Priežastinis didelio kūno masės indekso vaidmuo sergant įvairiomis lėtinėmis ligomis: sisteminga Mendelio atsitiktinių imčių tyrimų apžvalga ir metaanalizė
Mar 29, 2022
Susanna C. Larsson1,2*ir Stephenas Burgessas3,4
Fonas:Nutukimas yra pasaulinė epidemija, kuri stebimųjų tyrimų metu buvo siejama su daugybe ligų. Šio tyrimo tikslas buvo apibendrinti Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) tyrimų duomenis apie ryšį tarp kūno masės indekso (KMI) ir lėtinių ligų.
Metodai:PubMed ir Embase buvo ieškoma suaugusiųjų KMI MR tyrimų, susijusių su pagrindinėmis lėtinėmis ligomis, įskaitant diabetą; kraujotakos, kvėpavimo, virškinimo, raumenų ir kaulų sistemos bei nervų sistemos ligos; ir neoplazmos. Kiekvienai ligai buvo atlikta metaanalizė, naudojant paskelbtų MR tyrimų rezultatus ir atitinkamą de novo analizę, pagrįstą „FinnGen“ konsorciumo suvestiniais genetiniais duomenimis (n=218, 792 asmenys).
Rezultatai:Paskelbtų MR tyrimų ir FinnGen konsorciumo de novo analizės rezultatų metaanalizėje nustatyta, kad genetiškai prognozuojamas didesnis KMI buvo susijęs su padidėjusia 2 tipo cukrinio diabeto rizika, 14 kraujotakos ligų baigčių, astmos, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, penkių virškinimo sistemos. ligos, trys raumenų ir kaulų sistemos ligos bei išsėtinė sklerozė, taip pat virškinimo sistemos (šešios vėžio vietos), gimdos, inkstų ir šlapimo pūslės vėžys. Priešingai, genetiškai prognozuojamas didesnis suaugusiųjų KMI buvo susijęs su sumažėjusia Dupuytreno ligos, osteoporozės ir krūties, prostatos bei nemelanomos vėžio rizika ir nesusijęs su Alzheimerio liga, amiotrofine šonine skleroze ar Parkinsono liga.
Išvados: MR tyrimų įrodymų visuma patvirtina per didelio nutukimo priežastinį vaidmenį daugelyje lėtinių ligų. Taigi nuolatinės pastangos mažinti antsvorio ir nutukimo paplitimą yra pagrindinis visuomenės sveikatos tikslas.
Raktiniai žodžiai:Kūno masės indeksas, vėžys, širdies ir kraujagyslių ligos, lėtinės ligos, nutukimas
Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
cistanche bienfaitsgali užkirsti keliąlėtinės ligosirsumažintinutukimas
Fonas
Nutukimas yra pasaulinė epidemija, susijusi su padidėjusia daugelio ligų rizikalėtinės ligostradiciniuose stebėjimo tyrimuose [1–6]. Šie stebėjimo rezultatai [1–6] gali parodyti priežastinį nutukimo poveikį ligos rizikai arba būti supainioti dėl kitų rizikos veiksnių, tokių kaip prasta mityba ir fizinis pasyvumas. Pastaraisiais metais buvo paskelbta vis daugiau Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) tyrimų apie nutukimą, dažniausiai apibrėžiamą kūno masės indeksu (KMI), susijusių su lėtinėmis ligomis [7–53]. MR yra instrumentinė kintamųjų analizė, kurioje naudojami genetiniai variantai, turintys didelį poveikį ekspozicijai (pvz., KMI), kaip poveikio žymenys, siekiant patikrinti, ar ekspozicija turi priežastinį ryšį su ligos rizika [54]. Palyginti su įprastais stebėjimo tyrimais, MR tyrimai yra mažiau jautrūs klaidinimui, nes genai, perduodami iš tėvų palikuonims, yra atsitiktinai parenkami [54]. Be to, MR tyrimai nėra šališki dėl atvirkštinio priežastingumo, nes genai yra pastovūs ir nepakeičiami dėl ligos vystymosi.
