CNS redokso homeostazė ir disfunkcija sergant neurodegeneracinėmis ligomis 2 dalis

3.3. Amiotrofinė šoninė sklerozė

ER streso ir UPR vaidmuo ALS yra plačiai tiriamas naudojant įvairius ligų modelius, tokius kaip ALS iPSC linijos ir gyvūnų modeliai, taip pat pomirtiniai ALS mėginiai [54]. Įdomu tai, kad naujausi tyrimai parodė, kad netinkamai sulankstytas baltymų kaupimasis padidina PDI lygį, skatindamas ląstelių mirties kaskadą [72, 73].

Baltymai yra svarbi mūsų kūno sudedamoji dalis. Tai ne tik svarbi mūsų raumenų audinio ir organų sudedamoji dalis, bet ir viena iš maistinių medžiagų, reikalingų mūsų smegenų veiklai. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė, kad baltymai taip pat vaidina svarbų vaidmenį mūsų atmintyje. Toliau pateikiamas baltymų ir atminties santykis.

Pirma, baltymai gali skatinti neuronų vystymąsi ir taip pagerinti atmintį. Neuronai yra pagrindiniai smegenų vienetai, atsakingi už informacijos perdavimą ir įvairios veiklos kontrolę. Jei neuronų padaugės arba ryšys tarp neuronų bus glaudesnis, žmonių atmintis bus geresnė. Baltymai gali pagreitinti neuronų augimą ir diferenciaciją, taip skatindami smegenų vystymąsi ir gerindami mūsų atmintį.

Antra, baltymai taip pat gali padidinti neurotransmiterių kiekį smegenyse ir pagerinti žmonių mąstymo gebėjimus. Neurotransmiteriai yra cheminės medžiagos, naudojamos smegenyse perduoti informaciją, kuri tiesiogiai veikia mūsų mąstymą, mokymąsi ir atmintį. Baltymai gali skatinti neuromediatorių sintezę ir išsiskyrimą, kad smegenyse būtų daugiau neuromediatorių, pagreitėtų informacijos perdavimo greitis ir padidėtų mūsų mąstymo gebėjimai.

Galiausiai, baltymai taip pat gali pagerinti žmonių nuotaiką ir pagerinti jų atmintį. Nuotaika yra svarbus veiksnys, turintis įtakos atminčiai. Jei nuotaika prasta, nukentės žmonių atmintis. Baltymai gali skatinti tirozino sintezę organizme, taip pagerindami žmonių nuotaiką, didindami entuziazmą ir emocinį stabilumą bei gerindami atmintį.

Todėl matome, kad baltymai vaidina svarbų vaidmenį skatinant smegenų vystymąsi, didinant neurotransmiterių kiekį ir gerinant nuotaiką, taip skatinant mūsų atmintį. Kasdienėje mityboje rekomenduojama atkreipti dėmesį į baltymų kiekį ir rinktis kokybišką baltyminį maistą, pavyzdžiui, vištieną, žuvį, pieno produktus ir kt., kad atitiktų organizmo poreikius ir gerintų atmintį. Tuo pačiu sveikas gyvenimo būdas ir gera nuotaika gali turėti teigiamos įtakos atminčiai, o tai leidžia gyventi sveikiau ir laimingiau. Matyti, kad mums reikia pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie yra labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte pažinimo funkciją

Remiantis šiais duomenimis, mūsų laboratorija parodė, kad UPR gali suaktyvinti nuo PDI priklausomą NADPHoksidazę (NOX) ir taip prisidėti prie neurotoksiškumo sergant ALS [74]. Be to, įrodyta, kad XBP1 (X dėžutę surišančio baltymo{5}}), pagrindinio UPR transkripcijos faktoriaus, reguliuojančio genus, susijusius su baltymų lankstymu ir kokybės kontrole, trūkumas padidina ALS pelės modelio išgyvenamumą [75]. parodantis dvigubą UPR vaidmenį neurodegeneracijoje.

