Klinikinė medžiagų apykaitos analizė kartu su biosintezės kelio atsekamumu: naujas požiūris į Kinijos Materia Medica kokybės žymeklį

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pabrėžia

„Klinikinių aktyvių sudedamųjų dalių atradimas kaip gairės, atvirkštinė medžiagų apykaitos transformacijų analizė kaip ryšys ir biosintezės takų atsekamumas kaip pagrindinis“, nauja tyrimų strategija, skirta atrasti Kinijos materia medica (CMM) kokybės žymenį, skatina CMM kokybės standartą.

cistanchegaligydyti inkstų ligaspagerinti inkstų funkciją

Abstraktus

Kinijos materia medica (CMM) kokybės žymuo (Q žymeklis) vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojantCMMProduktai. Tačiau jo tyrimo strategija ir technika lieka neaiški. Remiantis tuo, kad kokybės standartasCMMturi būti siejamas su klinikiniu veiksmingumu. Gydykite Jing1 Jiangtang tabletėmis2 tipo diabetaspavyzdžiui. Q-žymeklis, susijęs su aktyvumu, atliekant atvirkštinę vaistų metabolizmo analizę klinikose ir botaninių biosintezės kelių atsekamumą, yra aptiktas ir patvirtintas. Todėl mes pasiūlėme naują CMM Q žymeklio tyrimo strategiją, kurios tikslas yra „klinikinių aktyvių sudedamųjų dalių atradimas, kaip nuoroda, atvirkštinė metabolinių transformacijų analizė ir biosintezės takų atsekamumas kaip pagrindinis“, kad pagerintume CMM kokybės kontrolę.CMMProduktai.

Raktiniai žodžiai: kinų medicinos medžiaga, kokybės žymuo, klinikinė medžiagų apykaitos analizė, biosintezės kelias, Jinqi Jiangtang tabletė,2 tipo diabetas

Santrumpos: Q-marker, Quality marker; CMMChinese materiala medica; CAS,(S)-kanadino sintazė; STOXX, (S)-tetrahidroprotoberberino oksidazė; JOJTT, Jinqi Jiangtang tabletės; UPLC, itin efektyvi skysčių chromatografija; UPLC-MS/MS, itin efektyvi skysčių chromatografija-tandeminė masės spektrometrija; STZ, streptozocinas; HFD, riebi dieta; FBG gliukozės kiekis kraujyje nevalgius; PBG gliukozės kiekis kraujyje po valgio; OGTT, geriamasis gliukozės tolerancijos testas.

akteozidoincistancheturi gerą poveikįinkstas

Fonas

Kokybės kontrolėKinijos medžiaga medica (CMM)yra svarbus pagrindas užtikrinant CMM saugumą ir veiksmingumą, taip pat ilgą laiką tai yra pagrindinė ir sudėtinga kinų medicinos standartizacijos tyrimų problema. CMM kokybės žymuo (O-žymeklis) tapo aktualia tradicinių technologijų problemakinų medicinasu svarbiu CMM kokybės kontrolės vaidmeniu [1]. Jo tyrimo idėja ir technika tapo pagrindiniais mokslo klausimais, kuriuos reikėjo išplėsti ir tobulinti. Šiuo metu aktyvių sudedamųjų dalių atskyrimo ir biologinio aktyvumo testas yra pagrindinė CMM Q žymeklio atradimo tyrimo strategija. Tačiau šis metodas gali būti aklas, neapibrėžtas, daug laiko reikalaujantis ir daug darbo reikalaujantis. Siekiant praturtinti ir tobulinti CMM Q žymeklio teoriją, techninius metodus ir tyrimo kelius, būtina skatinti CMM kokybės vertinimo modelio transformacijas ir plėtrą, kurios pagrindas yra Q žymeklis. Strategija, pagrįsta atvirkštine vaistų apykaitos analize klinikose ir botaninių biosintezės būdų atsekamumu iki CMM Q žymeklio atradimo, bus naudingas papildymas plečiant dabartines kinų medicinos Q žymenų tyrimo idėjas ir metodus.

