerio liga, smegenų sujungimas, gilus smegenų stimuliavimas, fornix, magnetinio rezonanso tomografija,atmintis

1. ĮVADAS

Šiuo metu tiriama gilioji smegenų stimuliacija, nukreipta į fornix regioną (fx-DBS).Alzheimerio ligos gydymui(AD).1–4 Neseniai paskelbtame dokumente buvo pranešta apie ūmius į prisiminimus panašius reiškinius – nevalingą autobiografinių prisiminimų prisiminimą, ankstesnių autorių apibūdintą kaip „prisiminimus“5, 6, kuriuos patyrė AD pacientų pogrupis pradinio pooperacinio gydymo metu. DBS programavimas; jie buvo siejami su specifiniais stimuliacijos nustatymais ir atrodė nesusiję su vidiniu viso smegenų ar hipokampo tūriu.7 Novatoriški XIX ir XX amžiaus eksperimentai, apimantys intraoperacinę tiesioginę elektrinę atviros žievės stimuliaciją8–12, suteikė didžiulę įžvalgą apie priežastinius ryšius tarp žievės sričių. ir prisiminimai, ir šios įžvalgos tebegalioja.5,6 Tačiau ryšys tarp šių atminties reiškinių ir giliųjų smegenų struktūrų nebuvo sistemingai ištirtas ir lieka nežinoma, kurios konkrečios struktūros sukelia prisiminimus, praneštus anksčiau minėtoje fx-DBS populiacijoje. Nors forniksas yra paskirtas terapinės neuromoduliacijos taikinys ir yra gerai žinomas kaip svarbus smegenų atminties grandinių komponentas13–15, stimuliuojama sritis apima daugybę kitų baltosios medžiagos takų ir branduolių, kurie taip pat galėtų atlikti tam tikrą vaidmenį. Tai apima priekinę komisiją, 14, 16 pertvaros branduolius, 17 ir strijų galų lovos branduolį18, kurių kiekvienas yra susijęs suatminties funkcijair, kaip ir fornix, yra glaudžiai susijęs su medialinėmis smilkininės skilties struktūromis, tokiomis kaip hipokampas ir entorhinalinė / peririninė žievė. 19–21

Norėdami išspręsti šį klausimą ir toliau išsiaiškinti žmogaus atminties patirties architektūrą, ištyrėme neuroanatominį stimuliacijos sukeltų prisiminimų substratą pacientams, sergantiems lengvu AD, kuriems buvo atlikta dvišalė fx-DBS. Iškėlėme hipotezę, kad pats forniksas būtų pagrindinis šio reiškinio veiksnys. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad fornix tikriausiai yra susijęs su daugeliu fx-DBS atvejų, tačiau ne visi pacientai patiria prisiminimų, tikėjomės, kad netoliese esančios struktūros taip pat gali būti būtini substratai. Norėdami palengvinti šį tyrimą, atlikome (1) audinių aktyvuotą modeliavimą ir vokselių linijinį stimuliacijos modeliavimą, sukeliantį atminties įvykius, palyginti su stimuliacija be įvykių; (2) mašininiu mokymusi pagrįstą blyksnių numatymą, atsižvelgiant į specifinių smegenų struktūrų įtraukimą; (3) normatyvinė ramybės būsenos funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos (rsfMRI) jungtimika, apimanti pirmiau minėtus stimuliacijos kiekius; ir 4) normatyvinio ryšio rezultatų patvirtinimas, lyginant su abiem smegenų sritimis, kurios anksčiau, kaip buvo įrodyta, sukelia blyksnius, kai stimuliuojamas elektra, ir su regionais bei tinklais, labai susijusiais su autobiografine atmintimi iratminties gavimas.

2 MEDŽIAGOS IR METODAI

Analizė apėmė elgsenos stebėjimus ir prieš ir pooperacinę struktūrinę MRT duomenis iš 39 pacientų, sergančių lengvu AD (1 lentelė), kurie buvo gydomi dvišaliu fx-DBS kaip anksčiau aprašyto, 42-paciento, daugiacentrio klinikinio tyrimo dalis. (ClinicalTrials.gov numeris: NCT01608061).3 ***Kiekvienas pacientas, įtrauktas į šį tyrimą, kurį patvirtino nepriklausomos tyrimų etikos tarybos kiekvienoje dalyvaujančioje svetainėje, pateikė raštišką sutikimą. Kaip nurodyta anksčiau, pacientams buvo diagnozuojami standartizuoti kriterijai ir ekspertų ištyrimas, nes lengvo galimo AD kriterijai buvo 0,5 arba 1 balai pagal klinikinės demencijos vertinimo skalę ir 12-24 balai.Alzheimerio ligaVertinimo skalė{0}}.22 Papildomi įtraukimo ir atmetimo kriterijai, taikomi registruojant, nurodyti S1 lentelėje. Visiems pacientams buvo implantuoti dvišaliai keturpoliai (kiekvienas keturi kontaktai) DBS elektrodai (modelis 3387, Medtronic, Mineapolis, MN) ir prijungti prie implantuojamo impulsų generatoriaus23 (S2 lentelė). Iš 42 pacientų, įtrauktų į klinikinį tyrimą, 3 buvo neįtraukti dėl netinkamos vaizdo kokybės, o tai neleido tiksliai nustatyti elektrodo lokalizacijos.