Šio tyrimo tikslas buvo atlikti sistemingą MR tyrimų apžvalgą ir metaanalizę, siekiant nustatyti priežastinį perteklinio nutukimo vaidmenįlėtinės ligos. Metaanalizės buvo atliktos naudojant paskelbtų MR tyrimų rezultatus ir papildytos de
novo atitinkamų ligų baigčių MR analizės FinnGen konsorciume.
Metodai
Literatūros paieškos ir įtraukimo kriterijai
2021 m. spalio 3 d. buvo atlikta paieška PubMed ir Embase duomenų bazėse naudojant užklausą „(Mendelio atsitiktinės atrankos) IR (kūno masės indeksas ARBA antsvoris ARBA nutukimas ar nutukimas)“. Įtraukti buvo tinkami originalūs straipsniai, kuriuose pateikti MR analizės įverčiai. genetiškai prognozuojamo pilnametystės KMI, palyginti su vienu ar daugiaulėtinės ligossergant šiomis ligų grupėmis: cukriniu diabetu (1 arba 2 tipo); kraujotakos, kvėpavimo, virškinimo, raumenų ir kaulų sistemos ar nervų sistemos ligos; arba konkrečios vietos vėžys. Kai buvo paskelbtas daugiau nei vienas tyrimas apie tą patį rezultatą ir tyrimo populiaciją, buvo įtrauktas tyrimas, pagrįstas didžiausiu atvejų skaičiumi arba didžiausiu genetinių variantų skaičiumi (jei imties dydis buvo toks pat). Jokių apribojimų dėl bylų skaičiaus nebuvo nustatyta.
Duomenų gavimas ir kokybės vertinimas
Duomenis ištraukė ir į iš anksto nustatytas lenteles įvedė vienas autorius (SCL), o kitas autorius (SB) peržiūrėjo nepriklausomai. Iš kiekvieno MR tyrimo buvo išgauta ši informacija: pirmojo autoriaus pavardė ir publikavimo metai; vieno nukleotido polimorfizmų (SNP), naudojamų kaip instrumentiniai kintamieji analizėje, skaičius, SNP šaltinis ir poveikio vienetas; konsorciumas, tyrimas arba tyrimai, iš kurių buvo gauti SNP rezultatų asociacijos įverčiai; bylų ir ne bylų skaičius arba bendras dalyvių skaičius; tiriamosios populiacijos protėviai; ir santykinis rizikos įvertinimas (paprastai šansų santykis [OR]) su 95 procentų pasikliautinuoju intervalu (PI) KMI rezultatų susiejimui iš pirminės analizės. Tyrimo kokybė buvo įvertinta priėmus modifikuotą Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimų ataskaitų teikimo stiprinimo (STROBE-MR) gairių versiją [55, 56].
Statistinė analizė
Daugumoje tyrimų santykinės rizikos įvertinimas buvo išreikštas 1 standartinio nuokrypio (SD; ~4,8 kg/m2) padidinimui genetiškai prognozuojamo KMI. Atliekant tyrimus naudojant kitą vienetą (pvz., 1 kg/m2), įvertinimas buvo pakeistas iki 1 SD padidėjimo KMI. Kiekvienam rezultatui buvo atlikta metaanalizė, naudojant paskelbtų MR tyrimų rezultatus ir de novo MR analizę suvestinių genetinių duomenų iš FinnGen konsorciumo R5 leidimo (n {{10}}, 792 asmenys) [ 57]. Finn-Gen duomenų de novo MR analizei nepriklausomi SNP (žemos jungties disbalansas R2 < 0,001),="" susiję="" su="" kmi,="" kai="" p="">< 5="" ×="" 10-8,="" antropometrinių="" požymių="" konsorciumo="" genetinio="" tyrimo="" genomo="" asociacijos="" metaanalizėje.="" ir="" jk="" biobank="" (n="806" 810="" asmenų)="" [58]="" buvo="" gauti="" iš="" neseniai="" atlikto="" mr="" tyrimo="" [49].="" visi="" su="" kmi="" susiję="" snp="" buvo="" suderinti="" su="" rezultatų="" duomenimis="">
Gen siekiant užtikrinti, kad kiekvieno SNP poveikio KMI ir rezultato įvertinimai atitiktų tą patį poveikio alelį. FinnGen duomenų analizė buvo atlikta dėl visų susijusių ligų, išskyrus aortos vožtuvo stenozę ir osteoartritą, kurių nebuvo FinnGen duomenų bazėje.