Taigi, remdamiesi CMM Q žymeklio koncepcija, principu ir pradiniu ketinimu, siūlome naują tyrimo idėją Q žymekliui atrasti ir patvirtinti, pasirinkdami Jinqi Jiangtang tabletes (JQJTT), turinčias reikšmingą klinikinį veiksmingumą kaip pavyzdinį vaistą. [2,3]. Atsižvelgiant į tai, kad CMM kokybės standartas turėtų būti koreliuojamas su klinikiniu veiksmingumu, būtų efektyvu pradėti nuo biologiškai aktyvių sudedamųjų dalių identifikavimo klinikiniuose mėginiuose (pvz., kraujyje, šlapime), o po to atsekamumo naudojant botaninius biosintezės kelius, siekiant atrasti bioaktyvųjį. ir būdingi pagrindiniai antriniai metabolitai, kurie gali būti potencialus O žymeklis. Galutinai patvirtinus klasikinį hipoglikemijos vertinimo modelį, patvirtintas O žymeklis gali būti perduotas ir atsekamas, todėl jį galima naudoti kontroliuojant viso JOJTT gamybos proceso kokybę. Šioje strategijoje pabrėžiamas „ATGREITIS“ – nuo ​​klinikinio vaistų apykaitos profilio iki pagrindinių botaninių tarpinių biosintezės būdų – tai užtikrina, kad aptiktas Q žymeklis yra kliniškai ir botaniškai susijęs, tiesiogiai susiejantis natūralią CMM savybę ir klinikinę reikšmę. Ši nauja CMM Q žymeklio koncepcija su „kliniškai aktyvių sudedamųjų dalių atradimu kaip gairės, atvirkštine metabolinių transformacijų analize kaip sąsaja ir biosintezės kelių atsekamumu kaip pagrindiniu“ yra naudinga strategija teorinėms naujovėms, technologiniam proveržiui ir tyrimams. idėja išplėsti CMM kokybės kontrolę.

JQJTT, klasikinė senovinė formulė, pirmą kartą pasirodė Qianjin Fang, kuri buvo paskelbta 652 m. AD ​​(Kinijos Tangų dinastija), įrašyta į 2015 m. Kinijos farmakopėjos leidimą (1 tomas), kurį sudaro Coptis Chinensis, Astragalus membranaceus ir Lonicera. japonica). Remiantis 2015 m. Kinijos farmakopėjos leidimu (1 tomas), iš trijų nuovirų gabalėlių buvo paruoštas alkaloidų ekstraktas,

saponino ekstraktas ir organinės rūgšties ekstraktas, atitinkamai; ir sumaišyti iki tablečių paruošimo. Dvigubai aklu placebu kontroliuojamu atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu buvo patvirtintas toks biologinis aktyvumas kaip gliukozės kiekio kraujyje mažinimas, lipidų apykaitos gerinimas ir jautrumas insulinui. Tačiau JQJTT kokybės standartą dar reikia tobulinti.

CMN Q žymeklio koncepcija ir dabartinis tyrimas

CMM O-žymeklis yra cheminės sudedamosios dalys, kurios yra neatsiejamos nuo neapdoroto vaisto arba susidaro perdirbimo metu, glaudžiai susijusios su CMM požymiu ir rodikliais, atspindinčiais CMM saugumą ir veiksmingumą klinikoje. Q žymuo turi atitikti keturis pagrindinius reikalavimus [1]: (1) Q žymeklis yra neapdorotuose vaistuose, ekstraktuose ir (arba) kompozicijose; (2) O žymuo turi būti kokybiškai identifikuotas ir kiekybiškai nustatytas bei glaudžiai susijęs su CMM funkcinės savybės; (3) Q žymeklis atitinka tradicinės kinų medicinos teoriją ir praktiką; (4) Q žymeklis turi perkeliamumo ir atsekamumo charakteristikas. Novatoriška akademinė CMM Q žymeklio koncepcija turi svarbią akademinę vertę ir praktinę reikšmę tiriant CMM kokybės standartus. Jo tyrimo idėja ir techniniai metodai tapo pagrindiniais mokslo klausimais, kuriuos reikėjo tobulinti.

