Kazirivimabas ir imdevimabas pacientams, hospitalizuotiems su COVID{0}} (ATGAVIMAS): atsitiktinis, kontroliuojamas, atviras, platformos bandymas

Daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com

Santrauka

Fonas

Kazirivimabas ir imdevimabas yra nekonkuruojantys monokloniniai antikūnai, kurie jungiasi prie dviejų skirtingų vietų receptorius surišančioje domene.SARS-CoV-2smaigalys glikoproteinas, blokuojantis viruso patekimą į šeimininko ląsteles. Siekėme įvertinti kazirivimabo ir imdevimabo, vartojamo kartu, veiksmingumą ir saugumą pacientams, paguldytiems į ligoninę suCOVID{0}}.

Metodai

RECOVERY yra atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviros platformos tyrimas, kuriame lyginami keli galimi gydymo būdai su įprastine priežiūra pacientams, paguldytiems į ligoninę suCOVID{0}}. 127 JK ligoninės dalyvavo vertinant kazirivimabą ir imdevimabą. Dalyviai buvo bet kurie ne jaunesni kaip 12 metų pacientai, paguldyti į ligoninę, kuriems buvo kliniškai įtariama arba laboratoriškai patvirtinta SARS-CoV-2 infekcija. Dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti (1:1) į įprastą vien tik priežiūros standartą arba įprastą priežiūrą kartu su 4 g kazirivimabo ir 4 g imdevimabo, kurie buvo skiriami kartu per vieną infuziją į veną. Tyrimo metu tyrėjai ir duomenų vertintojai buvo paslėpti nuo rezultatų duomenų analizės. Pirminis rezultatas buvo 28-dienos mirtingumas dėl visų priežasčių, vertinamas pagal ketinimą gydyti, pirmiausia tik pacientams, kuriems atsitiktinės atrankos metu nebuvo aptiktų SARS-CoV{12}} infekcijos antikūnų (ty tiems, kurie buvo seronegatyvūs), o vėliau visos populiacijos. Saugumas buvo įvertintas visiems dalyviams, vartojusiems kazirivimabą ir imdevimabą. Bandymas užregistruotas ISRCTN (50189673) ir ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Išvados

Nuo rugsėjo 18, 2020 iki gegužės 22 d., 2{{30}}21 d., 9785 pacientai, įtraukti į RECOVERY programą, buvo tinkami gydyti kazirivimabu ir imdevimabu, iš kurių 4839 atsitiktine tvarka priskirti kazirivimabui ir imdevimabui bei įprastinei priežiūrai, o 4946 – vien įprastinei priežiūrai. 3153 (32 proc.) iš 9785 pacientų buvo seroneigiami, 5272 (54 proc.) buvo seropozityvūs, o 1360 (14 proc.) buvo nežinoma pradinė antikūnų būklė. Buvo žinoma, kad 812 (8 proc.) pacientų gavo bent vieną SARS-CoV{17}} vakcinos dozę. Pirminėje seronegatyvių pacientų veiksmingumo populiacijoje 396 (24 proc.) iš 1633 pacientų, kuriems buvo paskirtas kazirivimabas ir imdevimabas, palyginti su 452 (30 proc.) iš 1520 pacientų, kuriems buvo skirta įprastinė priežiūra, mirė per 28 dienas (dažnio santykis [RR] 0,79, 95). procentų PI 0,69–0,91; p=0·0009). Analizuojant visus atsitiktinai atrinktus pacientus (neatsižvelgiant į pradinę antikūnų būklę), 943 (19 proc.) iš 4839 pacientų, kuriems buvo paskirtas kazirivimabas ir imdevimabas, palyginti su 1029 (21 proc.) iš 4946 pacientų, kuriems buvo paskirta įprastinė priežiūra, mirė per 28 dienas (RR 0·). 94, 95 proc. PI 0·86–1,02; p=0·14). Proporcingas kazirivimabo ir imdevimabo poveikis mirtingumui labai skyrėsi tarp seropozityvių ir seroneigiamų pacientų (p-vertė heterogeniškumui=0·002). Nebuvo jokių mirčių, susijusių su gydymu, arba reikšmingų skirtumų tarp grupių iš anksto nustatytų saugumo baigčių, susijusių su mirtimi dėl konkrečios priežasties, širdies aritmijos, trombozės ar didelio kraujavimo atvejų. Sunkios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta septyniuose (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Interpretacija

Pacientų, paguldytų į ligoninę dėl COVID{0}}, monokloninių antikūnų kazirivimabo ir imdevimabo derinys sumažino 28-dienų mirtingumą pacientams, kurie buvo seronegatyvūs (todėl neturėjo savo humoro).imuninisatsakymą).

Finansavimas

JK tyrimų ir inovacijų (Medicininių tyrimų taryba) ir Nacionalinio sveikatos tyrimų instituto

ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė

Įvadas

Monokloniniai antikūnai yra identiškų antikūnų, turinčių didelį specifiškumą ir afinitetą vienam epitopui, rinkinys. Įrodyta, kad jie yra saugūs ir veiksmingi sergant tam tikromis virusinėmis ligomis, kai naudojami profilaktikai (respiratorinis sincitinis virusas) arba gydymui (Ebolos virusinė liga).1–3 Manoma, kad monokloninių antikūnų klinikinis veiksmingumas sergant virusinėmis infekcijomis priklauso nuo tiesioginio prisijungimo. išlaisvinti viruso daleles ir neutralizuoti jų gebėjimą užkrėsti šeimininko ląsteles. Monokloniniai antikūnai taip pat gali prisijungti prie virusų antigenų, išreikštų užkrėstų ląstelių paviršiuje, ir stimuliuoti nuo antikūnų priklausomą fagocitozę bei citotoksiškumą per kristalizuojamą antikūno fragmento dalį.

