1 skyrius. Inkstų apsauga naudojant SGLT2 inhibitorius: poveikis ūmioms ir lėtinėms inkstų ligoms

Norėdami gauti daugiau informacijos. kontaktastina.xiang@wecistanche.com

Abstraktus

Peržiūros tikslas: Šioje apžvalgoje pateikiamas kritiškas naujų įrodymų, kad natrio ir gliukozės kotransporterio-2(SGLT2) inhibitoriai turi nefroprotekcinį poveikį žmonėms, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, įvertinimas.

Naujausi rezultatai Gliukozės kiekį mažinančių vaistų SGLT2 inhibitorių klasė neseniai parodė teigiamą poveikį mažinant inkstų komplikacijų atsiradimą ir progresavimą diabetu sergantiems ir nesergantiems žmonėms. Atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai ir „realaus pasaulio“ stebėjimo tyrimai, kuriuose daugiausia dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, parodė, kad SGLT2 inhibitorių vartojimas gali sulėtinti glomerulų filtracijos greičio (GFR) mažėjimą, sumažinti mikroalbuminurijos atsiradimą ir sulėtinti arba pakeisti proteinurijos progresavimas.

Santrauka: SGLT2 inhibitorių nefroprotekcinis poveikis yra klasės poveikis, pastebėtas vartojant kiekvieną patvirtintą preparatą žmonėms, kurių GFR normali arba sutrikusi. Šis poveikis taip pat stebimas nesergantiems cukriniu diabetu, liesiems ir normalios kraujospūdžio asmenims, o tai rodo, kad mechanizmai apima ne tik gliukozės kiekį mažinantį, svorį ir kraujospūdį mažinantį poveikį, kurį lydi jų gliukozurinis poveikis diabetu sergantiems pacientams. Pagrindinis mechanizmas yra tubuloglomerulinis grįžtamasis ryšys, kurio metu SGLT2 inhibitoriai skatina daugiau natrio prasiskverbti per nefroną: natrį suvokia geltonosios dėmės ląstelės, kurios per adenoziną sutraukia aferentines glomerulų arterioles ir taip apsaugo glomerulus mažindamos intraglomerulinį slėgį. Kiti SGLT2 inhibitorių poveikiai pagerina kanalėlių aprūpinimą deguonimi ir metabolizmą bei mažinainkstų uždegimasir fibrozė. SGLT2 inhibitoriai nepadidino šlapimo takų infekcijų rizikos arūminis inkstų pažeidimas. Tačiau pacientams, kurių GFG labai mažas, SGLT2 inhibitorių skirti nerekomenduojama dėl pradinio GFG sumažėjimo, todėl, jei yra ūminis inkstų reiškinys, hipovolemija ar hipotenzija, gydymą patartina nutraukti.

Raktažodžiai: Natrio ir gliukozės kotransporterio-2(SGLT2) inhibitoriai. Diabetinė inkstų liga. Lėtinė inkstų liga. Albuminurija. Ūminė inkstų liga

Spustelėkite čia, kad sužinotumėte, kam naudojama cistanche

Įvadas

Natrio gliukozės kotransporterio-2(SGLT2) inhibitoriai yra gliukozės kiekį mažinančios medžiagos, kurios pašalina gliukozės perteklių dėl gliukozurinio poveikio sumažindamos gliukozės reabsorbciją iš inkstų filtrato[1,2e]. Nuo 2012 m., kai buvo pristatytas pirmasis SGLT2 inhibitorius, klasė išaugo iki kanagliflozino, dapagliflozino, empagliflozino ir ertugliflozino Europoje ir Amerikoje, o kiti šios klasės nariai įsitvirtino kituose regionuose (1 lentelė). Nors SGLT2 inhibitoriai skirti sumažinti hiperglikemiją ir padėti kontroliuoti 2 tipo diabeto kūno svorį, dabar pripažįstamos papildomos terapinės galimybės, skirtos 2 tipo diabeto širdies ir inkstų komplikacijoms bei gretutinėms ligoms gydyti.

