Ląstelės tipui būdingas atminties konsolidavimas, skatinamas vertimo valdymu

Dr. Sonenbergo grupė labai prisidėjo prie mokymosi ir atminties transliacijos kontrolės supratimo. Neseniai paskelbtame „Nature“ straipsnyje jie taip pat pranešė apie ląstelių tipui būdingą transliacijos kontrolę, pagrindžiančią atminties konsolidavimą.1 Ilgalaikis potencija (LTP) buvo plačiai pripažinta kaip vienas iš pagrindinių ląstelių mokymosi ir atminties modelių.

Spustelėkite norėdamicistanche dose atminčiai gerinti

Paprastai yra du LTP komponentai, kuriuos skatina skirtingos stimuliacijos ir mechanizmai. Ankstyvoji LTP fazė (E-LTP) ir trumpalaikė atmintis (STM) sužadinamos trumpam laikui ir yra laikinos, visų pirma priklausomos nuo jau egzistuojančių baltymų modifikacijų. Vėlyvoji LTP fazė (L-LTP) ir dėl to atsirandanti ilgalaikė atmintis (LTM) sukelia stiprią ir pasikartojančią stimuliaciją ir yra ilgalaikė, todėl reikia naujos baltymų sintezės.

LTP indukcijos slenksčio sumažinimas gali palengvinti perėjimą nuo E-LTP prie L-LTP ir paskatinti atminties konsolidavimą. Todėl norint suprasti mokymąsi ir atmintį, būtina iššifruoti specifinę molekulinę mašiną, skatinančią LLTP formavimąsi. Dr. Sonenbergo grupė anksčiau atrado, kad eukariotų iniciacijos faktorius 2 (eIF2), pagrindinis baltymų sintezės valdiklis, yra vienas molekulinis jungiklis tarp STM ir LTM.3

Neseniai paskelbtame „Nature“ numeryje pavadinimu „eIF2 kontroliuoja atminties konsolidavimą per sužadinimo ir somatostatino neuronus“ ta pati grupė toliau išaiškino ląstelių tipui būdingus atminties konsolidavimo mechanizmus, kuriuos skatina eIF2.1 eIF2 yra eIF2 trinanio komplekso fosforilinamas komponentas. kuris skatina vertimo inicijavimą.

Aukštesniuose eukariotuose eIF2 subvienetą gali fosforilinti keturios kinazės pagal integruotą streso atsaką (ISR), ty PERK, PKR, HRI ir GCN2 (1a pav.). Fosforilintas eIF2 (p-eIF2 ) Ser51 drastiškai slopina bendrą vertimą, o paradoksaliai padidina mRNR pogrupį su atvirais skaitymo rėmais, tokiais kaip Atf4.

Kita vertus, fosfatazės, tokios kaip GADD34 / PP1c ir CReP / PP1c kompleksai, gali defosforiluoti eIF2 . 4 Mokymasis gali sumažinti p-eIF2 lygį, galbūt taikant mechaninį modelį, apimantį kinazės aktyvumo reguliavimą, pvz., GCN2, pagrindinę eIF2 kinazę smegenyse (1a pav.). Tyrimai su GCN2−/− pelėmis parodė padidėjusį genų transkripciją ir sustiprėjusį L-LTP, o tai lėmė LTM, atlikus silpnas treniruočių užduotis.

Mokymosi procesų metu, mažinant GCN2 ir atitinkamai sumažinus p-eIF2 , gali būti mažiau slopinama nuo CREB priklausoma genų transkripcija, palengvinanti L-LTP ir dėl to galima konsoliduoti atmintį.5 Sutinkama su mintimis, kad L-LTP priklauso nuo naujo baltymo. sintezę ir kad p-eIF2 slopina vertimą, dr. Sonenbergo grupė taip pat nustatė, kad p-eIF2 pažeidžia LTM. Priešingai, p-eIF2 slopinimas sustiprina LTM, 3 teigdamas, kad eIF2 yra molekulinis atminties jungiklis.

Tačiau pelės, turinčios homozigotinę nefosforilinamą Eif2a mutaciją Ser51Ala, mirė per 1 dieną po gimimo.3 Todėl labai svarbu konkrečiai nukreipti p-eIF2, kad būtų išvengta nepageidaujamo šalutinio poveikio. Šiame naujausiame gamtos straipsnyje Sharma ir kt. atskleidė, kad eIF2 palengvina atminties konsolidavimą, ypač sužadinimo neuronuose ir somatostatiną (SST) ekspresuojančiuose slopinančiuose neuronuose.

