Cirkuliuojanti naviko DNR pacientams, sergantiems inkstų ląstelių karcinoma. Sisteminė literatūros apžvalga
Nov 07, 2023
3.3. Suderinamumas su naviko audiniu
Vienas iš galimų ctDNR analizės pritaikymų yra jos gebėjimas įveikti genetinį nevienalytiškumą. Genetinis nevienalytiškumas pasireiškia erdvėje (erdvėje) ir laike (laikiniame) ir yra didelis iššūkis gydant vėžį. Erdvinis nevienalytiškumas yra genetinių aberacijų buvimas pirminio naviko regionuose / subklonuose arba metastazavusiuose pažeidimuose. Jei dėl nevienalytiškumo pirminio naviko biopsijos audinyje nėra tikslinių aberacijų, jos liks nenustatytos ir gali lemti neoptimalų paciento gydymą. Laikinasis nevienalytiškumas atsiranda laikui bėgant dėl kloninės naviko evoliucijos, kurią gali sukelti selektyvus spaudimas dėl sisteminio ligos gydymo arba naviko genomo nestabilumo.
Smithas ir kt. [16] atliko heterogeniškumo analizę viename plačiai apibūdintame paciente, turinčiame dešimt erdviškai skirtingų naviko audinių mėginių, ir pastebėjo, kad plazmoje buvo nustatytos devynių iš dešimties naviko regionų specifinės mutacijos, taigi, tai rodo, kad ctDNR analizė gali įveikti naviko nevienalytiškumą.
SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI ŽOLELINĮ CISTANCHE FORMULIĄ, NAUDOJANT INTKSTŲ
Kitas būdas ištirti galimą ctDNR gebėjimą įveikti genetinį nevienalytiškumą yra ištirti plazmos mėginio ir vienos to paties paciento audinio biopsijos atitiktį. Bacon ir kt. [23] naudojo šį metodą ir nustatė 77% atitiktį keturiems ctDNR teigiamiems pacientams su turimais naviko audinių mėginiais. Hahn ir kt. [19] nustatė tik 8,6% atitikimą. Tačiau tikriausiai taip yra todėl, kad šios pacientų grupės plazmos mėginiai buvo paimti praėjus keliems mėnesiams po atitinkamų naviko audinių mėginių paėmimo (vidutiniškai 22 mėn., diapazonas 0–70) ir keletą kartų po pirminio naviko chirurginės rezekcijos. Pacientų stratifikacija pagal laiką tarp audinių ir plazmos mėginių paėmimo šiek tiek padidino atitikimo dažnį iki 11,4 % pacientams, kurių auglio audinio ir plazmos paėmimo laikotarpis yra 6 mėn. Tai rodo kloninę naviko evoliuciją laikui bėgant, o tai paaiškintų mažą naviko audinio ir plazmos mėginių, surinktų skirtingais laiko momentais, atitikimą. Šią hipotezę patvirtina Pal ir kt. tyrimo [21] išvados, kuriose 13 pacientų buvo atlikta daugiau nei vieno mėginio ctDNR analizė, o antrasis mėginys buvo gautas vidutiniškai 157 d (diapazonas 21–360) po pirmojo. . Pirmajame ir antrajame mėginiuose aptiktų aberacijų atitikimas mažėjo ilgėjant laikui tarp mėginių paėmimo, taigi, tai rodo kloninę naviko evoliuciją.
3.4. Prognozė ir ligos stebėjimas
Vienas iš galimų ctDNR analizės pritaikymų yra gebėjimas teikti prognostinę informaciją, kuri buvo ištirta keturiuose tyrimuose. Jung ir kt., Lin ir kt., Yamamoto ir kt. nustatė, kad ctDNR aptikimas pacientams, sergantiems įvairiomis RCC stadijomis, buvo reikšmingai susijęs arba su didesne mirties rizika [31], arba su trumpesniu išgyvenimu be ligos progresavimo [22,30]. vėžio specifinis išgyvenamumas [22] arba bendras išgyvenamumas [30]. Bacon ir kt. [23] nustatė, kad ctDNR teigiamų pacientų bendras išgyvenamumas ir išgyvenamumas be progresavimo buvo trumpesnis, taikant pirmos eilės gydymą, palyginti su ctDNR neigiamais pacientais. Reikia daugiau tyrimų, tačiau šie rezultatai rodo, kad ctDNR gali turėti prognostinio biomarkerio potencialą.