Spustelėkite Cistanches ir Cistanche produktus, kad padidintumėte imunitetą

SARS-CoV-2 infekcija sukelia viruso transmembraninį glikoproteiną surišant su angiotenziną konvertuojančiu fermentu 2, esantį ląstelių šeimininkų paviršiuje.5 Todėl smaigalio glikoproteino receptorius surišantis domenas yra pagrindinis neutralizavimo tikslas. antikūnai.6 Atsiradus SARS-CoV-2, monokloniniai antikūnai, nukreipti į smaigalio receptorius surišantį domeną, buvo greitai išskirti iš humanizuotų pelių ir pasveikusių pacientų periferinių B ląstelių.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} smaigalio baltymą neutralizuojantys monokloniniai antikūnai parodė in vivo veiksmingumą tiek terapinėmis, tiek profilaktinėmis sąlygomis pelių ir nežmoginių primatų modeliuose, sumažėjus virusų kiekiui ir plaučių patologijai.9–12

Kazirivimabas ir imdevimabas yra du nekonkuruojantys, didelio afiniteto žmogaus IgG1 anti-SARS-CoV-2 monokloniniai antikūnai, kurie specifiškai jungiasi prie SARS-CoV-2 smaigalio glikoproteino domeno, jungiančio receptorius, blokuoja viruso patekimą į ląsteles-šeimininkus.13 Antikūnų, kurie jungiasi prie neperdengiančių epitopų, o ne vieno antikūno, derinys yra skirtas sumažinti antivirusinio aktyvumo praradimo tikimybę dėl natūraliai cirkuliuojančių viruso variantų arba pabėgusių mutantų atsiradimo vartojant vaistą. spaudimas.14 Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo suaugusieji ambulatoriniai pacientai, sergantys SARS-CoV-2 infekcija ir sunkios COVID-19 rizikos veiksniais, kazirivimabo ir imdevimabo derinys buvo gerai toleruojamas ir, palyginti su placebu, sumažino virusų kiekį. viršutiniuose kvėpavimo takuose, sutrumpėjo laikas iki simptomų išnykimo ir sumažėjo su COVID{15}}susijusio hospitalizavimo ar mirtingumo dėl bet kokios priežasties pasekmės.15,16 Taip pat įrodyta, kad kazirivimabo ir imdevimabo derinys apsaugo nuo SARS -CoV{ {20}} infekcija anksčiau neužkrėstiems užsikrėtusių asmenų namų ūkiams.17 Kiti antivirusiniai monokloninių antikūnų produktai taip pat parodė antivirusinį ir klinikinį poveikį suaugusiems pacientams, sergantiems SARS-CoV{24}} infekcija.18,19 JAV. , JAV Maisto ir vaistų administracija suteikė leidimą naudoti neatidėliotinais atvejais bamlanivimabą vartoti kartu su etesevimabu, kazirivimabu ir imdevimabu bei sotrovimabu ambulatoriniams pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo COVID-19.

Europos vaistų agentūra leido kazirivimabo ir imdevimabo derinį vartoti pacientams, kuriems yra didelė rizika progresuoti iki sunkaus COVID{0}}, bet kuriems nereikia papildomo deguonies. Tarpiniai nedidelio kazirivimabo ir imdevimabo tyrimo20, kuriuose dalyvavo pacientai, paguldyti į ligoninę su COVID{2}}, kuriems reikalingas mažas deguonies srautas, rezultatai atitiko klinikinę naudą seronegatyviems pacientams. Tačiau iki šiol nebuvo įrodyta, kad joks į virusą nukreiptas gydymas sumažintų pacientų, paguldytų į ligoninę su COVID-19 mirtingumą, kuriems iki šiol buvo įrodyta, kad vieninteliai gydymo būdai, mažinantys mirtingumą, buvo tie, kurie keičia uždegiminį atsaką.21 –24 Vienintelis paskelbtas monokloninio antikūno nuo smailės (bamlanivimabo) tyrimas su pacientais, paguldytais į ligoninę, buvo nutrauktas dėl beprasmiškumo, kai 314 pacientų buvo atsitiktine tvarka paskirti gydymui.25

Kiti du monokloninių antikūnų produktų (sotrovimabo monoterapija ir BRII-196 su BRII-198 deriniu) potyriai, kuriuose dalyvavo pacientai, paguldyti į ligoninę su COVID-19, taip pat buvo nutraukti dėl beprasmiškumo – imties dydis buvo 344. , ir 343, atitinkamai.26 Pirmiausia, klinikinis atsakas į antikūnų terapiją gali būti didžiausias tiems asmenims, kurie serga ligos pradžioje arba tiems, kurie neturi veiksmingo gydymo.imuninisatsakymą. Šią teoriją patvirtina klinikinės naudos ankstyvoje ligos stadijoje įrodymai ir įrodymai, kad pradinė anti-SARS-CoV-2 antikūnų būsena gali būti svarbus monokloninių antikūnų prieš spuogus poveikio virusų kiekiui prognozuotojas.15,16, 20,27 Didelė dalis COVID-19 pacientų, paguldytų į ligoninę, yra seronegatyvūs ir nors didesnė dalis jau turi aptinkamų anti-SARS-CoV-2 antikūnų, jų kokybėimunologinisatsakas gali būti silpnas, nes nepavyko užkirsti kelio ligos progresavimui.28 Taigi monokloniniai antikūnai prieš spyglius gali turėti naudos net vėliau sergant COVID{2}} liga. Pateikiame didelio atsitiktinių imčių kontroliuojamo kazirivimabo ir imdevimabo derinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, paguldyti į ligoninę, sergantys COVID,-19 rezultatus.

Metodai

Studijų dizainas ir dalyviai

Atsitiktinis COVID{0}} terapijos įvertinimas (RECOVERY) yra tyrėjo inicijuotas, individualiai atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras platformos tyrimas, skirtas įvertinti galimo gydymo poveikį pacientams, sergantiems COVID{0}. }}. Išsami informacija apie tyrimo planą ir kitų galimų gydymo būdų (deksametazono, hidroksichlorokvino, lopinaviro-ritonaviro, azitromicino, tocilizumabo, sveikstančios plazmos, kolchicino ir aspirino) rezultatus buvo paskelbta anksčiau.22,23,28–33 Tyrimas vyksta 177 m. ligoninių organizacijos JK, remiamos Nacionalinio sveikatos tyrimų instituto klinikinių tyrimų tinklo (priedas, p. 3–27). Iš jų 127 JK ligoninės dalyvavo vertinant kazirivimabą ir imdevimabą (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, JAV). Tyrimą koordinavo Oksfordo universiteto (Oksfordas, JK) Nuffieldo gyventojų sveikatos departamentas, tyrimo rėmėjas.