Pradinio pooperacinio prietaiso programavimo metu kiekvienas elektrodo kontaktas (po keturis viename laidoje) buvo išbandytas naudojant aukšto dažnio (130 Hz, 90 µs) stimuliaciją, pradedant nuo žemos įtampos (∼1 volto) ir didėjant {{ 4}} voltų padidėjimas iki maksimalios leistinos įtampos (maks.=10 voltų). Kiekvienam kontaktui (aštuonios vienam pacientui), jei kuris nors nustatymas sukėlė mirksėjimą, buvo paimtas žemiausias mirksėjimą sukeliantis įtampos nustatymas kartu su įtampos nustatymu (-iais) iškart žemiau ir (jei yra) aukščiau, kuris nesukėlė mirksėjimo. Visiems kontaktams be sukeltų atminties įvykių buvo naudojamas didžiausias išbandytas įtampos nustatymas. Šis konservatyvus atrankos metodas buvo sukurtas siekiant išvengti klaidingai teigiamų rezultatų. Atminties įvykių klasifikacija buvo nustatyta naudojant TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographicique) skalę.24 Nors elektrinės stimuliacijos sukeliamų prisiminimų kokybė skiriasi5, šio straipsnio pagrindinis tikslas buvo išaiškinti neuronines koreliacijas, susijusias su blykstės reiškiniais apskritai, o ne. dėl nedidelių atminties kokybės skirtumų; kaip toks, analizuojant buvo atsižvelgta tik į atminties įvykių buvimą (TEMPau balas 1-4; „atmintis-taip“) arba nebuvimą (TEMPau balas 0; „atminties ne“).

2.1 Audinių aktyvuoto modeliavimo tūris

Pirma, mes naudojome konkrečiam pacientui būdingą anatominį MRT, stimuliacijos nustatymus ir audinių aktyvuoto (VTA) modeliavimo metodus, kad įvertintume DBS tiesiogiai moduliuojamo audinio mastą kiekvieno stebėjimo metu. Po visų MR vaizdų nevienodumo korekcijos, VTA modeliavimas buvo atliktas naudojant gerai aprašytą vamzdyną. Tai apėmė elektrodų kontaktų lokalizavimą pooperacinio MRT gavimo metu, kurį atliko du patyrę vartotojai (AH ir GJBE), netiesinis normalizavimas iki MNI152 standartinės erdvės (naudojant „mažos dispersijos“ ANTS su papildoma subkortikine afinine transformacija, kai reikia) naudojant registruotus priešoperacinius vaizdus. , ir elektrinio lauko formos / apimties įvertinimas naudojant baigtinių elementų metodo modeliavimą su 0.2 V/mm gradiento slenksčiu.25,26 A VTA buvo įvertinta kiekvienam iš atrinktų "atminties-taip" ir " „Memory-no“ stebėjimai, naudojant atitinkamą stimuliavimo nustatymą (kontaktą ir įtampą) ir peri-elektrodo laidumo įverčius, gautus iš standartinių erdvės audinių išankstinių tyrimų. Kairiosios pusės VTA buvo apverstos sagitalinėje plokštumoje, kad būtų lengviau atlikti grupės lygio analizę. 1 paveiksle pateikiama vaizdinė pagrindinių šiame dokumente naudojamų neurovaizdų apdorojimo etapų santrauka.

2.2. „Flashback“ sukeliančių VTA visų smegenų vokselių analizė

Tada „atmintis-taip“ ir „atmintis-ne“ VTA buvo suskirstyti pagal kontaktinę ir stimuliavimo įtampą, siekiant ištirti galimą šių veiksnių poveikį nepriklausomai nuo VTA vietos. Buvo apskaičiuoti paprasti linijiniai modeliai, skirti įvertinti ryšį tarp kontakto ir įtampos bei įtampos ir atminties įvykių. Vėliau buvo atlikta viso smegenų vokselio loginė regresija, lyginant „atminties taip“ ir „atminties ne“ VTA, siekiant nustatyti smegenų sritis, susijusias su prisiminimais, kontroliuojant stimuliacijos įtampą.