Pradinis susirūpinimas dėl SGLT2 inhibitorių buvo susijęs su galimu žalingu poveikiu inkstų sistemai, ypač padidėjusiam lytinių organų ir šlapimo takų infekcijoms, pakenkimui šlapimo pūslės sveikatai ir ūminio inkstų pažeidimo pasunkėjimui [3]. Taip pat buvo pastebėta, kad SGLT2 inhibitorius laikinai sumažino glomerulų filtracijos greitį ir nuolat sumažino plazmos tūrį bei kraujospūdį. Tačiau stebėjimai perširdies ir kraujagysliųbaigties ir realaus pasaulio tyrimais nustatytas potencialiai naudingas SGLT2 inhibitorių poveikis siekiant sumažinti kelių širdies ir kraujagyslių ligų atsiradimo ir progresavimo riziką bei išsaugotiinkstų funkcija.

Šioje pasakojimo apžvalgoje, pagrįstoje išsamia literatūros apžvalga (1 langelis), pateikiamas kritiškas naujų įrodymų apie SGLT2 inhibitorių nefroprotekcines savybes vertinimas. 1 langelis Literatūros paieškos strategija ir atrankos kriterijai. MEDLINE, PubMed ir Google Scholar buvo ieškoma straipsnių, paskelbtų nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2021 m. kovo mėn. naudojant terminus „natrio gliukozės transporterio inhibitorius“, „SGLT2 inhibitorius“ ir bendrinius atskirų SGLT2 inhibitorių pavadinimus kartu su terminu „inkstų liga“. ūminis inkstų pažeidimas, „lėtinė inkstų liga“,inkstų funkcija“, „diabetas ir „2 tipo diabetas. Tyrimai buvo atrinkti, jei jie buvo atlikti su žmonių populiacijomis ir (arba) aprašyti kliniškai svarbūs mechanizmai, paskelbti anglų kalba ir pateikti įtikinamos informacijos. Atvejų ataskaitos, redakcijos, gairės ir ikiklinikiniai tyrimai buvo įtraukti, kai juose buvo pateikta informacija arba interpretacijos, kurių nėra kituose šaltiniuose.

SGLT2 slopinimas

SGLT2 inhibitorių atsiradimą galima atsekti iš devynioliktojo amžiaus stebėjimų, kad gliukozidas florizinas sukėlė gliukozuriją [4]. Devintojo dešimtmečio ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad gydymas florizinu gali kontroliuoti hiperglikemiją žiurkėms, kurioms iš dalies buvo pašalinta kasa, tačiau klinikinis pritaikymas laukė sintetinių analogų, kurie išvengė gliukozidazės skilimo žarnyne ir pagerino SGLT2, o ne SGLT1 slopinimo stiprumą ir selektyvumą [5, 6].

SGLT2 randamas beveik išimtinai epitelio ląstelių luminalinėse membranose, išklojančiose pirmąjį ir antrąjį proksimalinių kanalėlių segmentus, kur jis tarpininkauja daugumos (paprastai daugiau nei 90 procentų) filtruotos gliukozės reabsorbcijai (1 pav.). SGLT1 Ląstelių luminalinėse membranose, išklotose trečiąjį (tiesų) proksimalinių kanalėlių segmentą, tarpininkauja kanalėliuose likusios mažos koncentracijos gliukozės reabsorbcijai. SGLT1 daugiausia yra enterocitų viršūninėse membranose, kur jis tarpininkauja gliukozės pasisavinimui iš žarnyno spindžio. Siekiant išvengti trukdžių gliukozės absorbcijai žarnyne, dažniausiai pirmenybė teikiama dideliam SGLT2 slopinimo selektyvumui (1 lentelė). Tačiau kanagliflozinas šiek tiek slopina SGLT1, o sotagliflozinas yra SGLT1/2 inhibitorius: abu šie vaistai gali sulėtinti gliukozės absorbciją žarnyne, kol ji absorbuojama arba suskaidoma, o tai padeda kontroliuoti valgio glikemiją. Šių medžiagų kiekiai, kurie yra absorbuojami ir veikiami inkstuose, nors ir slopina SGLT2, yra nepakankami, kad turėtų esminį slopinamąjį poveikį SGLT1 proksimaliniuose kanalėliuose.