Tyrimas atliekamas pagal Tarptautinės konferencijos dėl harmonizavimo ir geros klinikinės praktikos gairių principus ir patvirtintus JK vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūros (MHRA) bei Kembridžo Rytų tyrimų etikos komiteto (nuoroda: 20/EE/0101). . Protokolas ir statistinės analizės planas yra priede (p. 69–150), papildoma informacija pateikiama tyrimo svetainėje. Pacientai, paguldyti į ligoninę, galėjo dalyvauti tyrime, jei jiems buvo kliniškai įtariama arba laboratoriškai patvirtinta SARS-CoV-2 infekcija ir jie neturėjo ligos istorijos, dėl kurios, gydančio gydytojo nuomone, pacientui galėtų kilti didelė rizika, jei jie turėjo dalyvauti teisme. Pacientai, kurie buvo suleisti į venąimunoglobulinasgydymas dabartinio priėmimo metu ir vaikų svėrimas<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomizavimas ir maskavimas

Pradiniai duomenys buvo renkami naudojant internetinę atvejo ataskaitos formą, į kurią buvo įtraukta informacija apie demografines charakteristikas, kvėpavimo palaikymo lygį, pagrindines gretutines ligas, tiriamojo gydymo tinkamumą konkrečiam pacientui ir gydymo prieinamumą tyrimo vietoje (priedas, 34 p. 36). Duomenys apie SARS-CoV-2 vakcinacijos būseną buvo surinkti nuo 2020 m. gruodžio 22 d.

Pradinis buvimasanti-SARS-CoV-2antikūnai buvo nustatyti kiekvienam dalyviui naudojant serumo mėginius, paimtus atsitiktinės atrankos metu. Analizė buvo atlikta centrinėje laboratorijoje, naudojant OksfordąImunologinis tyrimas(Oksfordo universitetas, Oksfordas, JK), patvirtintas 384-šulinėlių plokštelės netiesioginis ELISA tyrimas, skirtas anti-spike IgG (priedas, p. 28).34 Dalyviai buvo suskirstyti į seropozityvius arba seronegatyvius, naudojant iš anksto nustatytą tyrimo slenkstį, kai 99 proc. arba didesnis jautrumas ir specifiškumas nustatant asmenis, užsikrėtusius SARS-CoV-2 infekcija bent prieš 20 dienų.34 Post-hoc jautrumo analizė buvo atlikta naudojant prekyboje esančias priemones.imunologiniai tyrimaibendram antikūnų prieš smaigalį ir antinukleokapsidą (Roche Diagnostics, Bazelis, Šveicarija), kurių seropozityvumo slenksčiai apibrėžti atitinkamai didesni nei 0·8 ir didesni nei 0·1 (priedas, p. 28) .

Reikalavimus atitinkantys ir sutikę pacientai buvo priskirti (1:1:1) į įprastą priežiūros standartą, įprastą priežiūros standartą ir kazirivimabą ir imdevimabą (antikūnų derinį), įprastą priežiūros standartą ir sveikstančią plazmą (iki 2021 m. sausio 15 d.), naudojant internetinį paprastą (nesratifikuotą) atsitiktinių imčių priskyrimą, slepiant paskirstymą iki atsitiktinės atrankos (priedas, p. 32–34). Tyrimas nebuvo skirtas tiesiogiai lyginti sveikstančią plazmą su kazirivimabu ir imdevimabu, be to, anksčiau buvo pranešta apie sveikstančios plazmos palyginimą su įprastine priežiūra.28 Kai kuriems pacientams antikūnų derinio nebuvo galima gauti ligoninėje arba buvo svarstoma. vadovaujantis gydytojas turi būti neabejotinai nurodytas arba neabejotinai kontraindikuotinas.

Šie pacientai nebuvo įtraukti į atsitiktinių imčių kazirivimabo ir imdevimabo palyginimą su įprastine priežiūra. Atliekant platformos tyrimą ir pagal faktorių, pacientai tuo pačiu metu gali būti atsitiktinai priskirti kitoms gydymo grupėms: azitromicinui, kolchicinui, aspirinui ar baricitinibui, palyginti su įprasta priežiūra. Daugiau informacijos apie tai, kada šios gamyklinės užduotys buvo vykdomos, rasite priede (p. 32–34). Iki 2021 m. sausio 24 d. tyrimas taip pat leido pacientams, sergantiems progresuojančiu COVID-19 (hipoksijos ir hiperuždegiminės būklės įrodymas), atsitiktinai priskirti tocilizumabui, palyginti su įprastine priežiūra. Dalyviai ir vietinis tyrimo personalas nebuvo užmaskuoti paskirtam gydymui. Tyrimo valdymo komitetas, tyrėjai ir visi kiti tyrime dalyvavę asmenys buvo paslėpti nuo rezultatų duomenų analizės tyrimo metu.

Procedūros

Pacientai, kuriems buvo paskirtas antikūnų derinys, turėjo gauti vieną 4 g kazirivimabo ir 4 g imdevimabo dozę kartu su 250 ml 0,9 proc. fiziologinio tirpalo, infuzijos į veną per 60 minučių (plius arba minus 15 min.), kai tik įmanoma po atsitiktinės atrankos. 4 g vienam antikūnui dozė buvo parinkta siekiant maksimaliai padidinti terapinio poveikio tikimybę ir užtikrinti pacientų saugumą, remiantis preliminariais stacionarinių (NCT04426695) ir ambulatorinių (NCT04425629) kazirivimabo ir imdevimabo saugumo, toleravimo ir veiksmingumo tyrimų duomenimis. neskelbti duomenys, Regeneron Pharmaceuticals). Ankstyvuosius saugos rezultatus aikštelės darbuotojai užregistravo naudodami internetinę formą praėjus 72 valandoms po atsitiktinės atrankos (priedas, p. 37–41).

Svetainės darbuotojai užpildė internetinę stebėjimo formą, kai pacientai buvo išrašyti, mirė arba praėjus 28 dienoms po atsitiktinės atrankos, atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau (priedas, p. 42–48). Buvo įrašyta informacija apie paskirto bandomojo gydymo laikymąsi, kitų COVID-19 gydymo būdų gavimą, priėmimo trukmę, kvėpavimo ar inkstų paramos gavimą ir gyvybinę būklę (įskaitant mirties priežastį). Be to, buvo gauti reguliariai renkami sveikatos priežiūros ir registro duomenys, įskaitant informaciją apie gyvybinę būklę 28 dieną (su mirties data ir priežastimi), išrašymą iš ligoninės ir kvėpavimo palaikymą arba pakaitinę inkstų terapiją.