2.3 Atramos-vektoriaus mašinų klasifikacija

Tada buvo naudojamas atramos vektoriaus mašinos (SVM) mokymasis, siekiant toliau tirti smegenų struktūras, skatinančias prisiminimus, ir nustatyti, kiek jų dalyvavimas gali numatyti atminties įvykius. Tiksliau, buvo apskaičiuotas VTA ir struktūrų (kaip apibrėžta naudojant rankiniu būdu segmentuotą didelio tikslumo diencefalinį atlasą) 27 persidengimo buvimas ir mastas (mm3) su atmintimi susijusiuose regionuose ir buvo naudojamas klasifikuojant VTA kaip „atmintis-taip“ arba „ atmintis - ne". Modeliavimas atliktas su subalansuotomis 343 stebėjimų duomenų rinkiniais tiek "atmintis-taip", tiek "atmintis-ne" grupėms; papildomi „atminties-taip“ kohortos stebėjimai buvo sukurti atsitiktinės atrankos būdu su pakeitimu. Pats švelniausias modelis, kuris geriausiai klasifikavo šiuos stebėjimus, buvo nustatytas ir patvirtintas naudojant 10-kartą (atsitiktinis padalijimas į 10 subalansuotų („atmintis-taip“ ir „atmintis-ne“) grupių, 3 po 35 narius grupėje ir 7). su 34) kryžminio patvirtinimo metodu. Be to, palyginimo tikslais buvo sukurtas alternatyvus modelis, klasifikuojantis atminties įvykius tik pagal įtampą ir elektrodo kontaktą.

2.4 Prisijungimą sukeliančių VTA jungčių atvaizdavimas

Norint ištirti platesnius smegenų tinklus, susijusius su mirksėjimą sukeliančia stimuliacija, kiekvienos VTA buvo sudaryti viso smegenų ryšio žemėlapiai, naudojant aukštos kokybės norminį 3 Tesla rsfMRI duomenų rinkinį, kaip aprašyta anksčiau.25,28–31 Pirminei analizei buvo naudojami normatyviniai duomenys. Vietoj paciento gautų rsfMRI vaizdų, nes pastarieji daugumai pacientų nebuvo gauti ir buvo žemo tikslumo (pvz., 1,5 teslos), kai buvo. Taikant šį jungiamąjį metodą, koreliacijos su sėklos sritimi (ty VTA) buvo gautos kiekvienam smegenų vokseliui, remiantis žemo dažnio kraujo deguonies lygio priklausomų (BOLD) signalų svyravimų laiku tarp 1000 sveikų asmenų (amžiaus intervalas). : 18- 35 metų; 57 procentai moterų) (vidinis MATLAB scenarijus, The MathWorks, Inc., R2018a versija. Natick, MA). Tada buvo atlikta viso smegenų vokselio loginė regresija, siekiant nustatyti smegenų sritis, kurių ryšys buvo susijęs su atminties įvykių dažnumu. Galiausiai, norint patvirtinti šiuos norminius rezultatus, buvo atlikta papildoma ryšio analizė, naudojant ligai būdingą jungtį, surinktą iš 12 AD DBS pacientų, turinčių priešoperacinį rsfMRI vaizdą.

2.5 Jungiamasis persidengimas su kanoniniais atminties tinklais

Norėdami ištirti, kaip šios išvados buvo susijusios su atitinkama žmonių literatūra, išanalizavome erdvinį sutapimą tarp mūsų DBS sukelto „flashback“ funkcinio ryšio tinklo ir (1) smegenų struktūrų, kurios metaanalizėje buvo nustatytos kaip skatinančios atminties įvykius5; ir (2) smegenų regionai, kurių BOLD atsakas yra susijęs su atmintimi, remiantis paskelbtomis užduotimis pagrįstų fMRI tyrimų Neurosynth metaanalizėmis.32 Pirmiesiems pasirinkome dvišalius tikimybinius dominančius regionus (ROI) naudodami standartizuotą atlasą (Harvardas). Oksfordo žievės subkortikinis atlasas) MNI erdvėje (4A pav.).33 Pastarajam naudojome su autobiografine atmintimi ir atminties gavimu susietų vokselių metaanalitinius asociacijų žemėlapius atitinkamai per 84 ir 228 anksčiau atliktus fMRI tyrimus. Norėdami įvertinti, ar sutapimas su šiais objektais buvo neatsitiktinis, 1000 kartų perjungėme vokselius DBS sukeltame „flashback“ ryšio tinkle ir nustatėme kiekvienos permutacijos sutapimo mastą su anksčiau minėtais ROI ir metaanalitiniais asociacijų žemėlapiais. Kaip papildomą patvirtinimą naudojome Neurosynth „dekoderį“, kad nustatytų elgsenos funkcinius tinklus, gautus iš visų turimų fMRI metaanalizių, turinčių didžiausią erdvinį panašumą į „flashback“ tinklą.32,34

