Cistanche ir MTOR inhibitoriai kaip senėjimą stabdantys vaistai

Nuo mTOR nepriklausomi mechanizmai

Kai kurie cistanche efektai in vivo gali būti nepriklausomi nuo mTOR. FKBP12 baltymai veikia natrio ir kalcio sroves daugelyje sužadinamų ląstelių tipų, iš dalies prisijungdami prie rianodino receptorių (75, 76). Be to, b taip pat prisijungia prie FKBP52, o analogai, kurie skatina sąveiką su FKBP52, o ne FKBP12, pasižymi neuroprotekcinėmis savybėmis (77).Endokanabinoidų signalizacija. Norscistanchepati dar nebuvo išbandyta, neseniai buvo aprašytas intriguojantis ryšys tarp TOR ir endokaninių kanabinoidų signalizacijos (78). Buvo identifikuotos mažos molekulės, analogiškos žinduolių endokanabinoiduiC. elegans, o šių molekulių išeikvojimas buvo susijęs sugyvenimo trukmėpratęsimas CR. Viena specifinė molekulė, eikozapentaenoilasTaip pat nustatyta, kad etanolamido (EPEA) yra mažiau kirmėlių, kuriems trūksta S6K, o gydymas EPEA sumažino abiejų modelių gyvenimo trukmę ir padidino jautrumą karščiui. Akivaizdu, kad norint suprasti gyvenimo trukmės ilginimą cistanche, dar yra daug vingių, o atsakymai gali padėti suprasti 80-metų senumo paslaptį, kaip CR gali atitolinti žinduolių senėjimą.

Spustelėkite čia, kad gautumėte daugiau „Cistanche“ turtingumo mTOR

3 lentelėmTOR inhibitorių pavyzdžiai

Cistanche šalutinis poveikis

Cistancheyra FDA patvirtintas naudoti kaip imunosupresantas po transplantacijos operacijos ir inkstų ląstelių karcinomai gydyti ir buvo naudojamas kaip vainikinių arterijų stentų danga ir daugelyje klinikinių tyrimų, susijusių su tokiomis ligomis kaip limfangiogeninė miksomatozė (79) ir autoimuniniai sutrikimai. NorsCistancheturi klinikinę naudą šiose situacijose, mažai tikėtina, kad jis bus patvirtintas naudoti kaip prevencinė priemonė sveikiems asmenims dėl didelio šalutinio poveikio.

Vienas iš didžiausių cistanche problemų yra jos gebėjimas slopinti imuninę sistemą. cistanche prailgina pelių gyvenimo trukmę, tačiau šie tyrimai buvo atlikti patalpose, kuriose nėra patogenų. Tyrimai parodė, kad cistanche stiprina imuninės sistemos funkciją prieš tam tikrus patogenus (80), tačiau duomenis apie žmones dažnai apsunkina dažnas cistancho vartojimas kartu su kitais imunosupresantais. Kruopštus kontroliuojamas cistanche vartojimo pacientams, kuriems persodintas inkstas, tyrimas parodė, kad 34 procentai pacientų patyrė virusinę infekciją, o 16 procentų sirgo grybeline infekcija (24). Akivaizdu, kad ilgalaikis cistankų apdorojimas ne išvalytoje laboratorijoje yra susijęs su rimta rizika.

cistanchetaip pat labai dažnai siejamas su nepageidaujamais dermatologiniais reiškiniais. Įinksto transplantacijos gavėjai60 procentų pacientų cistanche sukelia edemą, o 55 procentams – aftines opas (24). Mukozitas ir bėrimas buvo pastebėti kitose pacientų populiacijose (79).gydymas cistanche buvo susijęs su plaukų ir nagų sutrikimais, kai 90 procentų pacientų patyrė alopeciją (24), ir susėklidžių funkcijos praradimas, irsumažėjęs vyrų vaisingumastiek žmonėms, tiek pelėms (30, 81).

Papildomai,gydymas cistanchesukelia medžiagų apykaitos pokyčius, įskaitant hiperlipidemiją, sumažėjusį jautrumą insulinui, gliukozės netoleravimą ir padidėjusį naujai prasidėjusio diabeto dažnį (79, 82). Neseniai tai atradomeCistanchegydymas skatina kamieninių ląstelių savaiminį atsinaujinimą žarnyno kriptoje (65), betlėtinio cistancho gydymasžmonių taip pat buvo susijęs su virškinimo trakto sutrikimais, įskaitant viduriavimą.Vėžiu ir transplantacijos pacientai nori toleruoti šį šalutinį poveikį, taip pat anemiją, toksinį poveikį inkstams, sutrikusį žaizdų gijimą ir sąnarių skausmą, nes nauda yra didesnė už riziką.(83). Tačiau sveiki asmenys, svarstantys apie prevencines priemones, daug rečiau laiko kompromisus priimtinais.