Atsižvelgiant į galimą skirtingą KMI ryšį su ligos rizika skirtingos kilmės populiacijose, buvo atlikta jautrumo analizė, apsiribota Europos populiacijų duomenimis. Rezultatų metaanalizė ne Europos populiacijose nebuvo įmanoma, nes trūko duomenų iš daugiau nei vieno tyrimo apie tą pačią ligą. Neterogeniškumas tarp tyrimų buvo kiekybiškai įvertintas naudojant I2 statistiką [59]. Vertybės<25%, 25–75%,="" and="">75 procentai buvo laikomi mažu, vidutiniu ir dideliu nevienalytiškumu. Visos statistinės analizės buvo atliktos Stata (Stata-Corp, College Station, TX, JAV), naudojant patikimas ir meta komandas.
cistanche gali apsaugoti inkstų funkciją
Rezultatai
Literatūros paieška ir studijų atranka
„PubMed“ ir „Embase“ paieška davė 1469 unikalius rezultatus, iš kurių 116 straipsnių buvo pateikti KMI MR tyrimo rezultatai, susiję su vienu ar daugiau susijusių ligų baigčių. Studijų pasirinkimo apžvalga pateikta 1 pav.
Studijų kokybė ir aprašymas
Studijų kokybės vertinimo rezultatai pateikti 1 papildomoje byloje: S1 lentelė. Visų tyrimų pavadinime ir (arba) santraukoje buvo nurodyta Mendelio atsitiktinė atranka, pateiktas tyrimo pagrindimas ir tikslas bei informacija apie naudotus duomenų šaltinius. Dviejų tyrimų metu nebuvo rasta informacijos apie ligos baigties (-ių) atvejų ir ne atvejų skaičių [25, 29, 30]. Daugumoje tyrimų buvo gauti KMI genetiniai instrumentai iš genomo masto asociacijos tyrimo, pagrįsto antropometrinių požymių genetinių tyrimų konsorciumu su JK Biobanku arba be jo [58, 60, 61] ir naudojo nuo 14 iki kelių šimtų SNP kaip instrumentinius kintamuosius.
Likę tyrimai naudojo nuo vieno iki kelių pasirinktų SNP atitinkamuose nutukimo lokusuose (pvz., FTO). Naujausiuose MR tyrimuose buvo naudojamas griežtas jungties disbalanso ribinis dydis (R2 < 0.001),="" siekiant="" pasirinkti="" nepriklausomus="" snp="" kaip="" instrumentinius="" kmi="" kintamuosius,="" tačiau="" kai="" kuriuose="" tyrimuose="" buvo="" pasirinkti="" visi="" sąlyginiai="" nepriklausomi="" snp,="" nustatyti="" genomo="" masto="" asociacijos="" tyrime.="" dauguma="" mr="" tyrimų="" buvo="" pagrįsti="" vieno="" ar="" kelių="" tyrimų="" (pvz.,="" danijos,="" švedijos="" ir="" kinijos="" kohortų),="" didelio="" masto="" genetinių="" konsorciumo="" arba="" jk="" biobanko="" tyrimų="" rezultatais.="" dėl="" kelių="" rezultatų="" buvo="" paskelbti="" du="" ar="" daugiau="" tyrimų,="" pagrįstų="" tos="" pačios="" šaltinio="" populiacijos="" (pvz.,="" to="" paties="" konsorciumo="" arba="" jk="" biobanko)="" rezultatų="" duomenimis.="" vienas="" dviejų="" imčių="" mr="" tyrimas="" nenurodė="" pirminei="" analizei="" naudoto="" statistinio="" metodo="" [14],="" o="" aštuoniuose="" tyrimuose="" buvo="" pateikti="" jautrumo="" analizės="" rezultatai,="" pagrįsti="" patikimais="" mr="" metodais="" (pvz.,="" svertine="" mediana="" ir="" mr-egger="" regresija)="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
MR tyrimų, pagrįstų nepriklausomų tyrimų pavyzdžiais kiekvienai ligų kategorijai, buvo po du cukriniu diabetu [7, 8], 13 dėl kraujotakos sistemos ligų [9–21], trys – dėl kvėpavimo takų ligų [8, 22, 23], šeši – dėl diabeto. virškinimo sistemos ligos [24–29], penkios – raumenų ir kaulų sistemos ligos [30–34] plius FinnGen konsorciumas (dėl osteoporozės), penki – nuo nervų sistemos ligų [35–39] ir 14 – nuo neoplazmų [40–53]. Iš atrinktų tyrimų šešiuose tyrimuose dalyvavo Rytų Azijos (Kinijos [11, 25, 42] ir Japonijos [48, 50]) arba Čilės [53] asmenys, o likusiuose tyrimuose dalyvavo asmenys, kilę iš Europos arba mišrių (trans-prosensy). ) populiacijos. Išsami informacija apie paskelbtus MR tyrimus ir rezultatus, įtrauktus į metaanalizę, taip pat FinnGen duomenų de novo MR analizės rezultatai pateikiami 1 papildomame faile: S2 lentelėje.