Pagrindinis CMM Q žymeklio tyrimo kelias

Pagrindinis tyrimo būdas ieškant Q žymeklio yra cheminės sudedamosios dalies identifikavimas, išskirtinės sudedamosios dalies atradimas ir jos biologinio aktyvumo patvirtinimas, o tai keliais atvejais buvo pasiekta sėkmės [5, 6]. Tačiau toks metodas, kaip įprastas šios srities tyrimų kelias, turi tam tikrų neišvengiamų trūkumų. Įprastų CMM cheminės sudedamosios dalys jau buvo iš esmės ištirtos, todėl sunku ir sunku surasti naujas sudedamąsias dalis. Vis dar nežinoma, ar galima sužinoti išskirtinę sudedamąją dalį, ar jos yra susijusios su biologiniu aktyvumu, be to, dažniausiai sunku patvirtinti, ar rasta sudedamoji dalis tikrai yra išskirtinė, kad, vystantis fitochemijai, išskirtinė sudedamoji dalis būtų neišskirtinė. . Pavyzdžiui, koptizinas paprastai laikomas išskirtine C. Chinensis sudedamąja dalimi, tačiau buvo pranešta, kad koptizinas gali būti išskirtas ir iš Corydalis yanhusuo WT Wang[7]. Be to, išskirtinės sudedamosios dalies biologinį aktyvumą gali būti sunku įvertinti, jei jis mažas arba sunkiai koncentruojamas. Todėl pagal CMM Q žymeklio principą tiriame naują tyrimo metodą, pagrįstą Q žymeklio konotacija, kad jis turėtų būti siejamas su klinikiniu veiksmingumu ir gali būti naudojamas CMM kokybei įvertinti, o tai pabrėžia pagrindines savybes. „susijęs klinikinis veiksmingumas, būdingas botaniškai, atsekamas perdirbimo metu ir kokybiškai bei kiekybiškai aptinkamas“.

Kaip visiems žinoma, po fitocheminio atskyrimo gautų daug sudedamųjų dalių (galimų Q žymenų), norint patvirtinti, reikia sekti jų biologinio aktyvumo įvertinimą. Tačiau, nepaisant to, kad neįmanoma įvertinti visų išskirtų sudedamųjų dalių biologinio aktyvumo, ryšys tarp tyrimų su ląstelėmis ar gyvūnais ir klinikinio veiksmingumo yra menkai išaiškintas, todėl buvo atrastas „pseudo-Q žymeklis“, kurį sunku nustatyti. kontroliuoti kokybę ir susieti su klinika [8-11]. Todėl aktyviąsias sudedamąsias dalis galima sužinoti iš galutinio klinikinio poveikio. Tiesą sakant, išaiškinant jų metabolizmo taisyklę in vivo, ir prieš srovę esantį prototipą ar metabolitus galima būtų išanalizuoti atvirkščiai, o tai yra būtina norint ištirti su klinika susijusį potencialų Q žymeklį.

Vidinė antrinių metabolitų savybė ir biologinis aktyvumas yra svarbus patarimas tirti Q žymeklį

Augalų biosintezės keliuose esantys antriniai metabolitai yra pagrindinis aktyvių CMM sudedamųjų dalių šaltinis, kurį augalų augimo ir vystymosi metu veikia dirvožemis, klimatas, simbiotiniai organizmai, auginimo metodai ir kiti veiksniai, formuojant savo unikalius biosintezės kelius [12]. . Tai reiškia, kad nors augalų cheminės sudedamosios dalys (pirmtakiai, tarpiniai produktai ir antriniai metabolitai) iš to paties šaltinio turi įvairią struktūrą, dažniausiai jie susideda iš tam tikro pagrindinio struktūrinio vieneto ir susidaro į skirtingas vidines sudedamąsias dalis. Be to, buvo pasiekta pakankamai laimėjimų aktyvių sudedamųjų dalių (antrinių metabolitų) biosintezės keliuose įprasto CMM [13-15]. Pavyzdžiui, berberino, vienos iš aktyvių C. Chinensis sudedamųjų dalių, biosintezės kelias priklauso benzilizochinolino alkaloidų sintezės keliui. Benzilizochinolino alkaloidų sintezė prasideda nuo L-tirozino, kuris sudaro du pagrindinius tarpinius produktus, įskaitant (S)-scoreliną ir (S)-tetrahidrokolumbaminą, vykstant daugiapakopei fermentinei reakcijai. Tada (S)-tetrahidrokolumbaminas paverčiamas berberinu (1 pav.), taip pat struktūriškai panašiomis veikliosiomis sudedamosiomis dalimis, tokiomis kaip koptizinas, palmatinas, kolumbaminas ir magnoflorinas [16], todėl iškyla mokslinis klausimas, ar galima C. Chinensis kokybės kontrolė. gali būti realizuojamas kontroliuojant (S)-tetrahidrokolumbaminą arba (S)-scoreline, bendrą žinomų aktyvių C. Chinensis sudedamųjų dalių pirmtaką. Jei taip, galima koreliuoti ir kontroliuoti keletą pasroviui esančių aktyvių sudedamųjų dalių, turinčių panašią struktūrą ir poveikį, kad būtų galima įvertinti CMM kokybę. Todėl naujojo požiūrio strategija – „aktyvios sudedamosios dalys atrandamos iš klinikos, aktyvių sudedamųjų dalių prototipai arba metabolitai yra atvirkščiai analizuojami pagal medžiagų apykaitos taisyklę in vivo, o šios vidinės sudedamosios dalys yra potencialus Q žymeklis“ yra novatoriška plėtra, siekiant išplėsti. dabartiniai CMM Q žymeklio tyrimų keliai (2 pav.).