3.4. Huntingtono liga

Eksperimentiniai įrodymai rodo, kad citozoliniai mhtt baltymų fragmentai slopina ERassociated protein degradaciją (ERAD), sulaikydami ERAD baltymus [76]. Todėl netinkamai sulankstyti baltymai kaupiasi ER ir sukelia ER stresą.

Siekiant atsverti šį kaupimąsi, UPR aktyvuoja proteasomų skilimo kelią ir padidina chaperonų transkripciją [77]. Naujausi tyrimai taip pat parodė ryšį tarp ER streso ir UPR aktyvavimo, dėl kurio atsiranda uždegiminiai procesai [55]. Ypač suaktyvinta mikroglija ir išskiriami uždegiminiai citokinai gali sukelti aksonų pažeidimą ir taip prisidėti prie neuronų ląstelių mirties sergant HD [78, 79].

Apskritai, baltymų homeostazės palaikymas yra labai svarbus siekiant užkirsti kelią su mhtt susijusiam toksiškumui, o UPR kelio moduliavimas specifiniais inhibitoriais ar aktyvatoriais galėtų būti veiksmingiausias gydymo būdas ateityje.

4. Redokso disbalansas ir klaidingas baltymų susilankstymas neurodegeneracijoje

Didelė dalis išverstų baltymų praeina per ER tretinėms modifikacijoms ir užtikrina teisingą sulankstymą. Ląstelės turi autoreguliacinį mechanizmą, kuris aptinka ir ištaiso netinkamai susilanksčiusius arba nesuskleistus baltymus, kurie siunčiami į ER [80].

ER viduje esantys fermentai ir chaperono baltymai gali padėti ER importuotiems baltymams tinkamai susilankstyti, nutraukdami nepalankias molekulines jungtis arba padėdami formuotis naujiems [80, 81]. Šios modifikacijos nepaprastai pagreitina sulankstymo procesą, kurio metu baltymai susilanksto į savo natūralias struktūras.

ER taip pat turi mechanizmą, leidžiantį aptikti netinkamai susilankstytų baltymų dalies padidėjimą ER, o kai nustatomas toks padidėjimas, paleidžiamas pasroviui skirtas signalizacijos kelias, žinomas kaip UPR, siekiant kompensuoti daugiau kokybės kontrolės baltymų, tokių kaip chaperonai, poreikį [82]. ]. Bendras UPR vaidmuo yra atleisti ląstelę nuo ER streso ir atkurti homeostazę.

UPR suaktyvinami trys pagrindiniai maršrutai, kuriuos apibrėžia skirtingos transmembraninių ER reziduojančių signalinių baltymų klasės. Šiuos tris kelius skatina aktyvuojantis transkripcijos faktorius 6 (ATF6), inozitolio reikalaujantis fermentas 1 (IRE1) ir dvigrandė RNR aktyvuota proteinkinazė (PKR) panaši ER kinazė (PERK) [53].

UPR aktyvuojantys transmembraniniai baltymai yra plačiai tiriami pagrindinėje ląstelių biologijoje ir ERfunkcijoje, ir jie yra ryškūs su klaidingu baltymų susilankstymu susijusių ND spektre. Baltymų kiekį ląstelėse lemia ne tik sintezė, bet ir skilimo greitis, pašalinant sutrikusi baltymų sintezė.

Yra du pagrindiniai skilimo būdai – ubikvitino-proteasomos kelias (UPP) ir lizosomų proteolizė. UPP skaidymui skirti baltymai yra pažymėti ubikvitino prisijungimu prie lizino liekanos šoninės grandinės amino grupės [83]. Po to, kai poliubikvitinuoti baltymai suskaidomi proteosomose, ubikvitinas gali būti išleistas ir pakartotinai naudojamas kitam ciklui.

Neteisingai susilanksčiusių baltymų pašalinimą ND pirmiausia atlieka UPP [84]. Antrasis pagrindinis baltymų skilimo būdas apima skaidymą lizosomose.