Šio straipsnio pradžioje autoriai nustatė, kad p-eIF2 sumažėja dėl aktyvaus mokymosi ląstelių tipui būdingu būdu, atsirandančiu sužadinančiuose ir SST ekspresuojančiuose slopinamuosiuose neuronuose. Todėl jie išbandė hipotezę, kad eIF2 reguliuoja atminties konsolidavimą per transliacinę kontrolę sužadinimo ir SST plius slopinančiuose neuronuose, pašalindamas specifinį p-eIF2 ląstelių tipą.

Kad būtų pasiektas veiksmingas peIF2 pašalinimas be mirtingumo, šiame tyrime buvo naudojama transgeninė pelė, turinti homozigotinį nefosforilinantį Eif2a mutantą Ser51- Ala ir laukinio tipo Eif2a transgeną, apsuptą lox vietų (Eif2aA/A fTg plus ). Kryžminant Eif2aA / AfTg plius peles su skirtingomis Cre ekspresuojančiomis pelėmis, p-eIF2 buvo selektyviai pašalintas sužadinimo neuronuose (Eif2a cKICamk2a pelėse), slopinančiuose neuronuose (Eif2a cKIGad2 pelėse), SST plius slopinančiuose neuronuose (Eif2a mice), cKISst. ir parvalbuminą (PVALB plus ) slopinančius neuronus (Eif2a cKIPvalb pelėse).

Pirmiausia autoriai ištyrė p-eIF2 pašalinimo poveikį atminties konsolidacijai sužadinimo neuronuose. Nors STM elgesio lygiu įtakos neturėjo, Eif2a cKICamk2a pelėms LTM buvo žymiai sustiprintas. Patvirtinimo eksperimentas, kai AAV9-Camk2a-Cre buvo švirkščiamas į Eif2aA/AfTg plius pelių hipokampą, taip pat pagerino LTM.

Ankstesni tyrimai parodė, kad p-eIF2 slopina baltymų sintezę transliacijos lygiu.4 Kaip ir tikėtasi, p-eIF2 eliminacija sužadinimo neuronuose sustiprino baltymų sintezę ir lėmė panašų transliacijos profilį kaip ir mokymosi procesai. Baltymų sintezė yra būtina L-LTP, tariamo LTM mechanizmo, sąlyga.

Remiantis ankstesnėmis išvadomis, kad p-eIF2 pablogina L-LTP, 3 p-eIF2 pašalinimas sužadinimo neuronuose padidino sužadinimo įvestis, tuo pačiu sumažindamas slopinamuosius įėjimus, palengvindamas perėjimą nuo E-LTP prie L-LTP. Visi pirmiau minėtų trijų aspektų rezultatai rodo, kad p-eIF2 pašalinimas sužadinimo neuronuose sustiprina baltymų transliaciją, kuri yra L-LTP indukcija, taip palengvindama LTM konsolidaciją (1b pav.).

Taikydami panašius metodus, autoriai toliau tyrė p-eIF2 pašalinimo poveikį slopinantiems neuronams. Jie nustatė, kad p-eIF2 abliacija slopinančiuose neuronuose (Eif2a cKIGad2 pelėse) arba SST plius slopinančiuose neuronuose (Eif2a cKISst pelėse) žymiai palengvino atminties konsolidavimą.

Be to, elektrofiziologiniais eksperimentais jie atskleidė, kad p-eIF2 pašalinimas SST ir slopinančiuose neuronuose gali paskatinti atminties konsolidavimą dviem mechanizmais: sužadinimo neuronų slopinimu, taip palengvinant LTP indukciją ir įvesties iš entorinalinės žievės slopinimą. Nors p-eIF2 pašalinimas PVALB ir slopinančiuose neuronuose taip pat sustiprino bendrą baltymų transliaciją, tai neturėjo įtakos LTP ar LTM.

Apskritai tai yra pirmasis tyrimas, iššifruojantis ląstelių tipui būdingus atminties konsolidavimo mechanizmus, kontroliuojamus eIF2 fosforilinimo būdu. Patobulintas bendras sužadinimo neuronų transliavimas palengvina L-LTP ekspresiją, o SST ir slopinančių neuronų pokyčiai skatina atmintį grandinės lygiu.