Cukrinis diabetas
Genetiškai prognozuojamas didesnis KMI buvo susijęs su padidėjusia 1 tipo cukrinio diabeto rizika JK Biobank, bet ne FinnGen konsorciume, o tarp tyrimų buvo didelis nevienalytiškumas (1 papildoma byla: S2 lentelė). Kita vertus, buvo nuoseklus genetiškai prognozuojamas suaugusiųjų KMI ryšys su 2 tipo cukriniu diabetu, o bendras OR buvo 2,03 (95 proc. PI 1,88–2,19) (1 papildoma byla: S2 lentelė).
Kraujotakos sistemos ligos
Genetiškai prognozuojamas didesnis KMI buvo susijęs su padidėjusia visų 14 tirtų kraujotakos sistemos ligų rizika (2 pav., 1 papildoma byla: S2 lentelė). Stipriausios sąsajos buvo dėl aortos vožtuvo stenozės (AR 2,02, 95 proc. PI 1,46–2,79), po to – širdies nepakankamumas (AR 1,69, 95 proc. PI 1,57–1,82) ir hipertenzija (AR 1,68, 95 proc. PI 1,59–1,78). Asociacijos buvo silpnesnės visų tipų insulto atveju – OR svyravo nuo 1,16 (95 proc. PI 1,10–1,23) išeminio insulto atveju iki 1,21 (95 proc. PI 1,02–1,44) intracerebrinio kraujavimo atveju. Atmetus tyrimą, pagrįstą Kinijos populiacija, periferinių arterijų ligos rezultatams buvo nedidelis poveikis (AR 1,65, 95 proc. PI 1,55–1,75). Didelis nevienalytiškumas tarp tyrimų buvo pastebėtas tik analizuojant aortos vožtuvo stenozę, prieširdžių virpėjimą ir hipertenziją, tačiau tai lėmė skirtingo dydžio teigiamos asociacijos, o ne asociacijos trūkumas viename iš tyrimų (1 papildoma byla: S2 lentelė) .
Kvėpavimo sistemos ligos
Kvėpavimo sistemos ligų MR tyrimų buvo nedaug, buvo pranešta tik apie astmą irlėtinismirštamumas nuo obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) (1 papildoma byla: S2 lentelė). Atliekant turimų nepriklausomų tyrimų imčių metaanalizę, OR buvo 1,36 (95 proc. PI 1,29–1,43) sergant astma ir 1,65 (95 proc. PI 1,47–1,85) sergant LOPL, o tarp tyrimų nebuvo nevienalytiškumo.
gerina inkstų ir vyrų lytinę funkciją
Virškinimo sistemos ligos
Genetiškai prognozuojamas didesnis KMI buvo susijęs su padidėjusia divertikulinės ligos, tulžies akmenų ligos, gastroezofaginio refliukso ligos, Krono ligos ir nealkoholinės suriebėjusių kepenų ligos rizika, bet su mažesne opinio kolito rizika (3 pav., 1 papildoma byla: S2 lentelė) . Stipriausias ryšys buvo su nealkoholine suriebėjusia kepenų liga (AR 1,81, 95 proc. PI 1,22–2,69). Tulžies akmenligės rezultatai iš esmės nepakito pašalinus tyrimą, pagrįstą Kinijos populiacija (1 papildoma byla: S2 lentelė). Vidutinis nevienalytiškumas tarp tyrimų buvo pastebėtas tik analizuojant gastroezofaginio refliukso ligą.