Šiuo būdu skaidomi baltymai yra ilgai gyvenantys citoplazminiai, bet nepakeičiami baltymai. Fiziologinėmis sąlygomis visus tris UPR jutiklius neigiamai reguliuoja ER chaperono gliukozės reguliuojamas baltymas 78/rišantis imunoglobulino baltymas (GRP78/BiP), kuris slopina jų aktyvumą. pririšimas prie jų šviesinių galų [85]. Kai ląstelės patiria nuolatinį ER stresą, BiP atsiskiria nuo UPR jutiklių, sukeldamas jų aktyvavimą ir taip skatindamas baltymų perlankstymą bei netinkamai sulankstytų / neišskleistų baltymų skaidymą.

Tačiau esant lėtiniam ER stresui, UPR jutikliai perkelia savo signalus link ląstelių mirties indukcijos apoptozės būdu [81]. Visi trys ER transmembraniniai baltymai atlieka svarbų ląstelių likimo kontrolės vaidmenį, kur jie gali padėti ląstelei išgyventi sąlygomis, kurios sukelia ER stresą, arba suaktyvinti apoptozinius kelius, kai ląstelės jaučia, kad spaudimas intensyviam UPR yra per didelis [86,87 ].

Nors trys ER baltymai yra bene vienintelė svarbiausia molekulė po ER streso, ląstelės taip pat turi kitą mechanizmą, skirtą ER streso būsenai pajusti. Šie kiti mechanizmai yra sujungti į nekanoninį ER streso atsaką, įskaitant atitinkamai ERAD, su ER susijusią autofagiją ir integruotą atsaką į stresą (ISR), kurie, kaip manoma, atlieka svarbų vaidmenį ND [88].

ER redokso balansas yra susietas su baltymų lankstymu ir ląstelių kalcio homeostaze. Ūmūs svyravimai ir ilgalaikiai redokso balanso pokyčiai gali pabloginti ląstelės gebėjimą susidoroti su netinkamai susilanksčiusiais baltymais. Redokso disbalansas ir klaidingas baltymų susilankstymas gali sustiprinti vienas kitą ir sinergiškai sukelti lėtinę su ER stresu susijusią neurodegeneraciją [89].

Oksidacija naudojama ER, siekiant padėti suformuoti disulfidinę jungtį oksidaciniu baltymų lankstymo būdu. Disulfidų struktūras molekulėje nuolat pertvarko chaperono baltymai, tokie kaip PDI, kol sulankstomame baltyme esantys disulfidai įgauna natūralią konformaciją [90]. PDI oksidacija susieta su Ero1 redukcija (1b pav.).

PDI taip pat gali veikti kaip izomerazė disulfidiniams tilteliams, jau esantiems sulankstomose baltymuose, keičiant jų konformaciją. PDI molekulės CGHC motyvo redokso būsena lemia, ar PDI veikia kaip oksidazė, ar kaip izomerazė [74,91]. Glutationo (GSH) lygis rodo ER arba citozolio oksidacinį balansą, o žemas citozolinio GSH kiekis buvo įrodytas žmogaus ND modeliuose.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Dėl labai oksidacinės ER aplinkos citozolyje yra 50:1 santykis [92,93]. Netinkamas baltymų susilankstymas, ER stresas ir redokso būsena, sukelianti neurodegeneraciją, yra dažnos daugelio ND, įskaitant AD, PD, ALS, problemos. , ir HD [94–96]. Kaip apžvelgė Hetz ir Saxena (2017), galbūt labiausiai paplitusi liga, susijusi su redokso disbalansu ir baltymų agregacija, yra ALS [96].