Rezultatai

Rezultatai buvo įvertinti praėjus 28 dienoms po atsitiktinės atrankos, o tolesnės analizės patikslintos po 6 mėnesių. Pirminis rezultatas buvo 28-dienos mirtingumas dėl visų priežasčių. Antrinės pasekmės buvo laikas išrašyti iš ligoninės, o pacientams, kuriems nebuvo taikoma invazinė mechaninė ventiliacija atsitiktinės atrankos metu, sudėtinė invazinės mechaninės ventiliacijos (įskaitant ekstrakorporinę membraną deguonimi) arba mirtis. Iš anksto nurodyti papildomi klinikiniai rezultatai buvo invazinės arba neinvazinės ventiliacijos taikymas pacientams, kuriems nebuvo atlikta ventiliacija atsitiktinės atrankos būdu, laikas iki sėkmingo invazinės mechaninės ventiliacijos nutraukimo (apibrėžiamas kaip invazinės mechaninės ventiliacijos nutraukimas ir išgyvenamumas per 28 dienas). ir taikant pakaitinę inkstų terapiją (dializę arba hemofiltraciją). Informacija apie įtariamas rimtas nepageidaujamas reakcijas buvo renkama skubiai, kad būtų laikomasi teisės aktų reikalavimų. Išsami informacija apie metodus, naudojamus rezultatams nustatyti ir gauti, pateikta priede (p. 151–71).

Iš anksto nurodyti saugumo rezultatai buvo mirtingumas nuo konkrečios priežasties, didelė širdies aritmija ir tromboziniai bei didelio kraujavimo atvejai (renkami tik nuo 2021 m. lapkričio 6 d.). Informacija apie ankstyvus saugumo rezultatus praėjus 72 valandoms po atsitiktinės atrankos (pablogėjusi kvėpavimo būklė, sunkios alerginės reakcijos, karščiavimas, staigi hipotenzija, klinikinė hemolizė ir trombozės reiškiniai) buvo nutraukta 2021 m. vasario 19 d., remiantis tyrimo duomenų stebėjimo komiteto patarimu ir vadovaujantis. su protokolu.

Statistinė analizė

Dėl visų rezultatų atlikome gydymo ketinimų analizę, lygindami pacientus, atsitiktinai priskirtus kazirivimabui ir imdevimabui, su pacientais, kurie atsitiktinai buvo priskirti įprastinei priežiūrai, bet kuriems antikūnų derinys buvo prieinamas ir tinkamas kaip gydymas. Pirminiam mirtingumo 28-dienos rezultatui nustatyti buvo naudojami logaritminio rango atėmus tikėtiną statistiką ir jo dispersiją, kad būtų patikrinta nulinė hipotezė dėl vienodų išgyvenamumo kreivių (ty log-rank testas) ir apskaičiuotas vieno žingsnio vidutinio mirtingumo koeficiento (RR) įvertinimas. Sukūrėme Kaplan-Meier išgyvenamumo kreives, kad parodytume sukauptą mirtingumą per 28-dienos laikotarpį. Tą patį metodą naudojome analizuodami laiką iki išrašymo iš ligoninės ir sėkmingą invazinės mechaninės ventiliacijos nutraukimą, o ligoniai, mirę ligoninėje, buvo cenzūruojami 29 dieną.

Vidutinis išsikrovimo laikas buvo gautas pagal Kaplan-Meier įverčius. Tikslios datos iš anksto nurodytoms sudėtinėms antrinėms pasekmėms, kai progresavimas iki invazinės mechaninės ventiliacijos arba mirtis per 28 dienas (tiems, kuriems netaikoma invazinė mechaninė ventiliacija atsitiktinės atrankos būdu), ir pagalbiniai klinikiniai rezultatai, kai buvo suteikta ventiliacija ir taikoma hemodializė ar hemofiltracija. nebuvo prieinami, todėl vietoj to buvo įvertintas rizikos santykis. Kainos ir rizikos santykio įverčiai rodomi su 95 procentų PI. Atsižvelgiant į naujus įrodymus, gautus tyrimo metu, buvo iškelta hipotezė, kad bet koks naudingas kazirivimabo ir imdevimabo poveikis bus didesnis tarp seronegatyvių dalyvių (ir gali būti nereikšmingas seropozityvių dalyvių).

Todėl, prieš demaskuodamas rezultatus, tyrimo valdymo komitetas nurodė, kad hipotezė-testas, susijęs su kazirivimabu ir imdevimabu pirminiu mirtingumo 28-dienos rezultatu (ir antriniais rezultatais), pirmiausia bus atliktas tik seronegatyviu atveju. dalyviai (ty tie, kurie neturi aptinkamų antikūnų prieš SARS-CoV-2 infekciją; priedas, p. 144–46). Hipotezė dėl pirminės baigties visiems atsitiktinai priskirtiems pacientams turėjo būti atlikta tik tuo atveju, jei buvo pastebėtas seronegatyvių pacientų mirtingumo sumažėjimas, kai dvipusė p vertė buvo mažesnė nei 0·05. Iš anksto nustatytas kazirivimabo ir imdevimabo paskirstymo poveikio 28-dienos mirtingumui tarp seronegatyvių ir seropozityvių dalyvių palyginimas buvo atliktas atliekant heterogeniškumo testą. Taip pat buvo iš anksto nurodyti heterogeniškumo arba tendencijų testai pagal kitas pradines charakteristikas (amžių, lytį, etninę kilmę, kvėpavimo palaikymo lygį, dienas nuo simptomų atsiradimo ir kortikosteroidų vartojimą; priedas, p. 135–36).

Visą duomenų bazę turi tyrimo grupė, kuri surinko duomenis iš studijų vietų ir atliko analizę Oksfordo universiteto (Oksfordas, JK) Nuffieldo gyventojų sveikatos departamente.

Kaip nurodyta protokole, COVID{{0}} pandemijos pradžioje planuojant bandymą nebuvo galima apskaičiuoti tinkamų imčių dydžių. 2021 m. balandžio 27 d. tyrimo valdymo komitetas, kurio nariai nežinojo apie bandymo palyginimo rezultatus, nustatė, kad daugiau nei 9700 pacientų buvo įtraukta į kazirivimabo ir imdevimabo palyginimą ir vidutiniškai kasdien buvo įdarbinta keturi pacientai, todėl tolesnis įdarbinimas mažai tikėtinas. iš esmės padidinti rezultatų patikimumą ir todėl turėtų būti nutrauktas (priedas, p. 34). Statistinės analizės planas buvo baigtas ir paskelbtas 2021 m. gegužės 21 d. (be jokių žinių apie tyrimo rezultatus; priedas p. 114–50), o įtraukimas į kazirivimabo ir imdevimabo palyginimą buvo baigtas 2021 m. gegužės 22 d. Bandymo valdymo komitetas ir visi kiti tyrime dalyvavę asmenys buvo užmaskuoti rezultatų duomenimis iki įdarbinimo pabaigos (priedas, p. 49). Analizės buvo atliktos naudojant SAS 9.4 ir R 4.0.3 versiją. Bandymas užregistruotas ISRCTN (50189673) ir ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Rezultatai