1 pav. Pagrindinės natrio ir gliukozės kotransporterio (SGLT) inhibitorių veikimo vietos. SGLT2 (koduojamas tirpaus nešiklio geno slcSa2) beveik visiškai ekspresuojamas epitelio ląstelių luminalinėje membranoje, išklojančioje pirmąjį ir antrąjį proksimalinių kanalėlių segmentus. Tai didelės talpos bendras transporteris, veikiantis su 1:1 natrio ir gliukozės stechiometrija ir tarpininkaujantis daugumos filtruotos gliukozės reabsorbcijai. SGLT1 (koduojamas slcSal) yra išreikštas luminalinėje ląstelių membranoje, išklojančioje trečiąjį (tiesų) proksimalinių kanalėlių segmentą. Jis veikia su natrio ir gliukozės stechiometrija 2:1 ir turi mažesnį pajėgumą, bet didesnį afinitetą nei SGLT2, kad būtų galima išgauti mažas kanalėliuose likusias gliukozės koncentracijas. SGLT1 yra plačiai ekspresuojamas ir dažniausiai pasitaiko enterocitų viršūninėse membranose plonojoje žarnoje, kur jis tarpininkauja gliukozės pasisavinimui iš žarnyno spindžio. Abu transporteriai yra antriniai aktyvūs simportoriai, kurie priklauso nuo natrio gradiento, kurį sukuria Na plius -K十-ATPazės siurbliai bazolaterinėse membranose, kurios sumažina natrio koncentraciją ląstelėse. Gliukozė, kurią natrio ir gliukozės kotransporteriai paima į proksimalines kanalėlių ląsteles ir enterocitus, pašalinama per bazolaterines membranas ir į intersticumą per palengvinančius gliukozės transporterius (pvz., GLUT1 ir GLUT2).

Diabeto hiperglikemija reiškia, kad iš glomerulų į proksimalinius kanalėlius filtruojamas didesnis nei įprastas gliukozės kiekis, o padidėjęs kiekis reabsorbuojamas, o tai susiję su kompensaciniu SGLT2 ir SGLT1 ekspresijos reguliavimu [9]. Nepaisant to, inkstų gliukozės slenkstis dažnai pažeidžiamas, o gliukozuriją sustiprina SGLT2 inhibitoriai, kurie veikia grįžtamuoju konkurenciniu slopinimu, patys nepernešdami [2e]. Jie jungiasi prie kotransporterių prie luminalinio paviršiaus didesniu afinitetu nei gliukozė ir jų buvimo laikas yra kelios minutės. Taigi, nereikšminga (terapinė) SGLT inhibitoriaus koncentracija filtrate gali neleisti reabsorbuoti didelio (iki 100 g per dieną) filtruotos gliukozės kiekio. Nors SGLT2 inhibitoriai mažina inkstų gliukozės slenkstį, jų gliukozurinis poveikis yra savaime ribojamas, todėl jiems nekyla kliniškai reikšmingos hipoglikemijos rizikos. Taip yra todėl, kad inhibitoriui didinant gliukozuriją, sumažėja gliukozės kiekis kraujyje, todėl filtruojama mažiau gliukozės, o pakankamai aktyvių (neinhibuotų) pernešėjų gali reabsorbuoti (beveik visą šį mažesnį gliukozės kiekį, o tai neleidžia gliukozės kiekiui kraujyje sumažėti žemiau euglikemijos).