4.1. Alzheimerio liga

Oksidacinis stresas ir redokso disbalansas, kaip rodo padidėjęs lipidų peroksidacijos galutinio produkto 4-hidroksi-2-nonenalas (4-HNE), yra ankstyvieji AD patogenezės [97, 98] įvykiai. amiloidinių plokštelių susidarymas [99]. Atitinkamai 4-HNE buvo susijęs su toksiškesnių A protofibrilių susidarymo skatinimu [99]. Kitas įrodymas, patvirtinantis oksidacinio streso ir netinkamo baltymų susilankstymo vaidmenį sergant AD, yra tai, kad 4-HNEar Fe2+ gali sustiprinti -sekretazės aktyvumą ir taip padidinti patologinio A 42 gamybą [100].

Tai gali būti siejama su tuo, kad A 40/42 gali tiesiogiai padidinti H2O2 gamybą naudojant metalo keitiklius Fe3+ arba Cu2+, sukurdamas teigiamą grįžtamąjį ryšį su metalo jonų buvimu [101]. Pastebėta, kad metalai, tokie kaip Zn, Fe ir Cu, yra praturtinti AD pacientų amiloidinėse plokštelėse, o jų reikšmė buvo apžvelgta kitur [102]. Sąveika su metalais nėra vienintelis būdas, kuriuo A gali sukelti oksidacinį stresą, nes tirpūs A oligomerai ir amiloido-beta pirmtako baltymas (APP) gali slopinti GSH gamybą, blokuodami cisteino pasisavinimą per EAAT3 receptorių [103, 104].

Kita vertus, 4-HNE susidarymas gali sukelti antioksidacinį atsaką, suaktyvindamas Nrf2/Keap1 kelią [105]. Buvo įrodyta, kad šį kelią ypač skatina dokozaheksaeno rūgšties (DHR) papildymas [106]. Kartu su tuo keli naujausi tyrimai rodo, kad ilgos grandinės polinesočiųjų riebalų rūgščių turintys fosfolipidai yra paveikti sergant AD, kur DHR išeikvojimas yra ryškiausias [107–109].

Tuo pačiu metu ER streso indėlio į AD tyrimai parodė imuninį dažymą prieš UPR žymenis, tokius kaip pERK, elF2 ir IRE1 hipokampe. Visi šie žymenys buvo koreliuojami su viduląsteliniu Tau hiperfosforilinimu hipokampalinėje srityje, nors stebėtinai ne su amiloidinėmis fibrilėmis [110, 111].

4.2. Parkinsono liga

Sergant PD, tarpląsteliniai suskaidyti skyriai, pavadinti Lewy kūnais, yra dažna PD, Lewy kūno demencijos ir daugialypės sistemotrofijos priežastis ir galbūt pagrindinė priežastis. Lewy kūnuose labiausiai paplitęs baltymas yra agreguotas -Syn, kurį galima rasti heterozigotiniame įvairaus dydžio fibrilių, tarpinių rūšių ir vietinių monomerų telkinyje. -Syn yra mažas (14,5 kDa) baltymas su svyruojančiu C-galu ir lipidų membrana sąveikaujančiu viduriniu ir N-galu. Titravimo baltymų asociacijos tyrime buvo įrodyta, kad PDI jungiasi su monomeriniu -Syn po 48 valandų inkubacijos ir su žemos disociacijos konstantomis ankstesniais laiko momentais [112]. Tame pačiame tyrime taip pat buvo įrodyta, kad PDI slopina -Syn monomerų virpėjimą. Tolesni tyrimai parodė, kad laukinio tipo -Syn monomero N-galo liekanos V3-S9 ir L38-V40 bei likučiai C-gale 123–127 ir 135–137 laukinio tipo -Syn monomero sąveikauja su PDI [113]. Jie taip pat patvirtino, kad PDI slopina fibrilizaciją. Vėliau taip pat buvo įrodyta, kad PDI gali suardyti atsirandančias sinfibriles, tačiau nesubrendusias fibriles [114]. Redokso balansas ER turi įtakos PDI S-nitrozilinimo būsenai [115]. Įdomūs rezultatai parodė PDI (SNO-PDI) s-nitrozilinimo svarbą -Syn agregacijai ir Lewy kūno formavimuisi.