Nuo 2020 m. rugsėjo 18 d. iki 2021 m. gegužės 22 d. 11 464 (47 proc. ) iš 24 343 pacientų, dalyvavusių RECOVERY tyrime vienoje iš 127 dalyvaujančių vietų, buvo tinkami atsitiktine tvarka priskirti kazirivimabui ir imdevimabui. (ty, gydymas tuo metu buvo prieinamas ligoninėje, o gydantis gydytojas laikėsi nuomonės, kad pacientas neturėjo žinomų jo indikacijų ar kontraindikacijų; 1 pav.). Iš šių pacientų 4839 atsitiktinai buvo priskirti kazirivimabo ir imdevimabo deriniui, o 4946 – įprastinei priežiūrai. Šio palyginimo tyrimo dalyvių amžiaus vidurkis buvo 61,9 metai (SD 14,5), o laiko mediana nuo simptomų atsiradimo buvo 9 dienos (IQR 6–12; priedas p. 52).

Šiam palyginimui netinkamais laikomų pacientų charakteristikos – priede (p. 51). Atsitiktinės atrankos metu 5272 (54 proc.) buvo seropozityvūs iš pradžių, 3153 (32 proc.) buvo seroneigiami, o 1360 (14 proc.) serologinė būklė buvo nežinoma.

Kitos pradinės charakteristikos, įskaitant kortikosteroidų gavimą ir SARS-CoV-2 PGR tyrimo rezultatus, pateiktos 1 lentelėje ir priede (p. 52). Buvo žinoma, kad 812 (8 proc.) gavo bent vieną SARS-CoV-2 vakcinos dozę. Stebėjimo anketa buvo užpildyta 4790 (99 proc.) iš 4839 pacientų kazirivimabo ir imdevimabo grupėje ir 4916 (99 proc.) iš 4946 pacientų įprastinės priežiūros grupėje. Tarp pacientų, kuriems buvo užpildyta stebėjimo forma, 90 procentų, paskirtų gydyti kazirivimabu ir imdevimabu, gavo kazirivimabą ir imdevimabą; kazirivimabo ir imdevimabo nebuvo gydomi pacientai, kuriems buvo paskirta įprastinė priežiūra (1 pav.; priedas p. 53). Kitų COVID{19}} gydymo būdų vartojimas buvo panašus tarp pacientų, kuriems buvo paskirtas kazirivimabas ir imdevimabas, ir tarp tų, kuriems buvo skirta įprasta priežiūra: maždaug 25 proc. buvo gydomi pakartotinai, o apie 15 proc. – tocilizumabą arba sarilumabą (priedas, p. 53).

Pirminiai ir antriniai baigties duomenys žinomi daugiau nei 99 procentams atsitiktinai priskirtų pacientų. Pacientams, kuriems iš pradžių buvo nustatytas seronegatyvumas, skyrimas kazirivimabui ir imdevimabui buvo susijęs su reikšmingu pirminės 28-dienos mirtingumo sumažėjimu, palyginti su įprastine priežiūra: 396 (24 proc.) iš 1633 pacientų. kazirivimabo ir imdevimabo grupėje mirė 452 (30 proc.) iš 1520 pacientų įprastinės priežiūros grupėje (RR 0·79, 95 proc. PI 0,69–0,91; p=0·0009; 2 lentelė, 2 pav., 3 pav.).

Proporcingas kazirivimabo ir imdevimabo poveikis mirtingumui labai skyrėsi tarp seropozityvių ir seronegatyvių pacientų (heterogeniškumo testas p{{{{10}}}·002; 3 pav.). Tarp visų atsitiktinai atrinktų pacientų (įskaitant tuos, kurių pradinė antikūnų būklė buvo neigiama, teigiama arba nežinoma), pirminės 28-dienos mirtingumo baigtys tarp kazirivimabo ir imdevimabo, palyginti su įprastomis priežiūros grupėmis, reikšmingai nesiskyrė: 943 ( 19 proc.) iš 4839 pacientų kazirivimabo ir imdevimabo grupėje mirė, palyginti su 1029 (21 proc.) iš 4946 pacientų įprastinės priežiūros grupėje (RR 0,94, 95 proc. PI 0·86–1,02; p{ {17}}·14; 2 pav., 3 pav., priedo p 54). Panašūs rezultatai buvo pastebėti atliekant post-hoc jautrumo analizę, naudojant komercinį imuninį tyrimą, siekiant nustatyti anti-S arba anti-N serologinį statusą (priedas, p. 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; 3 pav., priedas p 54). Seronegatyviems pacientams, kuriems iš pradžių nebuvo taikoma invazinė mechaninė ventiliacija, kazirivimabas ir imdevimabas buvo susiję su mažesne rizika progresuoti iki sudėtinės antrinės invazinės mechaninės ventiliacijos arba mirties (2 lentelė, 3 pav.). Tačiau bendroje tyrimo populiacijoje skirtumo tarp grupių nebuvo (3 pav., priedas, p. 54).

Proporcingas kazirivimabo ir imdevimabo poveikis antrinėms išrašymo iš ligoninės gyvam ir invazinės mechaninės ventiliacijos ar mirties pasekmėms labai skyrėsi tarp seropozityvių ir seronegatyvių pacientų (abiejų heterogeniškumo p vertė<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Nebuvo reikšmingų skirtumų progresuojant iki pakaitinės inkstų terapijos, mirtingumo nuo COVID, širdies aritmijos, trombozės ar didelio kraujavimo nei seronegatyvioje, nei bendroje tyrimo populiacijoje (2 lentelė, priedas, p. 56–58). Informacija apie galimas infuzijos reakcijas, pasireiškusias per pirmąsias 72 valandas po atsitiktinės atrankos, buvo surinkta iš 1792 pacientų kazirivimabo ir imdevimabo grupėje ir 1715 pacientų įprastos priežiūros grupėje (prieš šių duomenų rinkimą buvo sustabdytas 2021 m. vasario 19 d.). Visoje tyrimo populiacijoje buvo pranešta apie karščiavimo dažnį (79 [4 proc.] iš 1792, palyginti su 52 [3 proc.] iš 1715), staigios hipotenzijos (66 [4 proc.] ir 39 [2 proc.]) ir trombozinių reiškinių. 31 [2 proc.] ir 24 [1 proc.]) kazirivimabo ir imdevimabo grupėje buvo daug daugiau nei įprastinės priežiūros grupėje, o staigaus kvėpavimo būklės pablogėjimo dažnis (369 [21 proc.] palyginti su 372 [22 proc.]) ir klinikinė hemolizė (26 [1 proc. ] prieš 31 [2 proc. ]) buvo skaičiai mažesnė (priedas p 59).