2.6 Statistika

Visos statistinės analizės buvo atliktos naudojant R ir RMINC. Imtuvo veikimo charakteristikų (ROC) kreivei apskaičiuoti buvo naudojamas paketas proROC (versija 1.16.2), o e1071 (versija 1.7-3) paketas – paramos vektoriaus mašinai ( arba SVM) analizė. Viso smegenų korekcija keliems palyginimams buvo atlikta naudojant klaidingų atradimų dažnį (FDR; PFDR vokselio slenkstis < 0,05).="" siekdami="" sustiprinti="" bet="" kokius="" vokselių="" vta="" kartografavimo="" rezultatus="" ir="" atkreipti="" dėmesį="" į="" tai,="" ar="" mūsų="" duomenyse="" nėra="" nepriklausomų="" stebėjimų,="" taip="" pat="" atlikome="" neparametrinės="" permutacijos="" analizę="" klasterio="" lygiu.="" taikant="" anksčiau="" aprašytą="" metodą,="" klinikinis="" balas,="" susietas="" su="" kiekviena="" vta,="" buvo="" atsitiktinai="" sumaišytas="" visuose="" švino="" ir="" kontakto="" deriniuose,="" sukuriant="" 10,{16}}="" naujų="" permutuotų="" duomenų="" rinkinių.="" kiekvienam="" duomenų="" rinkiniui="" buvo="" gauta="" suvestinė="" q="" statistika,="" o="" faktinio="" vokselių="" žemėlapio="" ir="" permutuotų="" žemėlapių="" suvestinės="" statistikos="" dydžiai="" buvo="" lyginami,="" kad="" būtų="" galima="" nustatyti="" stebimų="" rezultatų="">

3 REZULTATAI

Iš 39 pacientų, įtrauktų į analizę, 18 (46 proc.) pacientų bent kartą patyrė prisiminimų reiškinius, o 21 pacientas (54 proc.) niekada nepatyrė prisiminimų. Pradinės demografinės charakteristikos tarp šių dviejų pacientų grupių buvo panašios (1 lentelė). Iš viso buvo atrinkti 43 „atmintis-taip“ ir 343 „atmintis-ne“ stebėjimai, kiekvienam stebėjimui buvo sukurta atskira VTA. „Atmintis-taip“ ir „atmintis-ne“ VTA stratifikavimas pagal kontaktinę ir stimuliavimo įtampą atskleidė, kad stimuliacija, perduodama iš trijų nugarinių kontaktų (kontaktų „1-3“), kartais sukelia ūmius atminties įvykius, o stimuliacija ventraliausias kontaktas (kontaktas „0“) niekada to nepadarė (2A pav.). Buvo reikšmingas kontakto poveikis įtampai, vidutinė įtampa laipsniškai didėjo stimuliacijai judant nugaroje (P < 0.001,="" įtampa="" kontaktuose="" 0-3="" [="" ventralinis="" į="" nugarą,="" vidurkis±standartinis="" nuokrypis]:="" kontaktas="" 0:="" 5,16±1,22="" voltai,="" 1="" kontaktas:="" 5,66±1,61="" voltas;="" 2="" kontaktas:="" 6,36±1,99="" voltas;="" 3="" kontaktas:="" 7,57±2,26="" voltai).="" tai="" greičiausiai="" atspindėjo="" didesnę="" stimuliacijos="" tendenciją="" sukelti="" nemalonų="" autonominį="" šalutinį="" poveikį="" prie="" ventralinių="" kontaktų="" (taip="" apribodama="" toleruojamą="" įtampą),="" kurie="" buvo="" arti="" pagumburio="" branduolių.7="" įtampa="" buvo="" žymiai="" mažesnė="" „atmintis-taip“="" lyginant="" su="" „atmintis-taip“.="" ne“="" vta="" tiek="" bendrai="" (vidurkis±standartinis="" nuokrypis,="" „atmintis-taip“:="" 5,67±2.{79}}1="" voltas;="" „atmintis-ne“:="" 6,36±2,05="" voltų,="" p="">< 0,01),="" ir="" atskirai="" kontaktams="" 2="" (="" vidurkis±standartinis="" nuokrypis,="" „atmintis-taip“:="" 5,63±1.{60}}="" voltų;="" „atminties="" ne“:="" 6,54±2.{65}}="" voltų,="" p="">< 0,05)="" ir="" 3="" (vidurkis±standartinis="" nuokrypis)="" ,="" „atmintis-taip“:="" 6,14±2,29="" voltų;="" „atmintis-ne“:="" 7,81±2,18="" voltų,="" p="">< 0,01)="" (2b="">