PC12 ląstelių linijoje gydymas stipria antioksidacine ellago rūgštimi užkirto kelią SNO-PDI ir taip užkirto kelią -Syn, sinfilino-1 ir -Syn-sinfilino-1 kompozitų, taip pat apibūdinamų kaip Lewy tipo neuritai, agregacijai. [116]. Panašūs rezultatai patvirtino SNO-PDI svarbą -Syn agregacijai [117]. Tyrimai, susiję su baltymų lankstymo reguliavimu, PDI ir ND, yra ryškūs ir pabrėžia oksidacinio statuso svarbą tokioms chaperono molekulėms, kurios turi dvigubą aktyvumą. Nors PDI aktyvumas buvo laikomas naudingu, nes apsaugo nuo klaidingo baltymų kaupimosi, per didelis PDI aktyvumas taip pat gali būti žalingas.

Su PDI redokso būsena susietas baltymas Ero1a gali paimti elektroną iš deguonies, todėl susidaro H2O2, svarbus oksidacijos gamintojas ER. Ero1a gali paaukoti elektroną kartu su PDI, todėl susidaro redukuota PDI forma. Kita vertus, Ero1a gali priimti elektroną iš PDI ir formdeguonies [118]. Mūsų tyrimas parodė, kad PDI arba jo redokso reguliatoriaus Ero1 slopinimas pasižymi neuroprotekcinėmis savybėmis ląstelių kultūroje ir C. elegans MPP+-sukeltuose toksiškumo modeliuose [72]. PDI arba Ero1 slopinimas atitinkamai bacitracinu arba EN460 užkirto kelią MPP{12}}sukeltam toksiškumui ir -Syn kaupimuisi ER spindyje. Be to, tai sukėlė autofagijos agreguoto -Syn pašalinimą. Panašiai, iPSC gautų dopaminerginių neuronų, turinčių GBA-N370S PD rizikos variantą, gydymas taskvinimodu, analosteriniu HDAC4 inhibitoriumi arba kantaridinu, baltymų fosfatazės -2 inhibitoriumi, sumažino -Syn išsiskyrimą, skatino autofagiją ir sumažino stresą [119]. ].

Kaip ir AD, metalų buvimas buvo susijęs su netinkamu baltymų susilankstymu ir redoksibalansu taip pat sergant PD. Mechanizmas, kuriuo -Syn oligomerai sukelia ROS susidarymą, yra susijęs su redokso metalo jonais ir gali būti slopinamas laisvos geležies arba vario chelatinimu [120]. Be to, žinoma, kad metalai taip pat sukelia -Syn agregaciją [121].

Kyla klausimų, ar -Syn sąveika su metalais sukelia fibrilizaciją, o vėliau sukelia oksidacinį stresą, ar -Syn kartu su metalo chelatoriais pirmiausia sukelia oksidacinį stresą, kuris skatina virpėjimą, nes yra tikimybė, kad -Syn fibrilizacija yra toksinių tirpių -Syn oligomerinių formų apsauginis mechanizmas. Yra žinoma, kad visos -Syn fibrilės sąveikauja su daugybe skirtingų lipidų darinių ir tarpląstelinių molekulių. Remiantis oksidacinio streso išvadomis, kai įrodyta, kad -Syn sąveikauja su SOD1 ir skatina jo oligomerizaciją, ji dar labiau susieja -Syn su oksidaciniu disbalansu, esančiu PD. ir ALS [122].