Buvo septyni pranešimai (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Diskusija

Šiame dideliame atsitiktinių imčių tyrime kazirivimabo ir imdevimabo antikūnų derinys pacientams, kuriems buvo antikūnų prieš SARS-CoV-2 neigiamą poveikį (ty jie dar neturėjo savo humoralinio poveikioimuninisatsakas) reikšmingai sumažino 28-dienų mirtingumą maždaug penktadaliu, palyginti su įprastine priežiūra, o tai yra absoliuti nauda – šešiais mirtimis mažiau 100 pacientų, kuriems skirtas gydymas. Be to, kazirivimabas ir imdevimabas buvo susiję su padažnėjusiu šių pacientų išrašymo iš ligoninės gyvu dažniu per pirmąsias 28 dienas ir sumažėjusiu šių pacientų progresavimo iki invazinės mechaninės ventiliacijos ar mirties greičiu. Priešingai, tokios naudos nepastebėta pacientams, kuriems atsitiktinės atrankos metu buvo teigiamas antikūnas prieš SARS-CoV{6}}.

Taigi, įvertinus visus pacientus kartu (įskaitant tuos, kurių antikūnų būklė nežinoma), kazirivimabas ir imdevimabas buvo susiję su nereikšmingais klinikinių baigčių skirtumais. Trijų neutralizuojančių monokloninių antikūnų preparatų (LY-CoV555, sotrovimabo ir BRII-196 su BRII-198) atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, paguldyti į ligoninę dėl COVID-19, buvo anksti nutraukti remiantis tarpinės beprasmybės analizės.25,26

Nors buvo tam tikrų įrodymų apie galimą BRII-196 ir BRII-198 poveikio heterogeniškumą pagal pradinę serologinę būseną, nė vienas iš šių trijų vertinimų nebuvo pagrįstas vidutinio sunkumo gydymo poveikiui aptikti pogrupiuose, apibrėžtuose pagal pradinę serologinę būseną. Bendras pacientų, įtrauktų į šiuos tris vertinimus, skaičius buvo 860, tai yra mažiau nei 10 procentų skaičiaus, įtrauktų į kazirivimabo ir imdevimabo RECOVERY vertinimą.

Remiantis mūsų išvadomis, bet koks terapinis kazirivimabo ir imdevimabo derinio naudojimas ligoninėse būtų geriausiai apribotas seronegatyviems pacientams, kaip dabar, remiantis mūsų rezultatais, taikoma JK.36 Šis metodas reikalauja serologinio tyrimo prieš vartojant vaistą. Galimi didelio našumo, laboratoriniai komerciniai antikūnų prieš SARS-CoV{5}} tyrimai ir naudojami dideles pajamas gaunančiose sveikatos priežiūros įstaigose. Pavyzdžiui, pastebėjome panašius rezultatus, kai pirminių ir antrinių rezultatų analizė buvo pakartota naudojant komerciškai prieinamą antikūnų prieš smaigalį arba antinukleokapsidą tyrimą.

Tačiau serologiniai tyrimai nėra plačiai prieinami mažesnes pajamas gaunančiose aplinkose.37 Buvo sukurti priežiūros taško šoninio srauto imunologiniai tyrimai, tačiau kai kurių jų efektyvumas yra neoptimalus, o jų tinkamumas terapiniams sprendimams priimti, o ne seroepidemiologiniams tyrimams, reikia toliau įvertinti. Buvo sukurti 34, 38, 39 tyrimai su mažesnėmis sąnaudomis ir technologiniais reikalavimais nei komercinės antrinės sistemos ir geresni nei šoninio srauto imunologiniai tyrimai, kurie gali pasiūlyti labiau keičiamo dydžio ir įperkamas galimybes vertinti serostatus, tačiau juos taip pat reikia toliau įvertinti prieš klinikinį naudojimą. 40 Šis tyrimas buvo atliktas daugiausia tuo metu, kai nebuvo plačiai naudojamos SARS-CoV{12}} vakcinos, kai serostatus (antikūnų prieš viruso smaigalio baltymą buvimas) atspindėjo ūminis atsakas į infekciją. Tačiau dabar serologinė būsena gali papildomai atspindėti atsaką į ankstesnę SARS-CoV{14}} vakcinaciją, o ne ūminę infekciją. Vakcinos sukeltas antikūnų atsakas gali kiekybiškai ir kokybiškai skirtis nuo viruso sukelto antikūnų atsako.

Nors serologinio tyrimo strategijos, pvz., antikūnų prieš smaigalio ir nukleokapsidės baltymus tyrimas, gali padėti atskirti vakcinos sukeltą ir ūminį viruso sukeltą antikūnų atsaką, nėra žinoma, ar gydymas kazirivimabu ir imdevimabu būtų naudingas vakcinuotiems pacientams, sergantiems COVID. -19, kurie yra teigiami S-antikūnai, bet neigiami N-antikūnai. Seropozityvumo, kaip terapinio atsako į monokloninius antikūnus prognozės, patikimumą dar labiau apsunkina atsiradęs B.1.1.529 variantas (omikronas), kuris gali išvengti antikūnų, sukurtų prieš ankstesnius SARS-CoV{10}} variantus. Žvelgiant į priekį, antigeno būklė gali būti reikšmingesnis galimo terapinio atsako į monokloninius antikūnus biologinis žymuo nei antikūnų būsena.

2020 m. spalio mėn. nepriklausomas pramonės remiamo kazirivimabo ir imdevimabo tyrimo41 duomenų stebėjimo komitetas, atliktas atliekant COVID-19 sergančius pacientus, paguldytus į ligoninę, rekomendavo sustabdyti pacientų, kuriems taikoma didelio srauto deguonies srautas arba mechaninė ventiliacija, priėmimą, nes gali saugumo signalas, o tarpinė to paties tyrimo analizė 2020 m. gruodžio mėn. parodė galimą naudą pacientams, vartojantiems mažą deguonies srautą.20 Tačiau nepastebėjome jokių įrodymų, kad proporcingas kazirivimabo ir imdevimabo poveikis mirtingumui skirtųsi priklausomai nuo deguonies lygio. kvėpavimo palaikymas, gautas atsitiktinės atrankos metu, kai buvo vertinamas visiems dalyviams arba kai vertinamas tik seronegatyvių dalyvių pogrupyje.