Kitas galimas ctDNR analizės pritaikymas yra ligų stebėjimas sisteminio gydymo ir pacientų stebėjimo metu. Keturi tyrimai [16, 18, 21, 22] atliko išilginį pacientų mėginių ėmimą ir apskritai nustatė, kad ctDNR lygis svyravo dėl klinikinės ligos eigos. Smith ir kt. [16] išanalizavo 252 išilginius mėginius iš 37 pacientų. Jie pastebėjo, kad ctDNR lygis padidėjo prieš pradedant gydymą, sumažėjo reaguojant į gydymą ir padidėjo arba išliko padidėjęs dėl ligos progresavimo arba atsako į gydymą nebuvimo. Lasseter ir kt. [18] ir Yamamoto ir kt. [22] tyrimai, kurie tyrė ctDNR lygius išilginiuose mėginiuose iš atitinkamai penkių ir šešių pacientų, patvirtina Smith ir kt. Taigi šie tyrimai patvirtina mintį, kad ctDNR gali būti biomarkeris, tinkamas gydymo atsakui ir ligos progresavimui stebėti.
3.5. Terapijos linija ir ctDNR
Dviejuose tyrimuose [21,24] buvo tiriamas pirmosios eilės ir vėlesnės eilės terapijos poveikis genetinėms ctDNR aberacijoms. Pal ir kt. [21] atliko didelį tyrimą, kuriame dalyvavo 220 pacientų, tirdami genetinių pakitimų skirtumus tarp pacientų, kuriems taikomas pirmos eilės ir antrosios ar vėlesnės eilės sisteminis gydymas. Jie nustatė, kad VAF mediana buvo 20% pacientams, kuriems buvo skirtas pirmosios eilės gydymas, bet padidėjo iki 24% pacientų, kuriems taikomas vėlesnis gydymas. Be to, jie pastebėjo skirtingą kelių genų mutacijų dažnį tarp pacientų, kuriems buvo skiriamas pirmosios eilės gydymas, ir tų, kurie gavo vėlesnį gydymą. Zhang ir kt. [24] nustatė, kad ctDNR genetinių aberacijų skaičius buvo susijęs su gautų gydymo linijų skaičiumi. Du tyrimai rodo, kad ctDNR gali turėti įtakos nustatant genetines aberacijas, įgytas sisteminio gydymo metu, ir gali būti būdas nustatyti terapinio atsparumo mechanizmus.
3.6. ctDNR aptikimo metodai: kuriuos pasirinkti?
ctDNR dažnai būna nedideliais kiekiais cfDNR, išsiskiriančios iš sveikų ląstelių, fone. Žemam ctDNR kiekiui nustatyti reikalingi labai jautrūs aptikimo metodai, ypač esant RCC, kai ctDNR lygis paprastai yra žemas, palyginti su kitomis vėžio formomis. Todėl metodų palyginimas ir optimizavimas yra nepaprastai svarbūs.
Dviejuose tyrimuose buvo lyginami skirtingi ctDNR aptikimo metodai. Smith ir kiti [16] taikė tris metodus dviem skirtingoms RCC pacientų grupėms; naviko valdoma analizė, tikslinė skydelio seka ir pasaulinė plazmos seka. Jie nustatė, kad naviko valdoma analizė turėjo didžiausią ctDNR aptikimo greitį, o pasaulinė plazmos seka buvo mažiausia. Šią išvadą patvirtina Lasseter ir kt. atliktas tyrimas [18], kuris taip pat taikė tris ctDNR aptikimo metodus vienoje RCC pacientų grupėje: visuotinę metilinimo analizę (cfMeDIP-seq), naviko analizę ir tikslinę skydelio seką. plazmos. Jie nustatė, kad cfMeDIP-seq veikė geriausiai ir kad naviko valdoma analizė buvo jautresnė nei tikslinės skydelio sekos nustatymas. Siūloma cfMeDIP-seq pranašumo priežastis buvo ta, kad epigenetinės aberacijos yra dažnesnės nei genetiniai RCC variantai [34].
Keletas tyrimų rodo, kad ctDNR analizės jautrumas RCC gali būti pagerintas praturtinus trumpesnius DNR fragmentus. Mouliere ir kt. [25] atliko plazmos WGS ir nustatė, kad ctDNR aptikimo greitis sergant keletu vėžio tipų pagerėjo atrinkus 90–150 bp DNR fragmentus, o tai patvirtina Smith ir kt. [16] pateikti rezultatai. jų tyrimas, naudojant sWGS ir naviko vadovaujamą sekos analizę. Yamamoto ir kt. [22] išanalizavo cfDNR fragmento ilgį, naudodamiesi tikslinių skydelių sekos nustatymo duomenimis ir nustatė, kad DNR fragmentai su mutacijomis buvo trumpesni nei atitinkami nemutuoti fragmentai ir panašiai, kad pacientams, kurių ctDNR analizė buvo teigiama, buvo didesnė trumpųjų, lyginant su kitais, dalis. ilgi fragmentai. Šių tyrimų išvados kartu rodo, kad fragmento dydžio analizė taip pat gali būti naudojama mėginiams su tam tikru ctDNR lygiu identifikuoti, kad būtų išvengta brangios mėginių su labai mažu ctDNR kiekiu analizės.