4.3. Amiotrofinė šoninė sklerozė

ALS tyrimuose buvo įrodyta, kad mutavęs SOD1 padidina PDI raišką ER ir sumažina ERAD kelią, o tai rodo klaidingą baltymų sukeltą ER stresą [123]. Be to, PDI reguliavimas gali sulėtinti SOD1 agregaciją ir PDI disfunkcijas, taip paveikdamas ligos progresavimą. Nereguliarus ir šeimyniniai ALS atvejai, PDI imuninis dažymas koreliavo su paveiktais neuronais [124]. Be to, buvo įrodyta, kad UPR suaktyvėja tiek sporadinėse, tiek šeiminėse ALS formose [123, 125]. Todėl nenuostabu, kad ALS gydymui atliekami junginio, slopinančio eIF2 defosforilinimą, klinikiniai tyrimai [126, 127]. elF2 yra svarbus vertimo inicijavimo faktorius ir integruoto streso atsako reguliatorius.

4.4. Huntingtono liga

Nors oksidacinis stresas nebūtinai sukelia netinkamą baltymų susilankstymą ar kitus patologinius įžeidimus HD, nes ligą sukelia genetika, patologinis proteinhuntingtinas yra susijęs su oksidacinio reguliavimo ir redokso signalizacijos pusiausvyros sutrikimu. Nors tikslus mechanizmas vis dar nesuprantamas, antioksidantų gynybos mechanizmo sutrikimas buvo susijęs su HD patofiziologija [128]. Pelėms gydymas į mitochondrijas nukreiptu antioksidantu MitoQ sumažino oksidacinio pažeidimo žymenis raumenyse ir žymiai pagerino R6/2 pelių smulkiosios motorikos kontrolę, patvirtindamas hipotezes, kad nenormalus redokso signalizavimas raumenyse prisideda prie pakitusios HD proteostazės ir motorinių sutrikimų [129].

5. Feroptozė

Ferroptozė yra palyginti neseniai atrastas nuo geležies priklausomas ląstelių mirties mechanizmas, kuriam būdinga fosfolipidų peroksidacija (1c pav.). Tai reguliuojamas, neapoptozinis, ląstelių mirties kelias [130, 131]. Feroptozė priklauso nuo ląstelėje esančios laisvosios geležies (Fe2+) buvimo ir nuo GSH priklausomo fosfolipido hidroperoksido glutationo peroksidazės 4 (GPX4) aktyvumo, kuris, sumažėjęs aktyvumas, sukelia lipidų peroksidų kaupimąsi ir ferroptozinių ląstelių mirtį (pav. 1c).

Tarpląsteliniai morfologiniai ferroptozės požymiai yra mitochondrijų susitraukimas, padidėjęs mitochondrijų membranos tankis arba išorinės membranos plyšimas, taip pat sumažėjęs mitochondrijų krislių skaičius. Be to, jį papildo plazmos membranos plyšimas, ląstelės apvalinimas dėl citoplazmos patinimo ir ląstelių tūrio sumažėjimas [132]. Fiziologinėmis sąlygomis geležį pasisavina mitochondrijos ir heme suriša į FeS grupes arba feritiną – baltymą, kuris kaupia geležį ląstelėse. [133].

Nepaisant to, hemo katabolizmas taip pat suteikia laisvos geležies (geležies, Fe2+) Fentono reakcijai. Laisva ir laisvai surišta tarpląstelinė geležis, kuri vaidina pagrindinį vaidmenį ferroptozėje, patenka į Fenton chemines reakcijas, kurių metu H2O2 suskaidomas į kenksmingus hidroksilo radikalus. Fentono chemija yra savaime plintanti grandininė reakcija, susidedanti iš Haber-Weiss reakcijos ir pačios Fentono reakcijos. Fentono reakcijoje Fe2+, reaguodamas su H2O2, duoda geležies (Fe3+) ir hidroksilo radikalą (HO•). Tada hidroksilo radikalas reaguoja su H2O2, kad susidarytų superoksidas (O2−). Šioje Haber-Weiss reakcijoje superoksidas reaguoja su H2O2, kad susidarytų HO• ir hidroksilo anijonas (-OH).