Skeleto ir raumenų sistemos ligos
Buvo paskelbti KMI ir raumenų ir kaulų sistemos ligų MR tyrimai dėl Dupuytreno ligos, podagros, osteoartrito ir reumatoidinio artrito (1 papildoma byla: S2 lentelė). Didesnis genetiškai prognozuojamas KMI buvo susijęs su sumažėjusia Dupuytreno ligos rizika, bet su padidėjusia kitų trijų raumenų ir kaulų ligų rizika. Sudėtinės OR buvo 0,77 (95 proc. PI 0,69–0,87) Dupuytreno ligai, 1,92 (95 proc. PI 1,60–2,3{{ 34}}) sergant podagra, 1,55 (95 proc. PI 1,43–1,69) sergant osteoartritu ir 1,27 (95 proc. PI 1,17-1,39) sergant reumatoidiniu artritu. Dupuytreno ligos tyrimai buvo labai skirtingi, o podagros ir reumatoidinio artrito tyrimai – vidutinio sunkumo. FinnGen konsorciumo osteoporozės MR analizė parodė, kad AR yra 0,81 (95 proc. PI 0,65–0,99) per 1 SD genetiškai prognozuojamo KMI padidėjimą (1 papildoma byla: S2 lentelė).
Nervų sistemos ligos
Genetiškai prognozuojamas KMI buvo susijęs su išsėtine skleroze (AR 1,26, 95 proc. PI 1,14–1,39), bet ne su Alzheimerio liga ar amiotrofine šonine skleroze (1 papildoma byla: S2 lentelė). Tarp Parkinsono ligos įvertinimų buvo nevienalytis, o FinnGen konsorciume nustatytas atvirkštinis genetiškai prognozuojamo KMI ir Parkinsono ligos ryšys (AR 0.76, 95 proc. PI 0.60 –0.96), bet ne Parkinsono ligos genomo asociacijos tyrime (ARBA {{20}}.96, 95 proc. PI 0.83–1.12). Bendras Parkinsono ligos OR buvo 0,90 (95 proc. PI 0,79–1,02).
Neoplazmos
Metaanalizės rezultatai parodė, kad genetiškai prognozuojamas KMI buvo susijęs su padidėjusia virškinimo sistemos vėžio (ty stemplės, skrandžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, kasos, kepenų ir tulžies pūslės/tulžies takų vėžio), gimdos (endometriumo ir gimdos kaklelio vėžio) rizika. kiaušidės,inkstas, ir šlapimo pūslės, tačiau sumažėjusi krūties, prostatos ir nemelanomos odos vėžio rizika (4 pav.). Nebuvo nuoseklaus ir bendro ryšio su kitomis vėžio formomis
(3 pav., 1 papildoma byla: S2 lentelė). Rezultatai išliko, išskyrus kiaušidžių vėžį, kai tyrimo populiacijos buvo apribotos Europos protėvių asmenimis, tačiau susiejimo mastas buvo silpnesnis sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, o stipresnis – sergant skrandžio, endometriumo ir gimdos kaklelio vėžiu (1 papildoma byla: S2 lentelė).
Diskusija
Ši šiuolaikinė genetiškai prognozuojamo KMI MR tyrimų metaanalizė, susijusi su 56lėtinės ligospateikia įrodymų, patvirtinančių priežastinį per didelio nutukimo ryšį su padidėjusia 2 tipo cukrinio diabeto, 14 kraujotakos sistemos ligų, astmos rizika,lėtinisobstrukcinė plaučių liga, penkios virškinimo sistemos ligos, trys raumenų ir kaulų sistemos ligos, išsėtinė sklerozė ir virškinimo sistemos (šešios vėžio vietos), gimdos, inkstų ir šlapimo pūslės vėžys. Priešingai, MR duomenys rodo, kad aukštas KMI yra susijęs su sumažėjusia krūties, prostatos ir nemelanomos odos vėžio, Dupuytreno ligos ir osteoporozės rizika ir mažai tikėtina, kad jis yra susijęs su Alzheimerio ligos, amiotrofinės šoninės sklerozės ar Parkinsono liga.