Yra daug galimų paaiškinimų, kodėl ctDNR aptikimo dažnis įtrauktuose tyrimuose yra mažesnis nei 100 %; tai gali būti dėl aptikimui naudojamų metodų jautrumo ar kitų su analize susijusių veiksnių, pavyzdžiui, jei nustatytos naviko mutacijos buvo subkloninės ir yra tik nedidelėje naviko dalyje [35]. Kitos galimos priežastys yra vėžio tipas, anatominė naviko vieta lemia ctDNR išsiskyrimą į šlapimą, o ne kraują, naviko DNR išvaloma greičiau nei kitų navikų arba tiesiog inkstų navikai išskiria mažiau DNR nei kiti navikai [15]. . Paprastas sprendimas galėtų būti DNR analizė iš didesnio plazmos kiekio. Tačiau daugeliu atvejų tai proporcingai padidintų analizės kainą. Tikimės, kad būsimi tyrimai atskleis kai kuriuos iš šių klausimų ir pagerins gebėjimą aptikti ctDNR RCC.
4. Išvados
Tyrimų, tiriančių ctDNR su RCC pacientais, skaičius vis dar yra mažas, o į šiuos tyrimus įtrauktų pacientų skaičius yra ribotas, nors per pastaruosius kelerius metus buvo atlikti didesni tyrimai. Tyrimai rodo, kad ctDNR lygis RCC yra žemas. Tačiau pacientams, sergantiems mRCC, yra didesnis ctDNR kiekis nei pacientams, sergantiems lokalizuota liga. Tyrimai, kuriuose naudojami keli ctDNR aptikimo metodai, rodo, kad naviko valdoma analizė pagerina ctDNR aptikimo greitį, palyginti su nevaldomais metodais, ir rodo, kad cfMeDIP-seq gali būti labai jautrus ctDNR aptikimo RCC metodas. Reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti galimus ctDNR analizės pritaikymus RCC ir patobulinti šių programų metodus.
Nuorodos
[1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Pasaulinė vėžio statistika, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74–108.
[2] Ljungberg B, Albiges L, Bensalah K ir kt. EAU rekomendacijos: inkstų ląstelių karcinoma 2020 V3-1. Arnhemas, Nyderlandai: Europos urologų asociacija; 2020 m. https://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma{10}}V3.pdf.
[3] „Danske Multidisciplinære Cancer Grupper“. Renalcellecarcinomer – patologija. https://www.dmcg.dk/siteassets/forside/kliniske retningslinjer/godkendte-kr/darenca/darenca_patologi_adm-godk_ jbh100919.pdf.
[4] Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PMMB, de Bruïne AP, van Engeland M. Inkstų ląstelių vėžio genetika ir epigenetika. Biochim Biophys Acta 2008;1785:133–55.
[5] Ellinger J, von Rücker A, Bastian PJ, Müller SC. Cirkuliuojanti serumo DNR be ląstelių: svarba kaip naujas urologinių piktybinių navikų biomarkeris. Urologe A 2010; 49, 1131-2, 1134.
[6] Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Nukleino rūgštys be ląstelių kaip biomarkeriai vėžiu sergantiems pacientams. Nat Rev Cancer 2011;11:426–37.
[7] Esposito A, Bardelli A, Criscitiello C ir kt. Iš navikų gautos ląstelių neturinčios DNR stebėjimas pacientams, sergantiems solidiniais navikais: klinikinės perspektyvos ir tyrimų galimybės. Cancer Treat Rev 2014;40:648–55.
[8] Fleischhacker M, Schmidt B. Cirkuliuojančios nukleino rūgštys (CNA) ir vėžys – apklausa. Biochim Biophys Acta 2007;1775:181–232. [9] de Martino M, Klatte T, Haitel A, Marberger M. DNR be ląstelių serume sergant inkstų ląstelių karcinoma: diagnostinis ir prognostinis žymuo. Vėžys 2012; 118:82–90. [10] Kidess E, Jeffrey SS. Cirkuliuojančios naviko ląstelės, palyginti su naviko kilmės DNR be ląstelių: konkurentai ar partneriai vėžio gydymo srityje vienos ląstelės analizės eroje? Genome Med 2013; 5:70.
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
WhatsApp / Tel.:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