JQJTT Q žymeklį galima ištirti integravimo strategija – „Klinikiškai aktyvių sudedamųjų dalių atradimas, atvirkštinė metabolinių transformacijų analizė ir biosintezės takų atsekamumas“

Šiuo metu JQJTT kokybė kontroliuojama pagal dalinių sudedamųjų dalių kokybinį ir kiekybinį nustatymą bei bendruosius reikalavimus preparatams, kurie yra nepakankami, kad atspindėtų sudėtinę formulės kokybę, ir kuriuos sunku susieti su neapdorotų vaistų, nuovirų gabalėlių ir jų pėdsakų kokybe. preparatai. Dėl gana paprastos sudėties, iš esmės ištirto bioaktyvių sudedamųjų dalių metabolizmo in vivo ir botaninių biosintezės būdų, JQJTT gali būti modelis, skatinantis CMM Q žymeklio atradimo ir patvirtinimo tyrimus.

Reprezentatyvaus JQJTT mėginio gamyba ir kokybės kontrolė bei pacientų, kuriems buvo skiriama JQJTT, serumo rinkimas

JQJTT preparatas gaminamas su kvalifikuotais Coptis Chinensis, Astragalus membranaceus ir Lonicera japonica pagal techniką, aprašytą 2015 m. Kinijos farmakopėjos leidime (1 tomas). Remiantis nacionaliniais teisės aktais nustatytais standartais, kelių sudedamųjų dalių nustatymas ir cheminis pirštų atspaudas gali būti taikomas siekiant visapusiškiau įvertinti neapdorotų vaistų, nuovirų gabaliukų ir preparatų kokybę, o tai užtikrina, kad vėlesni tyrimų rezultatai būtų palyginami ir atsekami. Be to, laikydamiesi medicininės etikos ir įtraukimo bei pašalinimo kriterijų, pacientai su2 tipo diabetasjiems suteikiamas JQJTT ir paimami jų serumo mėginiai.

JQJTT absorbuotų sudedamųjų dalių ir medžiagų apykaitos produktų identifikavimas ir jų atvirkštinė analizė pagal transformacijas

Remiantis nustatyta metodika, JQJTT absorbuojamos sudedamosios dalys ir jų metaboliniai produktai nustatomi UPLC-QTOF/MSE arba UPLC-Q-Orbitrap MS/MS, todėl galima spėlioti nežinomą junginio struktūrą ir nesutampančius komponentus. Toliau, taikant atvirkštinės analizės strategiją, pagal sudedamųjų dalių ir jų produktų struktūrines medžiagų apykaitos ypatybes galima spėlioti ir išsiaiškinti kraujyje absorbuojamas JOJTT sudedamąsias dalis ir jų transformacijos taisyklę (3 pav.).

JQJTT sudedamųjų dalių transformacijos taisyklę galima atsekti po „neapdorotų vaistų, nuovirų gabaliukų ir preparatų“

Išaiškinus kraujyje absorbuojamas sudedamąsias dalis ir jų metabolitus, šias sudedamąsias dalis neapdorotuose vaistuose, nuoviruose ir preparatuose, susijusiuose su JQJTT, aptinka UPLC arba UPLC-MS/MS, kad būtų galima atsekti ir analizuoti ir galiausiai užtikrinti, kokie antriniai metabolitai turėtų būti. daugiausia dėmesio skiriama neapdorotuose vaistuose ar augaluose.

Išaiškinus kraujyje absorbuojamas sudedamąsias dalis ir jų metabolitus, šias sudedamąsias dalis neapdorotuose vaistuose, nuoviruose ir preparatuose, susijusiuose su JQJTT, aptinka UPLC arba UPLC-MS/MS, kad būtų galima atsekti ir analizuoti ir galiausiai užtikrinti, kokie antriniai metabolitai turėtų būti. daugiausia dėmesio skiriama neapdorotuose vaistuose ar augaluose.