Ši MR tyrimų metaanalizė nustatė nuoseklų ryšį tarp didesnio genetiškai prognozuojamo KMI ir padidėjusios 2 tipo cukrinio diabeto bei širdies ir kraujagyslių ligų rizikos. Tačiau buvo rasta prieštaringų suaugusiųjų KMI rezultatų, susijusių su 1 tipo cukriniu diabetu. Nenuoseklūs rezultatai gali būti susiję su skirtingu amžiumi, kai prasidėjo 1 tipo cukrinis diabetas JK Biobank ir FinnGen populiacijose, arba tuo, kad buvo naudojami genetiniai instrumentai suaugusiųjų KMI, o ne vaikystės KMI. Genetiškai prognozuojamo vaikystės KMI MR tyrimas parodė teigiamą ryšį su vaikystės pradžia (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
Didesnis genetiškai prognozuojamas KMI buvo susijęs su padidėjusia kelių kvėpavimo, virškinimo ir raumenų ir kaulų sistemos ligų, įskaitant astmą, tulžies pūslės ligą, divertikuliarinę ligą, nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą, podagrą, osteoartritą ir reumatoidinį artritą, rizika. Asociacijos gali būti susijusios su su nutukimu susijusiu plaučių tūrio sumažėjimu (sergantiems astma), sąnarių apkrova (susirgus osteoartritu) ir mikrobiotos sudėties, uždegiminių mediatorių bei hormonų lygio pokyčiais. Priešingai, didesnis genetiškai prognozuojamas KMI buvo susijęs su šiek tiek mažesne osteoporozės rizika, galbūt paaiškinta mechaniniais įtempiais, kuriuos sukelia gravitacinis poveikis. Ši išvada patvirtina ankstesnius MR tyrimus, kurie parodė teigiamą ryšį tarp genetiškai prognozuojamo KMI ir kaulų mineralinio tankio [66, 67]. Genetiškai prognozuojamas KMI taip pat buvo atvirkščiai susijęs su Dupuytreno ligos rizika MR tyrime, paremtame genomo masto asociacijos tyrimo duomenimis apie šį rezultatą [30]. Šio ryšio mechanizmas yra neaiškus, bet gali būti susijęs su mažesniu testosterono kiekiu didėjant KMI [30]. Dviejų uždegiminių žarnyno ligų atveju sąsajos su genetiškai prognozuojamu KMI kryptis skyrėsi Krono ligai (teigiama asociacija) ir opiniam kolitui (atvirkščiai). Ankstesnė stebėjimo tyrimų metaanalizė parodė, kad KMI buvo teigiamai susijęs su Krono ligos rizika, bet nesusijęs su opiniu kolitu [68]. Taigi stebimas atvirkštinis ryšys tarp genetiškai prognozuojamo KMI ir opinio kolito dabartinėje dviejų MR tyrimų metaanalizėje gali būti klaidingas atradimas. Tiesą sakant, atvirkštinė asociacija buvo tik
reikšmingas IBD konsorciume, bet ne Finn-Gen konsorciume.
Ši MR tyrimų metaanalizė parodė, kad per didelis nutukimas padidina išsėtinės sklerozės, bet ne Alzheimerio ligos, amiotrofinės šoninės sklerozės ar Parkinsono ligos riziką. Tarp genetiškai prognozuojamo KMI ir Parkinsono ligos buvo pastebėtas atvirkštinis ryšys. Ši išvada atitinka ankstesnės metaanalizės, kurioje nustatyta, kad per mažas svoris buvo susijęs su padidėjusia Parkinsono ligos rizika [69], rezultatus.