Gliukozės kiekio mažinimas ir svorio mažinimas SGLT2 inhibitorių aktyvumas nepriklauso nuo insulino būsenos, ty nesumažėja dėl atsparumo insulinui arba absoliutaus insulino trūkumo, todėl 2 ir 1 tipo cukriniu diabetu galima sumažinti gliukozės kiekį. Priklausomybė nuo hiperglikemijos masto reiškia, kad gliukozės kiekį mažinantis veiksmingumas yra didesnis asmenims, kurių kraujyje yra didesnė gliukozės koncentracija, ir yra ypač naudingas mažinant gliukozės kiekį valgio metu. HbAlc sumažėjimo vartojant SGLT2 inhibitorius, sergant 2 tipo cukriniu diabetu, metaanalizė nuosekliai parodė maždaug 0,5–1 procento (6-11 mmol/mol) sumažėjimą, palyginti su pradine maždaug 8 procentais (64 mmol/). mol)[10-12]. Kadangi SGLT2 inhibitorių veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų gliukozės kiekį mažinančių vaistų, jie gali būti naudojami kartu su kitais vaistais, įskaitant insuliną, ir dažnai gali sumažinti insulino kiekį, reikalingą sergant 2 ir 1 tipo cukriniu diabetu [13,14]. Tačiau SGLT2 inhibitoriai negali pakeisti poreikio gauti pakankamai insulino, kad būtų patenkinti pagrindiniai medžiagų apykaitos poreikiai. Per didelis insulino kiekio sumažinimas (arba vėlavimas pradėti) paprastai yra netipinės (euglikeminės) diabetinės ketoacidozės (DKA) priežastis, kai DKA pasireiškia be hiperglikemijos ir kartais atskleidžia, kad 2 tipo diabetas yra 1 tipo [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, kuris tęsiasi ilgiau nei metus. Svorio mažėjimas paprastai priskiriamas kalorijų netekimui dėl gliukozurijos. 2 lentelė Dideli atsitiktinių imčių kontroliuojami širdies ir kraujagyslių sistemos baigties tyrimai (CVOT), kuriuose inkstų reiškiniai buvo matuojami gydant SGLT2 inhibitoriumi sergančius 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus. KMI kūno masės indeksas, ŠKL širdies ir kraujagyslių liga, eGFR įvertinta glomerulų filtracijos greitis, GLD gliukozės kiekį mažinantis vaistas, MACE pagrindinis nepageidaujamas kardiovaskulinis reiškinys (širdies ir kraujagyslių mirtis, nemirtinas miokardo infarktas arba insultas), MI miokardo infarktas, UACR šlapimo albumino ir kreatinino santykis. MACE, CV mirties, MI, insulto, širdies nepakankamumo, visų mirčių ir inkstų sudėties vertės yra rizikos koeficientai su 95 procentų pasikliautinomis intervalais.*Inkstų sudėtinės dalys įvairiuose tyrimuose skyrėsi: EMPA-REG sumažina riebalų masę, nors sumažėjęs plazmos tūris taip pat gali prisidėti. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dienų) eGFR iš<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dienų) eGFR iš<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabetinė inkstų liga

Visų tipų diabetas yra susijęs su padidėjusia inkstų funkcijos sutrikimo rizika (vadinama diabetine nefropatija arba diabetine inkstų liga (DKD)). Paprastai tai atpažįstama progresuojanti lėtinė inkstų liga (CKD), kurios apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR).<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) paprastai padvigubėja sergant 2 tipo cukriniu diabetu, sergančiu LIL, ir gali viršyti 3 ml/min/1,73 m² per metus asmenims, sergantiems makroalbuminurija [29]. Stebėjimo tyrimai rodo, kad 20-40 procentai žmonių, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, patiria eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Įprasti gydymo būdai (dažniausiai griežta kraujospūdžio kontrolė AKF inhibitoriais ar ARB ir intensyvi gliukozės kiekio kraujyje kontrolė) sumažina DKD progresavimą, tačiau nesugebėjo sustabdyti ligos progresavimo. Daugybė įrodymų rodo, kad SGLT2 inhibitoriai gali apsaugoti nuo DKD atsiradimo ir sulėtinti ligos progresavimą nepriklausomai nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokados.

Inkstų liga ir SGLT2 inhibitorių naudojimas

Kadangi sumažėjęs GFR sumažina į proksimalinius kanalėlius patenkančios gliukozės kiekį, SGLT2 inhibitorių gliukozurinis veiksmingumas (taigi ir antihiperglikeminis veiksmingumas) mažėja maždaug kartu su GFR mažėjimu. Dėl to SGLT2 inhibitorių produktų etiketės apibrėžia GFR reikšmes. žemiau kurio rekomenduojama nepradėti arba tęsti gydymo [35-38]. Vis labiau vertinama, kad SGLT2 inhibitoriai nekelia pavojaus inkstų saugumui ir turi naudą širdies ir inkstų funkcijai, todėl indikacijos ir leistini eGFR diapazonai buvo išplėsti (3 lentelė) ir įvairiose šalyse skiriasi.

Inkstų galutiniai taškai

Pripažinimą, kad SGLT2 inhibitoriai gali pakeisti diabetinės inkstų ligos eigą, iš pradžių užtemdė trumpalaikiai stebėjimai, orientuoti į pradinį eGFR kritimą. Šis kritimas paprastai yra apie 5 ml/min./1,73 m², žemiausią tašką pasiekia per 1-2 savaites ir pamažu grįžta į prieš gydymą buvusias vertes per kitus 3-9 mėnesius (2 pav.). Tačiau ilgalaikių 2 tipo cukrinio diabeto tyrimų, ypač po pateikimo į rinką atliktų kardiovaskulinių baigčių tyrimų (CVOT), aprašytų žemiau, įrodymai parodė, kad vartojant SGLT2 inhibitorių eGFR sumažėjo lėčiau nei vartojant placebą. pacientų ir kad albuminurija buvo ne tokia sunki.