3.1 Viso smegenų vokselių VTA analizė

Naudodami visos smegenų vokselių logistinę regresiją, kad ištirtume VTA vietos ir atminties įvykių ryšį, nustatėme dvi reikšmingas grupes (kiekvienas vokselis išlaikė FDR korekciją PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" nugaros="" spiečius="" priekiniame="" tarpgalviniame="" stulpelyje,="" besiliečiantis="" su="" fornix="" stulpeliu,="" pertvaros="" sritimi,="" strijų="" galų="" guoliu="" (bnst)="" ir="" priekine="" komisūra,="" susijusi="" su="" didesne="" atminties="" įvykių="" tikimybe;="" ir="" centrinis="" klasteris="" pagumburyje,="" susijęs="" su="" mažesne="" atminties="" įvykių="" tikimybe="" (2c="" pav.;="" s3="" lentelė).="" siekiant="" patvirtinti,="" kad="" šie="" rezultatai="" nebuvo="" nulemti="" pacientų,="" kurie="" pranešė="" apie="" atminties="" prisiminimus,="" ypatumai,="" buvo="" atlikta="" linijinė="" mišraus="" poveikio="" modelio="" analizė="" su="" tiriamuoju="" kaip="" atsitiktiniu="" dydžiu="" (pakartotinio="" matavimo="" planas),="" nagrinėjant="" tik="" tuos="" pacientus,="" kurie="" turėjo="" bent="" vienas="" įsimintinas="" įvykis.="" šių="" pacientų="" atveju="" mes="" palyginome="" kiekvieną="" nustatymą,="" kuris="" sukėlė="" prisiminimus,="" su="" suderintu="" rinkiniu,="" esančiu="" tuo="" pačiu="" kontaktu,="" kiek="" žemesnė="" įtampa,="" kuri="" nesukėlė="" prisiminimų.="" ši="" papildoma="" analizė,="" kurioje="" buvo="" naudojamas="" beslenkstinis="" klasterio="" patobulinimas38="" (tfce;="" pbonferroni="" vokselių="" slenkstis="">< 0.{18}}1)="" daugkartiniam="" palyginimui="" taisyti,="" dar="" kartą="" patvirtino="" visos="" imties="" analizės="" rezultatus,="" nustatant="" beveik="" identišką="" vokselių="" grupę="" būti="" reikšmingai="" susiję="" su="" prisiminimais="" (s1="" pav.).="" tik="" nugaros="" spiečius="" buvo="" tame="" regione,="" kuris,="" atlikus="" neparametrinių="" permutacijų="" testą,="" buvo="" neatsitiktinis="" (ppermutacija="">< 0,05,="" n="10" 000="">

3.2 Atramos-vektoriaus mašinų klasifikacija

SVM modeliavimas sustiprino fornix, BNST ir priekinės komisijos vaidmenį sukeliant atminties prisiminimus po elektrinės stimuliacijos. Nustatyta, kad modelis, kuriame naudojama stimuliavimo įtampa, tūrio persidengimas (nepertraukiamas) su BNST ir smūgis (dvejetainis) į fornix ir priekinę komisiją, buvo sėkmingiausias klasifikuojant VTA (3 pav.). Šis modelis pasiekė 72 procentų tikslumą (tiesioginis neigiamas rodiklis: 0,68, klaidingai neigiamas rodiklis: 0,24, klaidingas teigiamas rodiklis: 0,32, tikrasis teigiamas rodiklis : 0.76) ir 77 proc. ploto po imtuvo veikimo charakteristikų (ROC) kreive (AUC), palyginti su atsitiktinumu (5{{20}} proc.). Kitų komponentų, pvz., pertvaros srities, kitų diencefalinių struktūrų, pradinio Alzheimerio ligos vertinimo skalės ir kognityvinės subskalės balų arba demografinių savybių (pvz., amžiaus ar lyties) pridėjimas nepagerino veiklos rezultatų. Alternatyvus modelis, kuriame neatsižvelgta į anatominę struktūrą ir naudojamas tik įtampa ir elektrodų kontaktas, veikė prasčiau (67 proc. tikslumas; tikrasis neigiamas rodiklis: 0.46, klaidingai neigiamas rodiklis: 0.11). , klaidingai teigiamų rezultatų rodiklis: 0,54, tikrojo teigiamo rodiklis: 0,89; 67 proc. AUC). Dešimt kartų kryžminis geriausiai klasifikuotų VTA modelių patvirtinimas 71 proc. tikslumu (tiesioginis neigiamas rodiklis: 0,64, klaidingai neigiamas rodiklis: 0,22, klaidingai teigiamų rezultatų rodiklis: 0,36, tiesa- teigiamas rodiklis: 0,78) (S2 pav.).

3.3 Jungtinis flashback reiškinių atvaizdavimas

Visų smegenų vokselių logistinė VTA specifinių ryšio žemėlapių regresija nustatė keletą smegenų sričių, kurių ryšys buvo susijęs su įsimintinais įvykiais. Flashback indukuojanti stimuliacija buvo susijusi su reikšmingai (kiekvienas vokselis praėjo FDR korekciją, kai PFDR < 0.05)="" didesniu="" ryšiu="" su="" dvišalėmis="" šoninėmis="" ir="" vidurinėmis="" smilkininėmis="" skiltimis,="" prefrontalinėmis="" sritimis,="" cinguline="" žieve="" ir="" izoliuota="" žieve="" (4a="" pav.).="" tie="" patys="" regionai="" taip="" pat="" buvo="" reikšmingai="" susiję="" su="" prisiminimus="" sukeliančia="" stimuliacija,="" kai="" buvo="" naudojamas="" ligai="" būdingas="" ryšys,="" patvirtinantis="" mūsų="" norminius="" rezultatus="" (s3="">