Galimo JQJTT Q žymeklio atradimas botaniniais biosintezės keliais

Naudojant išaiškintus biosintezės kelius kaip užuominą, absorbuotos sudedamosios dalys, turinčios kokybišką perdavimą ir atsekamas charakteristikas, atrenkamos, kad būtų galima analizuoti jų antrinius metabolitus arba pagrindinius tarpinius produktus, kurie gali būti nustatyti kaip potencialūs Q žymenys, jei jie yra biologiškai aktyvūs, būdingi ir gali perduoti kokybę ir gali būti atsekti bei aptikti.

JQJTT Q žymens patvirtinimas klasikiniu vertinimo modeliu, susijusiu su terapiniu poveikiu

Galimi JQJTT Q žymenys yra kokybiškai ir kiekybiškai analizuojami UPLC arba UPLC-MSMS. Remiantis Kinijos farmakopėja, skirtingų JQJTT partijų biologiniai tyrimai atliekami pagal nustatytą hipoglikemijos modelį ląstelėse (atsparumo insulinui ląstelių modelis, sukurtas naudojant HepG2 ląsteles)[17] ir gyvūnams (žiurkėms, maitinamoms riebiu maistu, po kurio suleidžiama į pilvaplėvės ertmę). streptozocinas)[18]. Naudojant daugiamatę statistinę analizę, įvertinama visapusė O žymens ir hipoglikeminio aktyvumo reikšmė ir galiausiai patvirtinamas JQJTT Q žymeklis. Prireikus patikrinimui gali būti taikomas retrospektyvus klinikinis stebėjimas.

Dėl visų aukščiau išvardytų dalykų mes sujungiame bendras idėjas ir metodus, kad sukurtume naują požiūrį į CMM Q žymeklį,

kuri remiasi „Klinikiškai aktyvių sudedamųjų dalių atradimu, atvirkštine metabolinių transformacijų analize ir biosintezės kelių atsekamumu“, siekiant praturtinti ir patobulinti CMM'Q žymens teoriją ir techninius metodus (4 pav.).

Diskusija

Inovatyvios koncepcijos pasiūlymas Q žymeklis kompensuoja esamos kokybės kontrolės trūkumą, kuri turi svarbių akademinių vertybių ir praktinės reikšmės. O norint skatinti CMM kokybės kontrolės revoliuciją ir plėtrą, kurios pagrindas yra O žymeklis, reikia išplėsti ir tobulinti tyrimo idėją ir techniką.

Šiame straipsnyje, atsižvelgiant į tai, kad CMM kokybės standartas turėtų būti koreliuojamas su klinikiniu terapiniu poveikiu, siūlome naują ideologiją, kad O žymens atradimas gali prasidėti nuo bioaktyvių sudedamųjų dalių identifikavimo iš klinikinio stebėjimo, po kurio atliekama atvirkštinė analizė. apie vaistų metabolizmą in vivo. Ši strategija įveikia trūkumą, kad įprastus kokybės kontrolės tyrimus sunku susieti su klinikiniu saugumu ir veiksmingumu, ir neleidžia įprastiems tyrimams būti akliems ir atsitiktiniams. Mūsų pasiūlyme skatinama, kad dabartinė CMM kokybės kontrolė būtų idealiai atnaujinta, o būtina sąlyga būtų konkretus terapinis poveikis ir išaiškintas biosintezės kelias. Be to, turime pabrėžti, kad naujoji strategija yra naujas tyrinėjimas, o ne dabartinio CMM Q žymeklio tyrimo metodo paneigimas. Žinoma, mūsų CMM Q žymeklio tyrimo metodai turi neišvengiamų apribojimų. Pavyzdžiui, ši tyrimo strategija gali būti taikoma botaniniams, o ne gyvūniniams ar mineraliniams vaistams. O tiriamųjų botaninius biosintezės kelius ir chemines medžiagas reikėtų iš dalies išsiaiškinti. Be to, kai kurioms laboratorijoms klinikinių mėginių gavimas gali būti nepatogus. Nepaisant to, atsižvelgiant į CMM O žymeklio koncepciją, principą ir pradinį tikslą, tyrimo kelias turėtų būti įvairus. Kiekviena tyrimo strategija turi tam tikrą taikymo sritį. Jis turėtų būti parenkamas ir keičiamas atsižvelgiant į skirtingus tyrimo objektus, siekiant kartu skatinti CMM Q žymeklio teorijos ir techninių metodų inovacijas bei plėtrą.

Nuorodos

1. Liu CX, Cheng YY, Guo DA ir kt. Nauja kokybės žymeklio koncepcija, skirta kiniškų vaistų kokybės įvertinimui ir proceso kontrolei. Chin Herb Med, 2017. 9: 3−13.