Priešinga genetiškai prognozuojamo KMI sąsajų su skirtingais vėžiais kryptis rodo skirtingus KMI ir įvairių vėžio priežastinius kelius. Padidėjusią virškinimo sistemos, gimdos, inkstų ir šlapimo pūslės vėžio riziką gali lemti insulino signalizacijos, augimo faktorių, riebalinio audinio uždegimo ir hormonų lygio pokyčiai. Nustatyta, kad didesnis genetiškai prognozuojamas KMI yra susijęs su mažesniu testosterono kiekiu serume [70], o testosterono lygis yra teigiamai susijęs su krūties, prostatos ir odos vėžio rizika [71, 72]. Taigi pastebėtas atvirkštinis genetiškai prognozuojamo KMI ryšys su šiais vėžiu bent iš dalies gali būti paaiškintas mažesniu testosterono kiekiu antsvorio ir nutukusių asmenų organizme. Moterims prieš menopauzę aukštas KMI gali sumažinti krūties vėžio riziką, nes sumažėja estradiolio koncentracija [73].
Buvo pastebėtas heterogeniškumas tarp atskirų tyrimų, atliktų analizuojant genetiškai prognozuojamą KMI, ir keleto ligų baigčių (pvz., diabeto, aortos vožtuvo stenozės, prieširdžių virpėjimo, hipertenzijos ir skrandžio, endometriumo, šlapimo pūslės, galvos ir kaklo ir plaučių vėžio). Aptiktą nevienalytiškumą daugiausia lėmė skirtingas tyrimų mastas ir gali būti susiję su skirtingais naudojamais genetiniais instrumentais arba skirtingomis tyrimo populiacijomis, turinčiomis skirtingas savybes.
MR tyrimų pranašumas yra tas, kad sumažėja klaidinantis ir atvirkštinis priežastinis šališkumas, nes KMI yra artimas genetiniams variantams, kurie paprastai nėra susiję su pasirinktu elgesiu ir aplinkos poveikiu ir nėra modifikuojami dėl ligos vystymosi. MR išvadų pagrįstumas priklauso nuo pleiotropijos nebuvimo (ty kai genetinis variantas yra susijęs su daugiau nei vienu fenotipu). Daugumos MR tyrimų, įtrauktų į metaanalizę, tyrėjai atliko jautrumo analizę ir rado nedaug įrodymų, kad asociacijos buvo šališkos dėl pleiotropijos. Kitas MR tyrimų, susijusių su nutukimu ir kitais žalingais poveikiais, susijusiais su vėlyvomis ligomis, apribojimas yra konkurencija dėl rizikos šališkumo, kuris yra galimas išgyvenamumo šališkumo tipas. Negalima atmesti, kad šis šališkumas galėjo turėti įtakos kai kurių tyrimų rezultatams. Kitas trūkumas yra tas, kad daugumoje MR tyrimų dalyvavo Europos protėvių asmenys, todėl negalima daryti išvados dėl perteklinio nutukimo vaidmens.lėtinės ligosne Europos populiacijose.
Išvados
Įrodymų, gautų iš paskelbtų ir de novo Mendelio atsitiktinės atrankos analizės, visuma patvirtina priežastinį perteklinio nutukimo vaidmenį daugelyjelėtinės ligos. Taigi nuolatinės pastangos mažinti antsvorio ir nutukimo paplitimą yra pagrindinis visuomenės sveikatos tikslas.
Nuorodos
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Kūno masės indeksas ir vėžio paplitimas: sisteminga perspektyvinių stebėjimo tyrimų apžvalga ir metaanalizės. Lancetas. 2008;371(9612):569–78.
2. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. Gretutinių ligų, susijusių su nutukimu ir antsvoriu, dažnis: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BMC visuomenės sveikata. 2009;9(1):88.
3. PSO konsultacijos dėl nutukimo (1999 m.: Ženeva, Šveicarija) ir Pasaulio sveikatos organizacija. Nutukimas: pasaulinės epidemijos prevencija ir valdymas: PSO konsultacijų ataskaita. Ženeva, Šveicarija: Pasaulio sveikatos organizacija; 2000. 2021 m. rugpjūčio 18 d.
4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R ir kt.: Europos gairės dėl širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos klinikinėje praktikoje (2012 m. versija). Penktoji Europos kardiologų ir kitų draugijų jungtinė širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos klinikinėje praktikoje darbo grupė (sudaryta iš devynių draugijų ir kviestinių ekspertų). Eur Širdis J, 33(13): 1635-1701.