Monokloniniai antikūnai yra jautrūs viruso atsparumo raidai, jei tikslinio epitopo pakaitalai sumažina arba panaikina antikūnų prisijungimą, o JAV neatidėliotino naudojimo leidimas monoterapijai monokloniniu antikūnu LY-CoV555 buvo atšauktas dėl kelių pagrindinių viruso variantų atsparumo.42 riziką galima sumažinti naudojant monokloninių antikūnų, kurie jungiasi prie nesutampančių epitopų, derinį.14 Nors šiame tyrime netyrėme atsparumo variantų atsiradimo, pagrindiniai variantai, cirkuliuojantys JK viso tyrimo metu, įskaitant B.1.1. .7 (alfa) variantas, kuris JK buvo dominuojantis nuo 2020 m. gruodžio mėn. iki 2021 m. balandžio mėn., išliko jautrus kazirivimabui ir imdevimabui.{10}}

Nors kai kurių variantų (pvz., B.1.351 [beta, E484K] ir B.1.617.1 [kappa, E484Q]) smailės glikoproteino liekanos E484 mutacijos yra susijusios su žymiu kazirivimabo neutralizavimo aktyvumo sumažėjimu, kazirivimabo ir imdevimabo derinys išlaiko veiksmingumą prieš šiuos variantus dėl slopinančio imdevimabo aktyvumo.43–45,47 Nors B.1.617.2 (delta) variantas yra susijęs su žymiai sumažėjusiu imdevimabo neutralizuojančiu aktyvumu, kazirivimabo neutralizuojančiu aktyvumu. išlaikomas, todėl tikėtina, kad derinys išsaugos klinikinį veiksmingumą prieš delta variantą.46,48 2021 m. pabaigoje, baigus šį kazirivimabo ir imdevimabo tyrimą, atsirado SARS-CoV -2 omikroninis variantas. Su daugybe aminorūgščių pakaitalų smailiame glikoproteine, omikronas gali išvengti kai kurių natūraliai atsirandančių, vakcinos sukeltų ir monokloninių antikūnų neutralizavimo.

Tiek kazirivimabas, tiek imdevimabas žymiai sumažino gebėjimą neutralizuoti omikroną in vitro, todėl mažai tikėtina, kad jie išlaikys klinikinį veiksmingumą prieš omikrono variantą. Tačiau šis tyrimas yra principo įrodymas, kad gydymas monokloniniais antikūnais gali turėti klinikinės naudos pacientams, sergantiems COVID{0}}. Omikroninio varianto atsiradimas išryškina nuolatinio atsparumo stebėjimo svarbą, nuolatinį monokloninių antikūnų preparatų, kurie nėra jautrūs įprastiems ir naujai atsirandantiems pakaitalams, kūrimą ir vertinimą, ir antivirusinių kombinuotų terapijų su skirtingais veikimo mechanizmais tyrimą.

Šio tyrimo pranašumai buvo tai, kad jis buvo atsitiktinių imčių, buvo didelis imties dydis, platūs tinkamumo kriterijai ir daugiau nei 99 procentai pacientų buvo stebimi siekiant nustatyti pirminį rezultatą. Tyrimas turi tam tikrų apribojimų: nebuvo renkama informacija apie virusologinius rezultatus, taip pat nebuvo renkama informacija apie radiologinius ar fiziologinius rezultatus. Nors šis atsitiktinių imčių tyrimas yra atviras (ty dalyviai ir vietos ligoninės personalas žino apie paskirtą gydymą), rezultatai yra nedviprasmiški ir buvo nustatyti be šališkumo, susiejant su įprastiniais sveikatos įrašais.

Šiame tyrime naudotos kazirivimabo ir imdevimabo dozės buvo didelės, palyginti su vartotomis ambulatoriniuose tyrimuose; Norint suprasti mažesnių dozių poveikį, reikėtų papildomų įrodymų iš atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo.16 Apibendrinant galima pasakyti, kad šis didelis atsitiktinių imčių tyrimas yra pirmasis įrodymas, kad antivirusinis gydymas gali sumažinti pacientų, patenkančių į ligonines su COVID, mirtingumą-19. Rezultatai patvirtina, kad kazirivimabo ir imdevimabo monokloninių neutralizuojančių antikūnų derinys buvo naudojamas seronegatyviems pacientams, paguldytiems į ligoninę COVID-19, kurį sukėlė SARS-CoV-2 variantai, jautrūs šiems antikūnams.

Nuoroda

1 Laustsen AH. Kaip monokloninius antikūnus panaudoti nuo užleistų atogrąžų ligų ir kitų infekcinių ligų? „Expert Opin Drug Discov“, 2019 m.; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr ir kt. Atsitiktinių imčių kontroliuojamas Ebolos virusinės ligos gydymo tyrimas. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivizumabas, humanizuotas respiracinio sincitinio viruso monokloninis antikūnas, sumažina didelės rizikos kūdikių hospitalizavimą dėl kvėpavimo takų sincitinio viruso infekcijos. Pediatrija 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J ir kt. Žmogaus neutralizuojantiems antikūnams prieš SARS-CoV-2 būtinos nepažeistos Fc efektoriaus funkcijos, kad būtų užtikrinta optimali terapinė apsauga. Ląstelė 2021; 184: 1804–20. Norėdami sužinoti daugiau apie RECOVERY, žr. bandomąją versiją https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. SARS-CoV-2 smaigalio glikoproteino struktūra, funkcija ir antigeniškumas. Ląstelė 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J ir kt. Žmogaus neutralizuojantys antikūnai, kuriuos sukėlė SARS-CoV{2}} infekcija. Gamta 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D ir kt. Žmogaus monokloninis antikūnas, blokuojantis SARS-CoV{2}} infekciją. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M ir kt. Kryžminis SARS-CoV-2 neutralizavimas žmogaus monokloniniu SARS-CoV antikūnu. Gamta 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Case JB ir kt. Stipriai neutralizuojantys ir apsaugantys žmogaus antikūnai prieš SARS-CoV-2. Gamta 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X ir kt. Žmogaus neutralizuojantis antikūnas yra nukreiptas į SARS-CoV-2 receptorių surišimo vietą. Gamta 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X ir kt. Stiprūs neutralizuojantys antikūnai prieš SARS-CoV-2, nustatyti atliekant didelio našumo vienos ląstelės sveikstančių pacientų B ląstelių seką. Ląstelė 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R ir kt. REGN-COV2 antikūnai užkerta kelią SARS-CoV-2 infekcijai rezus makakos ir žiurkėnuose ir ją gydo. Mokslas 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE ir kt. Tyrimai su humanizuotomis pelėmis ir sveikstančiais žmonėmis duoda SARS-CoV-2 antikūnų kokteilį. Mokslas 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E ir kt. Antikūnų kokteilis prieš SARS-CoV-2 smaigalio baltymą apsaugo nuo greito mutacijų pabėgimo, pastebėto naudojant atskirus antikūnus. Mokslas 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T ir kt. REGN-COV2, neutralizuojantis antikūnų kokteilis, skirtas ambulatoriniams pacientams, sergantiems COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T ir kt. REGEN-COV antikūnų derinys ir COVID sergančių ambulatorinių ligonių rezultatai-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ ir kt. Poodinis REGEN-COV antikūnų derinys siekiant išvengti COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P ir kt. Bamlanivimabo, kaip monoterapijos arba kartu su etesevimabu, poveikis virusų kiekiui pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo COVID-19: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B ir kt. SARS-CoV-2 neutralizuojantis antikūnas LY-CoV555 ambulatoriniams pacientams, sergantiems COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229–37.