2. Yue SJ, Liu J, Feng WW ir kt. Sisteminė farmakologija pagrįsta Huangqi ir Huanglian sinergetinio mechanizmo išskaidymas sergant cukriniu diabetu. Front Pharmacol 2017. 8: 694.

3. Gao LH, Liu Q, Liu SN ir kt. Rafinuota JinQi-JiangTang tabletė pagerina prediabetą, sumažindama atsparumą insulinui ir pagerindama pelių beta ląstelių funkciją. J Ethnopharmacol 2014. 151: 675−685.

4. Chao M, Zou D, Zhang Y ir kt. Atsparumo insulinui gerinimas naudojant tradicinę kinų mediciną 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Endocr, 2009. 36(2): 268.

5. Zhong Y, Zhu J, Yang Z ir kt. Q žymekliu pagrįsta kinų medicinos CMC tyrimų strategija: Panax Notoginseng saponinų atvejo tyrimas. Fitomedicina, 2018. 44: 129-137.

6. Liao M, Shang H, Li Y ir kt. Integruotas metodas atskleisti kokybės žymenis, pagrindžiančius Alisma Orientale poveikį lipidų metabolizmui, naudojant cheminę analizę ir tinklo farmakologiją. Fitomedicina, 2018. 45: 93−104.

7. Shi JM, Han WL, Ye WC ir kt. Corydalis yanhusuo WTWang cheminių sudedamųjų dalių tyrimas. Nat Prod Res Dev (Chin), 2011. 23: 647-651.

8. Feng WW, Zhang Y, Tang JF ir kt. Cheminio pirštų atspaudų ėmimo derinys su biologiniu tyrimu – tinkamiausias būdas kontroliuoti dygminų injekcijos kokybę. Analinis Chim Acta, 2018. 1003:56−63.

9. Yan D, Xiong Y, Ma LN ir kt. Pasiūlymas dėl kokybės vertinimo modelio ir tinkamo Kinijos materia medica režimo nustatymo remiantis klinikiniu veiksmingumu. Chin Tradit Herbal Drugs (Chin), 2013. 44(1): 1−5.

10. Reardon S. Pelės namas gali sužlugdyti eksperimentus: aplinkos veiksniai slypi už daugelio nepakartojamų eksperimentų su graužikais. Gamta, 2016. 530: 264.

11. Yan D, Liu J, Wang AT ir kt. Tiriant tradicinės kinų medicinos dominuojančių ligų mechanizmo tyrimų idėjas remiantis įrodymais pagrįsta medicina. Chin J Chin Mater Med (Chin), 2018. 13: 2633−2638.

12. Zi J, Mafu S, Peters RJ. Iki giberelinų ir ne tik! (Di) terpenoidų metabolizmo evoliucijos tyrimas. Annu Rev Plant Biol, 2014. 65(1): 259-286.

13. Jis SM, Liang YL, Cong K ir kt. Genų, dalyvaujančių benzilizochinolino alkaloidų biosintezėje Coptis rūšyse, identifikavimas ir apibūdinimas. Front Plant Sci, 2018. 9: 731.

14. Kojima M, Uritani I. Chlorogeninės rūgšties biosintezės tyrimai saldžiųjų bulvių šaknų audiniuose, ypač atsižvelgiant į chlorogeninės rūgšties tarpinės medžiagos išskyrimą. Plant Physiol, 1973. 51: 768-771.

15. Moses T, Papadopoulou KK, Osbourn A. Metabolinė ir funkcinė saponinų, biosintetinių tarpinių produktų ir pusiau sintetinių darinių įvairovė. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2014. 49: 439-462.

16. Ma Y, Guo J, Mao YP ir kt. Vaistinių augalų veikliųjų sudedamųjų dalių biosintezės kelių ir jų prieinamumo analizė. Chin J Tradit Chin Med Pharm, 2017. 32: 2079−2083.

17. Song JJ, Wang Q, Du M ir kt. Iš kazeino glikomakropeptido gautas peptidas IPPKKNQDKTE pagerina didelį gliukozės sukeltą atsparumą insulinui HepG2 ląstelėse, aktyvuodamas AMPK signalizaciją. Mol Nutr Food Res, 2017. 61: 1600301.

18. Mansor LS, Gonzalez ER, Cole MA ir kt. Širdies metabolizmas naujame 2 tipo cukrinio diabeto žiurkės modelyje, naudojant riebią dietą su maža streptozotocino doze. Cardiovasc Diabetol, 2013. 12:136-136.