3.4 Jungiamasis persidengimas su kanoniniais atminties tinklais

Tada buvo apskaičiuotas šio DBS sukelto „flashback“ ryšio profilio ir anksčiau praneštų atmintį sukeliančių ROI ir su atmintimi susijusių metaanalitinių asociacijų žemėlapių sutapimo mastas. Kaip buvo patvirtinta permutacijos testu (n=1000 permutacijų), buvo pastebėtas didelis neatsitiktinis sutapimas tarp grįžimo jungties ir kelių ROI (migdolinio kūno, hipokampo, vidurinio laikinojo žievės, parahipokampo ir insulinės žievės), taip pat „atminties paieškos“ ir „autobiografinės atminties“ asociacijų žemėlapiai (4B-D pav.). Naudodami „Neurosynth“ „dekoderį“ nustatėme penkis labiausiai panašius elgesio tinklus, kurie yra „autobiografiniai“ (r=0.24), „epizodiniai“ (r=0.20), „paieškos“ (r).=0.17), „autobiografinė atmintis“ (r=0.17) ir „epizodinė atmintis“ (r=0.17).

Priekinio kvapo tarpslankstelinis regionas pasirodė esąs svarbus atminties mirksėjimui sukelti; Be to, įžvalgos, gautos iš mašininio mokymosi, parodė, kad BNST, 39, 40 fornix, 15, 41, 42 ir priekinė komisija, 43–45, ypač prisidėjo prie šių įvykių. Faktas, kad modelis, apimantis sutapimą su šiomis struktūromis, veikė geriau nei alternatyvus modelis, kuris rėmėsi tik stimuliacijos įtampa ir kontaktu, ypač vengiant klaidingai teigiamo prisiminimų identifikavimo, pabrėžia, kad atminties įvykių negalima visiškai paaiškinti stimuliacijos intensyvumu ar santykiniu. gylio, užuot tiksliau nuspėjamas „pataikius“ į specifinius neuroanatominius substratus. Visos trys šios struktūros buvo labai susijusios su atminties funkcija. 14, 15, 19, 39–45 Įdomu tai, kad VTA sutapimo apimtis turėjo įtakos pilkosios medžiagos struktūros (BNST) blykstės indukcijai, bet ne. dviem baltosios medžiagos struktūroms. Tai gali atspindėti nuolatinį baltosios medžiagos aksonų pobūdį ir mintį, kad tam tikro pluošto riboto skerspjūvio poveikis plis kartu su jo mastu.

Atlikdami norminį rsfMRI kartografavimą nustatėme, kad su „flashback“ susiję VTA pirmiausia buvo prijungti prie platesnio smegenų tinklo, kurį pirmiausia sudarė medialinės ir šoninės temporalinės skiltys, prefrontaliniai regionai, salų žievė ir cingulinės zonos. Tie patys regionai yra susiję su autobiografinės atminties prisiminimu, atlikus ankstesnį smegenų stimuliavimo darbą5 ir funkcinius neurovaizdinius tyrimus32, taip pat neseniai atliktą normatyvinę smegenų pažeidimų, sukeliančių amneziją, žemėlapių analizę. glaudžiai struktūriškai susietos su medialine ir šonine smilkinine skiltele.13,16,18 Tai, kartu su čia aprašytais suartėjančiais įrodymais, šios struktūros yra šio tariamo prisiminimo tinklo pagrindas ir leidžia manyti, kad jos gali būti idealiai tinkančios autobiografinės atminties suvokimui. . Ateities perspektyvūs tyrimai su žmonėmis turėtų tęsti šią mokslinių tyrimų kryptį, siekiant išsiaiškinti konkretesnius kiekvienos struktūros vaidmenis ir stengtis išsiaiškinti jų būtinumą ar pakankamumą, atsižvelgiant į prisiminimus.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Viena vertus, elgsenos prisiminimų duomenų rinkimą galėjo paveikti kiti AD reiškiniai, tokie kaip kliedesiai ar dezorientacija. Kiti apribojimai yra susiję su naudojamais neurovaizdavimo metodais. DBS generuojamų elektrinių laukų dydžiui ir formai įvertinti buvo naudojamas baigtinių elementų metodas VTA modeliavimas. Nors šis metodas naudojo standartines erdvės audinių segmentavimo ir laidumo vertes, kad būtų apytiksliai apytiksliai apytiksliai elektrinio lauko mastai, tačiau tai tebėra elektrinės stimuliacijos sąsajos su smegenimis būdo supaprastinimas. Nepaisant to, šis metodas buvo naudojamas keliose naujausiose publikacijose25, 46 ir buvo įrodyta, kad jis prognozuoja klinikinį ne imties duomenų pagerėjimą.36 Be to, mūsų jungtinė analizė buvo atlikta daugiausia naudojant norminius duomenis, todėl galėjo būti praleistos tam tikros ypatybės. pacientui ar patologijai būdingas funkcinis ryšys. Tačiau šį trūkumą iš dalies kompensuoja keletas aiškių norminių duomenų pranašumų. Skirtingai nuo pacientų vaizdų, kurių kokybė dažnai būna neoptimali, norminiai duomenys, surinkti įgyvendinant tokias iniciatyvas kaip Brain Genomics Superstruct Project, suteikia puikią erdvinę skiriamąją gebą ir signalo ir triukšmo santykį.32,47,48 Be to, mes galėjome pakartoti Pagrindiniai ryšio rezultatai, naudojant ligai būdingą jungtį, gautą iš mūsų AD-DBS pacientų pogrupio, kurie turėjo priešoperacinius rsfMRI duomenis, o tai rodo, kad šios išvados galioja šioje konkrečioje populiacijoje. Tai atitinka naujausią Wang ir jo kolegų darbą49, kuriame buvo lyginamas sveikų norminių, specifinių ligai ir pacientui būdingų jungčių gebėjimas numatyti Parkinsono ligos DBS gydymo atsaką, ir nustatyta, kad kiekviena jungtis nustatė panašų viso smegenų modelį, kuris reikšmingai susijęs su optimalus rezultatas.