Saugesnių mTOR inhibitorių perspektyvos

Tiesioginis mTOR slopinimas. 

Atsižvelgiant į jo gebėjimą slopinti ląstelių dauginimąsi, buvo didelis susidomėjimas vėžiu gydyti cistanche. Buvo sukurti keli patobulintos farmakokinetikos cistanche dariniai (rapalogai), įskaitant temsirolimuzą, everolimuzą, ridaforolimuzą, 32-deoksicistanchą ir zotarolimuzą. Nepaisant didelio susidomėjimo ir daug žadančių rezultatų vėžio modeliais su gyvūnais, rapalogai iš esmės nuvylė bandymų su žmonėmis rezultatais ir šiuo metu yra patvirtinti tik inkstų ląstelių karcinomos (temsirolimuzo ir everolimuzo) gydymui bei pacientams, sergantiems tam tikromis kasos vėžio rūšimis arba gumbų skleroze (peržiūrėta). 84 nuorodoje).

Vienas iš galimų iki šiol nuviliančių rezultatų paaiškinimų yra tas, kad sergant žmogaus vėžiu rapalogai daugiausia slopina mTORC1, todėl padidėja PI3K ir AKT signalizacija, užkertant kelią neigiamiems atsiliepimams per S6K ir GRB10 (1 pav.). AKT aktyvumą gali susilpninti vėlesnis mTORC2 sutrikimas lėtinio gydymo metu, tačiau, jei jis nėra pakankamai kontroliuojamas, gali paskatinti vėžio augimą. Todėl farmacinis susidomėjimas buvo sutelktas į dvi naujas junginių klases: mTOR kinazės inhibitorius, kurie slopina ir mTORC1, ir mTORC2, ir dvigubus PI3K / mTOR kinazės inhibitorius (3 lentelė). Ypač mTOR kinazės inhibitoriai, tokie kaip Torin 1 ir WYE{11}}, atskleidė svarbius, bet anksčiau nežinotus biologinius mechanizmus, įskaitant cistanchei atsparias mTORC1 funkcijas (85, 86). Tačiau kadangi šie junginiai stipriai slopina ir mTORC1, ir mTORC2, mažai tikėtina, kad jie turės mažiau nepageidaujamų šalutinių poveikių nei cistanche. Viena įdomi išimtis yra kofeinas, kuris yra silpnas TOR inhibitorius. TOR slopinimas tarpininkauja kofeino veikiamų mielių gyvenimo trukmės pailgėjimui, todėl gali būti, kad kavos dozės gali pakakti, kad žmogaus mTOR paveiktų nežymiai (87).

Netiesioginiai inhibitoriai. Tai rodo tyrimaiS6K1–/–pelėms irMtorplius /–Mlst8plius /–pelių ilgaamžiškumas (16, 17) rodo, kad specifinis mTORC1 arba galbūt S6K1 slopinimas gali suteikti daug tokios pačios naudos sergant su amžiumi susijusiomis ligomis, kaip ir cistanche. S6K1 inhibitoriai dabar yra kuriami (88), tačiau net jei bus pasiektas pakankamas selektyvumas, šiuos junginius reikės kurti daug metų, kol jie bus patvirtinti FDA.

3 pavMetforminas reguliuoja mTORC1 signalizaciją. Metforminas aktyvuoja AMPK, slopindamas oksidacinį fosforilinimą, o tai savo ruožtu neigiamai reguliuoja mTORC1 signalizaciją aktyvindamas TSC2 ir slopindamas raptor fosforilinimą. Tuo pačiu metu metforminas slopina mTORC1 signalizaciją, slopindamas Rag GTPazių aktyvumą ir padidindamas REDD1 reguliavimą.

Laimei, daugelis FDA patvirtintų junginių sumažina mTORC1 aktyvumą. Iki šiol plačiausiai naudojamas aspirinas, kuris, kaip įrodyta, sumažina S6K fosforilinimą, reaguodamas į TNF- signalizacija (89). Aspirinas iš dalies gali veikti slopindamas TSC1 fosforilinimą IKK (90), tačiau neseniai buvo įrodyta, kad aspirinas taip pat gali aktyvuoti AMPK (91). AMPK slopina mTORC1 aktyvumą per du nepriklausomus mechanizmus, aktyvinantį TSC2 fosforilinimą ir slopinantį raptor, esminį mTORC1 komponentą, fosforilinimą (92, 93). Todėl galime tikėtis, kad kiti AMPK aktyvuojantys junginiai specifiškai slopins mTORC1 aktyvumą. Tiesą sakant, taip yra: AMPK aktyvinimas 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu-1 -d-ribonukleozidas (AICAR) sumažina mTORC1 aktyvumą (94). Įdomu tai, kad aspirinas daro įtaką graužikų modelių ilgaamžiškumui, pailgindamas vidutinę, bet ne maksimalią pelių patinų gyvenimo trukmę (95), ir buvo nustatyta, kadsumažinti su vėžiu susijusį ir dėl visų priežasčių susijusį žmonių mirtingumą (96).