5. Pasaulio vėžio tyrimų fondas / Amerikos vėžio tyrimų institutas. Dieta, mityba, fizinis aktyvumas ir vėžys: pasaulinė perspektyva. In: The Third Expert Report: Tarptautinis Pasaulio vėžio tyrimų fondas; 2018 m.
6. Choi EK, Park HB, Lee KH, Park JH, Eisenhut M, van der Vliet HJ ir kt. Kūno masės indeksas ir 20 specifinių vėžio atvejų: stebėjimo tyrimų dozės ir atsako metaanalizių pakartotinė analizė. Ann Oncol. 2018;29(3):749–57.
7. Yuan S, Larsson SC. 2 tipo diabeto rizikos veiksnių atlasas: plataus kampo Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimas. Diabetologija. 2020;63(11):2359–71.
8. Hypponen E, Mulugeta A, Zhou A, Santhanakrishnan VK. Duomenimis pagrįstas metodas tiriant kūno masės vaidmenį sergant įvairiomis ligomis: viso reiškinio registru pagrįstas atvejų kontrolės tyrimas JK Biobanke. Lancet Digit Health. 2019;1(3):e116–26.
9. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G ir kt. Padidėjusio kūno masės indekso įtaka išeminės širdies ligos rizikai: priežastiniai įvertinimai pagal Mendelio atsitiktinės atrankos metodą. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212.
10. Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. Nutukimas kaip priežastinis giliųjų venų trombozės rizikos veiksnys: Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimas. J Intern Med. 2015 m.; 277(5):573–84.
11. Huang Y, Xu M, Xie L, Wang T, Huang X, Lv X ir kt. Nutukimas ir periferinių arterijų liga: Mendelio atsitiktinės atrankos analizė. Aterosklerozė. 2016 m.; 247:218–24.
12. Chatterjee NA, Giuliani F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN ir kt. Genetinis nutukimas ir prieširdžių virpėjimo rizika: priežastinis Mendelio atsitiktinės atrankos įvertinimas. Tiražas. 2017;135(8):741–54.
13. van 't Hof FN, Vaucher J, Holmes MV, de Wilde A, Baas AF, Blankensteijn JD ir kt. Genetiniai variantai, susiję su 2 tipo cukriniu diabetu ir nutukimu bei intrakranijinių ir pilvo aortos aneurizmų rizika. Eur J Hum Genet. 2017 m.; 25(6):758–62.
14. Lindstrom S, Germain M, Crous-Bou M, Smith EN, Morange PE, van Hylckama VA ir kt. Nutukimo ir venų tromboembolijos priežastinio ryšio įvertinimas atliekant Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimą. Hum Genet. 2017;136(7):897–902.
15. Larsson SC, Bäck M, Rees JMB, Mason AM, Burgess S. Kūno masės indeksas ir kūno sudėtis, susiję su 14 širdies ir kraujagyslių būklių JK Biobanke: Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimas. Eur Širdis J. 2019;41(2):221–6.
16. Shah S, Henry A, Roselli C, Lin H, Sveinbjornsson G, Fatemifar G ir kt. Genomo masto asociacija ir Mendelio atsitiktinės atrankos analizė suteikia įžvalgų apie širdies nepakankamumo patogenezę. Nat Commun. 2020;11(1):163.
17. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Nutukimas kaip priežastinis aortos vožtuvo stenozės rizikos veiksnys. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):163–76.
18. Harshfield EL, Georgakis MK, Malik R, Dichgans M, Markus HS. Modifikuojami gyvenimo būdo veiksniai ir insulto rizika: Mendelio atsitiktinės atrankos analizė. Insultas. 2021;52(3):931–6.
19. Gill D, Zuber V, Dawson J, Pearson-Stuttard J, Carter AR, Sanderson E ir kt. Rizikos veiksniai, lemiantys kūno masės indekso ir juosmens ir klubų santykio įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams: Mendelio atsitiktinės atrankos analizė. Int J Obes (Londonas). 2021;45(7):1428–38.
20. Giontella A, Lotta LA, Overton JD, Baras A, Regeneron Genetics C, Minuz P ir kt. Priežastinis riebumo priemonių poveikis kraujospūdžio savybėms 2 miesto Švedijos kohortose: Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimas. J Am Heart Doc. 2021 m.; 10(13):e020405.