Iš anksto nustatyti antriniai CVOT vertinami rodikliai įvertino įvairius individualius ir sudėtinius inkstų funkcijos rodiklius, įskaitant albuminurijos progresavimą (nurodytą UACR), kreatinino koncentracijos padvigubėjimą serume, eGFR sumažėjimą (į bet kurį<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g), vartojant empaglifloziną, sumažėjo 38 proc., taip pat reikšmingai sumažėjo pacientų, kurių kreatinino koncentracija serume padvigubėjo, eGFR sumažėjo iki 45 ml/min/1,73 m² arba mažiau, ir pradėti pakaitinę inkstų terapiją.

DECLARE-TIMI 58 tyrime nustatyta, kad dapagliflozino vartojimas buvo susijęs su 47 procentų sumažėjimu inkstų kompozito dėl ilgalaikio eGFR sumažėjimo daugiau nei 40 procentų.<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Atlikus bendrą CANVAS ir CANVAS-R tyrimų (CANVAS programos) analizę, buvo pastebėta, kad kanagliflozino vartojimas 40 procentų sumažino ilgalaikį (22 iš eilės priemonių) sumažinimą (daugiau nei 40 procentų arba lygų) eGFR poreikiui. pakaitinė inkstų terapija arba mirtis dėl inkstų priežasčių [43]. Vartojant kanaglifloziną, albuminurijos progresavimas (pokytis iš normalios į mikro- arba mikroalbuminuriją į makroalbuminuriją arba daugiau nei 30 proc. padidėjimas) sumažėjo 27 proc., o daugeliui pacientų, vartojusių kanaglifloziną, sumažėjo mikro- arba makroalbuminurija.

VERTIS CV tyrime inkstų sudėtis, į kurią nebuvo įtrauktas eGFR matas (padvigubėjo kreatinino kiekis serume, pradėtas pakaitinis inkstų gydymas arba mirtis dėl inkstų priežasties), sumažėjo 19 procentų (ne statistiškai reikšmingai). ertugliflozino vartojimas [44]. Tačiau atskira inkstų kompozicijos, apimančios ilgalaikį Didesnį arba lygų 40 procentų eGFR sumažėjimą, inkstų dializę / transplantaciją arba inkstų mirtį, analizę, nustatyta, kad vartojant ertuglifloziną sumažėjo 34 procentais, o eGFR sumažėjo per 5 metus. buvo žymiai mažiau (2,6 ml/min/1,73 m²) nei vartojant placebą. Be to, per 5 metus ertugliflozinas 21 proc. sumažino progresavimą nuo normalios iki mikroalbuminurijos ir 23 proc. padidino regresiją nuo makroalbuminurijos iki mikro ir nuo makro ar mikro iki normoalbuminurijos.

Keletas pirmiau minėtų CVOT ir kitų tyrimų inkstų duomenų metaanalizės patvirtino, kad SGLT2 inhibitoriai sumažino eGFR, ESKD ar inkstų mirties pablogėjimą maždaug 33 procentais [46-48].

Tyrimai su žmonėmis, kurių inkstų būklė sutrikusi Atliekant keturias aukščiau aprašytas CVOT, teigiamas SGLT2 inhibitoriaus poveikis įvairiems inkstų parametrams buvo akivaizdus (didesniu ar mažesniu mastu), nepaisant lyties, etninės kilmės, amžiaus, svorio, trukmės ar sunkumo. diabetas; širdies ir kraujagyslių ligų buvimas ar nebuvimas; ir pradinė eGFR arba pradinė albuminurija. Tačiau šių tyrimų metu nedaugelis pacientų sirgo pažengusia CKD (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 iki<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

CREDENCE duomenimis, 60 procentų pacientų eGFR buvo<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{0}} mg/g (vidutinė UACR 927 mg/g). Inkstų sudėtis (kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimas, ESKD, inkstų mirtis arba CV mirtis) buvo 30 proc. Kanagliflozino vartojimu, ir žymiai sumažėjo eGFG sumažėjimas tiems, kurie vartojo kanaglifloziną, palyginti su placebu (-1,85±0,13, palyginti su -4,59±0,14 ml/min/1,73 m²). per metus). [49] Iš tiesų CREDENCE buvo 32 procentais mažiau ESKD (eGFR) atvejų<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">arba<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">arba<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dienų) eGFR iš<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>arba<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">arba<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">