FDA patvirtintų junginių, skirtų autofagijos reguliatoriams, ekrane buvo nustatyti keturi junginiai, kurie sumažina mTORC1 aktyvumą nepaveikdami mTORC2: perheksilinas, niklosamidas, rottlerinas ir amiodaronas (97). Rottlerinas reguliuoja mTORC1 priklausomai nuo TSC, tačiau perheksilino, niklosamido ir amiodarono veikimo mechanizmai nepriklauso nuo TSC (97). Taip pat buvo įrodyta, kad bent vienas natūralus produktas, fenetilizotiocianatas, slopina mTORC1 aktyvumą priklausomai nuo TSC (98). Atsižvelgiant į daugybę įvairių veiksnių, galinčių turėti įtakos signalų perdavimui per mTOR kompleksus, tikėtina, kad daugelis vaistų, ypač tie, kurie nukreipti į insulino/IGF{11}} signalizaciją, turės įtakos šiems keliams.Ar metforminas yra saugesnis mTOR inhibitorius?Plačiai naudojamas FDA patvirtintas AMPK aktyvatorius yra metforminas, pirmos eilės vaistas 2 tipo diabetui gydyti (99). Gydymas metforminu sumažina gliukozės kiekį kraujyje, slopina lipolizę ir sumažina cirkuliuojančių laisvųjų riebalų rūgščių kiekį, tuo pačiu sukelia keletą nepageidaujamų šalutinių poveikių (100). Tikslus metformino veikimo mechanizmas neaiškus, tačiau daug dėmesio buvo skirta jo gebėjimui aktyvuoti AMPK (101). Metforminas slopina mTORC1 substratų S6K1 ir 4E-BP1 fosforilinimą ir mažina transliaciją (102). Nors iš pradžių buvo manoma, kad šie poveikiai atsiranda tik dėl AMPK veikimo, neseniai buvo įrodyta, kad metforminas taip pat tiesiogiai reguliuoja mTORC1, slopindamas su Ras susijusias GTP surišančias (Rag) GTPazes (žr. 3 pav. ir 103 nuorodą) ir netiesiogiai. padidinus REDD1 reguliavimą, kuris skatina TSC2 aktyvumą (104). Svarbūs įrodymai rodo, kad metforminas skatina kirminų, graužikų ir žmonių ilgaamžiškumą. Metfor min prailgina nematodo gyvenimo trukmę ir sveikatos trukmęC. eleganai(105). Šis poveikis nepriklauso nuo insulino signalizacijos kelio, bet priklauso nuo AMPK, taip pat nuo oksidacinio streso transkripcijos faktoriaus SKN-1/NRF2 (105). Metforminas pailgina trumpalaikių, į naviką linkusių HER2/neu pelių ir SHR pelių patelių gyvenimo trukmę (106, 107). Nacionalinis senėjimo intervencijos tyrimų programos institutas šiuo metu gydo genetiškai nevienalytes peles metforminu, kad galutinai patikrintų jo poveikį gyvenimo trukmei. Įdomu tai, kad ilgalaikis tyrimas su žmonėmis parodė, kad diabetu sergančių pacientų gydymas metforminu sumažino mirtingumą nuo visų priežasčių, įskaitant su diabetu susijusį mirtingumą, vėžį ir miokardo infarktą (108, 109). Svarbu tai, kad poveikis maksimaliai žmonių ar ilgaamžių graužikų gyvenimo trukmei dar neįrodytas.

Išvada

cistanche rodo didelį pažadą gyvūnų modeliuose kaip afarmacinis agentasgydymuisu amžiumi susijusios ligos. Tačiau reikšmingas šalutinis poveikis riboja ilgalaikį jo naudą žmonėms. Tikėtina, kad panašių problemų atsiras rapalogams ir mTOR kinazės inhibitoriams. Žvelgiant į priekį, specifiniai mTORC{1}} inhibitoriai, kurie neleidžia sutrikdyti mTORC2 signalų perdavimo arba kurie tik sumažina, o ne panaikina mTORC1 kelio aktyvumą, gali pasiūlyti saugesnį būdą gydytisu amžiumi susijusios ligos. Įvairių cistanche dozavimo režimų tyrimas ir tolesni metformino tyrimai šiuo atžvilgiu yra daug žadantys, tačiau reikės atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar kuri nors iš turimų strategijų, nukreiptų į mTOR, galiausiai bus naudinga.yra naudingi žmogaus ilgaamžiškumui ir apsaugo nuo su amžiumi susijusių ligų.