Apibendrinant galima teigti, kad VTA modeliavimo, mašininio mokymosi ir normatyvinės funkcinės jungties įžvalgos rodo, kad BNST, fornix ir anterior commissure yra pagrindiniai vietiniai fornix regiono DBS metu sukeliamų prisiminimų substratai ir kad mirksėjimą sukelianti stimuliacija sąveikauja su paskirstytu smegenų tinklu, kuris anksčiau buvo susijęs. autobiografijojeatminties gavimas. Šios išvados gali būti pagrindas būsimam darbui, tiriant gydymo būdus, siekiant stabilizuoti arbapagerinti atmintįdemencija sergantiems pacientams.

AUTORIŲ INSTRUKCIJA

Jürgenas Germannas, Gavinas JB Eliasas ir Alexandre'as Boutetas sukūrė eksperimentą. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smithas, Constantine'as G. Lyketsosas, Michaelas S. Okunas ir Andresas M. Lozano surinko duomenis. Andreasas Hornas atliko MR vaizdo registraciją ir elektrodų lokalizaciją. Alexandre'as Boutetas ir Keshavas Narangas sukūrė VTA. Aaronas Lohas sukonstravo pacientui būdingą jungtį. Jürgen Germann ir Gavin JB Elias atliko duomenų analizę. Jürgenas Germannas, Gavinas JB Eliasas ir Clemensas Neudoras feras parašė rankraštį. Visi autoriai redagavo rankraštį. Andresas M. Lozano vadovavo projektui.

NUORODOS

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M ir kt. Atminties stiprinimas, sukeltas pagumburio / fornix gilios smegenų stimuliacijos. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP ir kt. I fazės tyrimas, skirtas giliai smegenų stimuliacijai atminties grandinėse sergant Alzheimerio liga. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS ir kt. Gilus smegenų stimuliavimas, skirtas Fornix lengvajai Alzheimerio demencijai gydyti (ADvance bandymas): dvejų metų stebėjimas, įskaitant uždelsto aktyvavimo rezultatus. J Alzheimerio liga. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM ir kt. Fornix gilios smegenų stimuliacijos II fazės tyrimas sergant lengva Alzheimerio liga. J Alzheimers Dis; 2016: 1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L ir kt. Atmintis, tikrinama naudojant elektrinę smegenų stimuliaciją: 80 metų patirtinių reiškinių apžvalga. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Pabudusi kraniotomija ir atminties indukcija naudojant elektrinę stimuliaciją: kodėl Penfieldo išvados nepakartojamos šiuolaikinėje eroje? Neurochirurgija. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L ir kt. Fornix regiono gilios smegenų stimuliacijos sukeltos atminties blyksniai sergant Alzheimerio liga. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Smegenų funkcijos. Londonas: Smith, Elder & Co.; 1876 ​​m.

9. Ferrier D. Croonian skaito paskaitas apie smegenų lokalizaciją. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Žmogaus smegenų žievė. Lancetas. 1931; 221:309-312.

11. Penfield W. Atminties mechanizmai. Arch Neurol psichiatrija. 1952; 67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Žmogaus smegenų žievė: funkcijos lokalizacijos klinikinis tyrimas. JAMA. 1950; 144:1412.