Šie dviejų tipų neuronai gali veikti darniai, kad palengvintų atminties konsolidavimą (1b pav.). Be to, eIF2 fosforilinimas vyksta esant įvairioms streso sąlygoms ir neurologiniams sutrikimams; todėl daugiau supratimas apie jo ląstelių tipui būdingą išraišką mokymosi ir atminties metu gali turėti klinikinių pasekmių. Pavyzdžiui, p-eIF2 ir trys į stresą reaguojančios kinazės (PKR, PERK, GCN2) suaktyvėja sergant Alzheimerio liga dėl išsiskleidusio baltymo atsako, kurį sukelia A agregatai ir tau oligomerai.

Padidėjęs p-eIF2 gali dar labiau sustiprinti atminties praradimą, sudarydamas užburtą ratą. Nepaisant to, eIF2 fosforilinimas yra dinamiškas procesas, kurį galima pakeisti aktyviu mokymusi (1a pav.). Tai reiškia teigiamą mokymosi ir atminties kilpą: viena vertus, mokymasis per se skatina LTM formavimąsi; kita vertus, mechaniškai, mokymasis mažina p-eIF2, taip palengvindamas LTM konsolidaciją. Šis tyrimas rodo, kad ląstelių tipui būdinga transliacijos kontrolė naudojant eIF2 fosforilinimą yra labai svarbi atminties konsolidavimui.

1 pav. eIF2 fosforilinimo vaidmuo atminties konsolidavime. PERK, PKR, HRI ir GCN2 kinazės gali fosforilinti eIF2 integruoto streso atsako (ISR) metu; o GADD34 / PP1c ir CReP / PP1c kompleksų fosfatazės aktyvumas sukelia defosforilinimą. Mokymasis gali sumažinti eIF2 fosforilinimą, todėl padidėja bendras baltymų vertimas ir palengvinamas atminties konsolidavimas. Kinazės aktyvumo moduliavimas, pvz., GCN2 aktyvumo mažinimas, yra vienas iš siūlomų mechanizmų, lemiančių su mokymusi susijusį p-eIF2 sumažėjimą. 5 b Fosforilinto eIF2 (p-eIF2 ) pašalinimas somatostatino (SST) neuronuose ir sužadinimo neuronuose lemia atminties konsolidavimą skirtingais autonominiais keliais. SST plius neuronuose p-eIF2 abliacija padidina bendrą baltymų transliaciją, mažiau slopinamųjų signalų į hipokampo piramidinius neuronus, o tai gali sumažinti L-LTP indukcijai reikalingą slenkstį ir galiausiai padidinti ilgalaikę atmintį. P-eIF2 abliacija hipokampo sužadinimo neuronuose taip pat padidina baltymų transliaciją, todėl padidėja sužadinimo įvestis ir sumažėja slopinamieji, o tai sustiprina L-LTP ir skatina atminties konsolidaciją. Vaizdas sukurtas naudojant Biorender.com

Kaip Cistanche pagerina atmintį?

Cistanche yra vaistažolių papildas, kuris tradiciškai naudojamas kinų medicinoje, siekiant skatinti bendrą sveikatą ir gerovę, įskaitant pažinimo funkciją. Tyrimai parodė, kad Cistanche yra junginių, kurie gali padėti pagerinti atmintį ir pažinimo funkciją, nes padidina kraujotaką ir deguonies tiekimą į smegenis, mažina uždegimą ir apsaugo smegenų ląsteles nuo laisvųjų radikalų daromos žalos.

Be to, Cistanche gausu antioksidantų, kurie gali padėti sumažinti oksidacinį stresą ir pagerinti smegenų veiklą. Antioksidantai padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir nestabilias molekules, kurios gali pakenkti ląstelių membranoms ir kitoms smegenų struktūroms. Apskritai, tikslus mechanizmas, kuriuo Cistanche gerina atmintį, nėra visiškai suprantamas, tačiau manoma, kad tai yra dėl jo gebėjimo pagerinti smegenų sveikatą ir funkciją.

REFERENCIJAS

1. Sharma, V. ir kt. eIF2 kontroliuoja atminties konsolidavimą per sužadinimo ir somatostatino neuronus. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Atminties saugojimo molekulinė biologija: dialogas tarp genų ir sinapsių. Mokslas 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. ir kt. eIF2 fosforilinimas dvikrypčiai reguliuoja perėjimą nuo trumpalaikio prie ilgalaikio sinapsinio plastiškumo ir atminties. Cell 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Neuroninis eIF2 funkcijos reguliavimas sveikatos ir neurologinių sutrikimų atvejais. Tendencijos Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. ir kt. Hipokampo sinapsinio plastiškumo ir atminties kontrolė naudojant eIF2 kinazę GCN2. Nature 436, 1166–1173 (2005).