20 Regeneronas. Pranešimas spaudai: „Regeneron“ skelbia vilčių teikiančius pradinius COVID-19 antikūnų kokteilio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, gydomi mažo deguonies srauto, tyrimo rezultatai. 2020 m.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE ir kt. Remdesivir COVID gydymui{1}} – galutinė ataskaita. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS ir kt. Deksametazonas pacientams, sergantiems COVID{1}}. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

23 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Tocilizumabas pacientams, paguldytiems į ligoninę su COVID-19 (RECOVERY): atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras, platformos tyrimas. Lancetas 2021; 397: 1637–45.

24 PSO greito COVID-19 terapijos įrodymų vertinimo darbo grupė, Sterne JAC, Murthy S ir kt. Sisteminių kortikosteroidų vartojimo ir mirtingumo tarp kritinių ligonių, sergančių COVID, ryšys-19: metaanalizė. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with Covid-19 (TICO) Ly-CoV555 tyrimo grupė. Neutralizuojantis monokloninis antikūnas, skirtas hospitalizuotiems pacientams, sergantiems COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) tyrimo grupė. Dviejų neutralizuojančių monokloninių antikūnų terapijų, sotrovimabo ir BRII-196 bei BRII-198, veiksmingumas ir saugumas suaugusiems, hospitalizuotiems dėl COVID-19 (TICO): atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancet Infect Dis 2021; paskelbtas internete gruodžio 23 d.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F ir kt. Pabėgti nuo SARS-CoV-2 smailių baltymų variantų neutralizuojančių antikūnų. „Elife 2020“; 9: e61312.

28 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Pacientų, paguldytų į ligoninę su COVID-19 (RECOVERY) sveikstančioji plazma: atsitiktinių imčių kontroliuojamas atviras platformos tyrimas. Lancetas 2021; 397: 2049–59.

29 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Lopinaviro ir ritonaviro pacientų, paguldytų į ligoninę, sergančių COVID-19 (RECOVERY): atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras, platformos tyrimas. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Hidroksichlorokvino poveikis hospitalizuotiems pacientams, sergantiems COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Azitromicinas pacientams, paguldytiems į ligoninę su COVID-19 (RECOVERY): atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras, platformos tyrimas. Lancetas 2021; 397: 605–12.

32 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Kolchicinas pacientams, paguldytiems į ligoninę su COVID-19 (RECOVERY): atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras, platformos tyrimas. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 ATGAVIMAS Bendradarbiavimo grupė. Aspirinas pacientams, hospitalizuotiems su COVID-19 (RECOVERY): atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras, platformos tyrimas. Lancetas 2021; paskelbtas internete lapkričio 17 d.

34 Nacionalinė SARS-CoV serologijos tyrimo vertinimo grupė. Penkių SARS-CoV -2 imunologinių tyrimų našumo charakteristikos: tiesioginis palyginimas. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T ir kt. REGN-COV2, neutralizuojantis antikūnų kokteilis, skirtas ambulatoriniams pacientams, sergantiems COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Vaistų ir sveikatos priežiūros produktų reguliavimo agentūra. Laikinoji klinikinio paleidimo politika: kazirivimabas ir imdevimabas pacientams, hospitalizuotiems dėl COVID-19. 2021 m.

37 JAV maisto ir vaistų administracija. EUA patvirtintas serologinio tyrimo atlikimas. 2021 m.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B ir kt. SARS-CoV-2 šoninio srauto tyrimai, kuriuos galima naudoti atliekant nacionalinius COVID-19 serologinio paplitimo tyrimus (2 reakcija): diagnostinio tikslumo tyrimas. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R ir kt. Antikūnų tyrimas dėl COVID-19: Nacionalinės COVID mokslinės konsultacinės grupės ataskaita. „Welcome Open Res 2020“; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J ir kt. Hemagliutinacijos testas, skirtas greitai aptikti antikūnus prieš SARS-CoV-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneronas. Nepriklausomas Regn-CoV2 duomenų stebėjimo komitetas rekomenduoja įtraukti į ligoninę hospitalizuojamus pacientus, kuriems reikalingas didelis deguonies poreikis, ir toliau registruoti pacientus, kuriems deguonies poreikis mažas arba jo visai nėra. 2020 m.

42 JAV maisto ir vaistų administracija. Atšaukimo raštas bamlanivimab 04162021. 2021 m.

43 Wang P, Nair MS, Liu L ir kt. SARS-CoV-2 B.1.351 ir B.1.1.7 variantų antikūnų atsparumas. Gamta 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Case JB ir kt. In vivo monokloninių antikūnų veiksmingumas prieš SARS-CoV-2 variantų padermes. Gamta 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S ir kt. Ribotas autentiško sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 variantų, turinčių E484K, neutralizavimas in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C ir kt. Antikūnų sukeltas autentiškų SARS-CoV-2 B.1.617 variantų, turinčių L452R ir T478K/E484Q, neutralizavimas. Virusai 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N ir kt. SARS-CoV-2 variantas B.1.617 yra atsparus bamlanivimabui ir vengia antikūnų, kuriuos sukelia infekcija ir vakcinacija. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS ir kt. SARS-CoV-2 B.1.617.2 delta varianto replikacija irimuninisišsisukinėjimą. Gamta 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A ir kt. Perspektyvus virusinių mutacijų, kurios išvengia antikūnų, naudojamų COVID gydymui, žemėlapis{1}}. Mokslas 2021; 371: 850–54.