13. DeVito JL, jaunesnysis WhiteLE. Projekcijos nuo fornikso iki hipokampo formacijos voverinėje beždžionėje. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Vaizdinės atminties trūkumas pažeidus priekinę komisiją ir dešinįjį forniksą. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix kaip epizodinio atminties deficito sveiko senėjimo ir įvairių neurologinių sutrikimų vaizdo žymuo. Priekinės senėjimo neurozės. 2014; 6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Mikrochirurginė priekinės komisūros anatomija: koreliacijos su difuzijos tenzorinio vaizdavimo skaidulų sekimu ir klinikine svarba. Neurochirurgija. 2011;69:ons241-ons246; diskusijos ons246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Amnezijos atvejis pašalinus pertvarą pellucidum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Emocijų ir pažinimo suartėjimas: migdolinis kūnas, emocijos ir savarankiškumas epizodinėje-autobiografinėje atmintyje. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D ir kt. Žmogaus atminties grandinė, atsirandanti dėl smegenų pažeidimų, sukeliančių amneziją. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Miškinas M. Beždžionės atminties sistema. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982; 298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Žmogaus atminties pažinimo neuromokslas nuo HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS ir kt. Įvadas į Nacionalinio senėjimo instituto ir Alzheimerio asociacijos darbo grupių rekomendacijas dėl Alzheimerio ligos diagnostikos gairių. Alzheimerio demencija. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC ir kt. Alzheimerio ligos neurovaizdo iniciatyva (ADNI): MRT metodai. J Magn Reson vaizdavimas. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Epizodiniai autobiografiniai prisiminimai bėgant laikui: kognityviniai, neuropsichologiniai ir neurovaizdiniai radiniai. Neuropsichologija. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J ir kt. Ryšys numato gilų smegenų stimuliacijos rezultatą sergant Parkinsono liga. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA ir kt. Lead-DBS v2: visapusiško giluminio smegenų stimuliavimo vaizdavimo vamzdyno link. Neurovaizdis. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) Didelės raiškos žmogaus pagumburio srities magnetinio rezonanso tomografijos atlasas in vivo. Moksliniai duomenys, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A ir kt. Terapinių taikinių nustatymas iš spontaniškų naudingų smegenų pažeidimų. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A ir kt. Panikos grandinės tyrimas su gilia smegenų stimuliacija: jungiamoji analizė ir literatūros apžvalga. Smegenų stimuliatorius. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB ir kt. Gilios smegenų stimuliacijos sukeltų priepuolių tinklo pagrindas: literatūros apžvalga ir ryšio analizė. Pasaulio neurosurgas. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J ir kt. Traukulių laisvės pažeidimo tinklo lokalizacija po MR valdomos lazerinės intersticinės terminės abliacijos. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Didelės apimties automatizuota žmogaus funkcinių neurovaizdinių duomenų sintezė.Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B ir kt. Automatizuota ženklinimo sistema, skirta žmogaus smegenų žievės padalyti į MRT nuskaitymus į dominančias giralų sritis. Neurovaizdis. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Smegenų veiklos dekodavimas naudojant didelio masto tikimybinį funkcinį-anatominį žmogaus pažinimo atlasą. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD ir kt. Subtalaminio branduolio stimuliacijos funkcinė anatomija sergant Parkinsono liga. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A ir kt. Tikimybinės saldžios dėmės numato motorinę giliosios smegenų stimuliacijos baigtį sergant Parkinsono liga. Ann Neurol. 2019 m.;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M ir kt. Tikimybinis giluminio smegenų stimuliavimo poveikio esant esminiam tremorui žemėlapis. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Klasterio tobulinimas be slenksčių: klasterio išvadų išlyginimo, priklausomybės nuo slenksčio ir lokalizacijos problemų sprendimas. Neurovaizdis. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Stria terminalų lovos branduolio vaidmuo aversyviame mokymesi ir atmintyje. Išmok Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Grėsmės neišvengiamumas diktuoja stria terminalų lovos branduolio vaidmenį kontekstinėje baimėje. Neurobiol Learn Mem. 2020; 167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnezija po trauminės dvišalės fornix perpjovimo. Neurologija. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C ir kt. Neproporcingas fornikso ir krūties kūnų vaidmuo atmintyje, palyginti su atpažinimo atmintimi. Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Priekinių smegenų komisūrų vaidmuo dvipusėje makakų mnemoninėje integracijoje. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Forebrain Commissures vaidmuo pusrutulio specializacijoje ir makakų atmintyje. Smegenų komisūrų struktūra ir funkcija;1979 m

45. Kucharski D, Burka N, salė WG. Priekinės komisūros priekinė galūnė yra prieigos prie priešingos pusės saugomų uoslės pirmenybės prisiminimų kelias. Psichobiologija. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A ir kt. Ryšio profilis, numatantis veiksmingą giliąją smegenų stimuliaciją esant obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui. Biol Psichiatrija. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J ir kt. Žmogaus smegenų žievės organizacija, įvertinta pagal vidinį funkcinį ryšį. J Neurofiziolis. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS ir kt. Human Connectome projekto neurovaizdavimo metodas. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M ir kt. Normatyvus ir paciento specifinis smegenų ryšys naudojant gilųjį smegenų stimuliavimą. Neuroimage 2020; 224: 117307.