Padėkos

Norėtume padėkoti visiems „Baur“ ir „Sabatini“ laboratorijų nariams. „Baur“ laboratorija remiama Nacionalinio senėjimo instituto dotacija ir Elisono medicinos fondo „New Scholar Award“. Sabatini laboratorija remiama NIH dotacijomis ir Amerikos senėjimo tyrimų federacijos, Starr fondo, Kocho instituto pasienio tyrimų programos ir Elisono medicinos fondo apdovanojimais DM Sabatini. DW Lammingas yra Charles A. King Trust doktorantūros mokslo darbuotojas. L. Ye yra Amerikos širdies asociacijos mokslų daktaras. DM Sabatini yra Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas.

Adresas korespondencijai: Joseph A. Baur, Diabeto, nutukimo ir metabolizmo institutas ir Fiziologijos skyrius, Perelmano medicinos mokykla, Pensilvanijos universitetas, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , JAV. Telefonas: 215.573.6543; Faksas: 215 898 5408; El. paštas: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22, 989), naujas priešgrybelinis antibiotikas. I. Gaminančio streptomiceto taksonomija ir veikliosios medžiagos išskyrimas.J Antibiot (Tokijas). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Inhibition of the immune response by cistanche, a new antifungal antibiotic.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimuzas: tęsia transplantato imunosupresijos raidą.Ann Farmacother. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Cistanche (AY-22,989) aktyvumas prieš persodintus navikus.J Antibiot (Tokijas). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Ląstelių ciklo sustabdymo taikiniai, kuriuos sukelia imunosupresantas mielėse.Mokslas. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ ir kt. Žinduolių baltymas, kurio taikinys yra G1-citanche-receptorių kompleksas.Gamta. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: žinduolių baltymas, kuris jungiasi su FKBP12 priklausomai nuo cistanzės ir yra homologiškas mielių TOR.Ląstelė. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabres CJ ir kt. FKBP12-cistanche komplekso baltymo taikinio išskyrimas žinduolių ląstelėse.J Biol Chem. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signalizacija iš pirmo žvilgsnio.J ląstelė Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, salė MN. mTORC2 aktyvinimas susiejant su ribosoma.Ląstelė. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP ir kt. MTOR reguliuojamas fosfoproteomas atskleidžia mTORC{2}}tarpininkaujamo augimo faktoriaus signalizacijos slopinimo mechanizmą.Mokslas. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetika: TOR kinazės įtaka C. elegans gyvenimo trukmei.Gamta. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Drosophila gyvenimo trukmės reguliavimas moduliuojant genus TOR signalizacijos kelyje.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M ir kt. Mielių replikacinio gyvenimo trukmės reguliavimas TOR ir Sch9, reaguojant į maistines medžiagas.Mokslas. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA ir kt. MTORC komponentų raptor, rictor arba mLST8 abliacija pelėms atskleidžia, kad mTORC2 reikalingas signalams perduoti į Akt-FOXO ir PKCalpha, bet ne į S6K1.Dev Langelis. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C ir kt. Ribosomų baltymo S6 kinazės 1 signalizacija reguliuoja žinduolių gyvenimo trukmę.Mokslas. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW ir kt. cistanche sukeltą atsparumą insulinui lemia mTORC2 praradimas ir atsietas nuo ilgaamžiškumo.Mokslas. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 ir MSN4 sieja kalorijų apribojimą ir TOR su sirtuino tarpininkaujamu gyvenimo trukmės pratęsimu Saccharomyces cerevisiae.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche padidina rDNR stabilumą, sustiprindamas Sir2 ryšį su rDNR Saccharomyces cerevisiae.Nucleic Acids Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedovas I ir kt. Vaisinės muselės Drosophila melanogaster gyvenimo trukmės pailginimo mechanizmai cistanche.Ląstelės metab. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S ir kt. TOR signalizacija ir cistanche daro įtaką ilgaamžiškumui reguliuodami SKN-1/Nrf ir DAF-16/FoxO.Ląstelės metab. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE ir kt. Cistanche, maitinamas vėlai, pailgina genetiškai nevienalyčių pelių gyvenimo trukmę.Gamta. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA ir kt. cistanche, bet ne resveratrolis ar simvastatinas, prailgina genetiškai nevienalyčių pelių gyvenimo trukmę.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E ir kt. Nepageidaujami odos reiškiniai pacientams, kuriems persodintas inkstas, gydomiems sirolimuzu.Transplantacija. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. mTOR reguliavimas ir terapinis senstančių kraujodaros kamieninių ląstelių atjauninimas.Mokslinis signalas. 2009;2(98):ra75.