Tai katalizuoja Fe{0}} redukcija į Fe2+, kuri savo ruožtu patenka į Fentono reakciją. Pagaminti HO• yra stiprūs lipidų peroksidacijos iniciatoriai [134–136]. Šios reakcijos gali būti užgesintos, jei susidaro pakankamai radikalų, kad jie galėtų reaguoti vienas su kitu sudarydami ryšį ir pašalindami radikalus. Kitas būdas sustabdyti grandininę reakciją yra antioksidacinės molekulės [130,137]. Pirmiau minėti mechanizmai yra labai svarbūs ND, pvz., AD ir PD, kai geležies kaupimasis ir oksidacinis stresas yra susiję su degeneracine patologija [138].

Be Fenton chemijos indėlio į lipidų peroksidaciją, ROS / reaktyviosios azoto rūšys (RNS) trukdo baltymams, kurie reguliuoja geležies homeostazę per geležies saugojimą / išsiskyrimą, taip padidindami Fe{0}} apkrovą. Fe2+ toliau trukdo susidaryti endogeniniam GSH [134,135], taigi ir GPX4 aktyvumui. Pastaroji atlieka pagrindinį vaidmenį apsaugant membranos lipidus nuo peroksidacijos ir yra ryškiausiai išreikšta GPX izoforma smegenyse [109, 139]. Alternatyvaus sujungimo būdu gaminami citoplazminiai, branduoliniai ir mitochondriniai GPX4 izofermentai [139, 140]. DHA vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant GPX4 transkripciją, ir buvo įrodyta, kad ji sukelia GPX4 ekspresiją, ypač citoplazminę formą, smegenų ląstelėse [106 141]. Apskritai ferroptozę daugiausia sukelia Fe2+ kaupimasis, GSH išeikvojimas. ir GPX4 aktyvumo slopinimas [142].

Smegenyse geležies perteklius gali sukelti lipidų peroksidaciją neuronuose ir glijos ląstelėse, taip pat GPX4 trūkumą, nes geležies perteklius yra susijęs su motorinių neuronų degeneracija [143,144]. Ferroptozinių ląstelių mirties svarbą dar labiau pabrėžia jos indėlis į neuronų uždegimą. Tarp ferroptozės, arachidonicacidų (AA) metabolizmo ir priešuždegiminių mediatorių yra daugialypis ryšys [145].

Uždegimą po ferroptozės sukelia priešuždegiminių mediatorių išsiskyrimas ir mikroglijų / makrofagų priešuždegiminė poliarizacija, su pažeidimais susijusių molekulinių modelių (DAMP) ir imunogeninių lipidų metabolitų išsiskyrimas [146–148]. Kai kurie išskiriami priešuždegiminiai faktoriai, tokie kaip naviko nekrozės faktorius alfa (TNF-) ir interleukinas-1 (IL-1), gali suteikti teigiamą grįžtamąjį ryšį su ferroptoze, nes tarpininkauja neuronų geležies įsisavinimui, o po to nuolat mažėja GPX4 aktyvumas [149 150]. Kartu su tuo buvo įrodyta, kad slopinimo pasiūlyroptozė mažina mikroglijos aktyvaciją ir slopina IL-6, IL-1 ir TNF-[145].

Pastaruoju metu ferroptozė sulaukė daug dėmesio kaip smegenų ligų, įskaitant ND, mechanizmas. Svarbu tai, kad ND atveju ferroptozę skatina redoksibalansas [151, 152], o tarpląsteliniai keliai, susiję su ferroptoze, leidžia atskirti įvairius vaistams tinkančius taikinius [153].

5.1. Alzheimerio liga

Nepaisant būdingų patologinių AD požymių, įskaitant A plokštelę ir neurofibrilinius raizginius, neurodegeneracijos mechanizmas iš esmės lieka neaiškus. Kadangi AD pacientų smegenų mėginiuose pastebima fosfolipidų peroksidacija, vis daugiau įrodymų rodo, kad AD patogenezėje dalyvauja ferroptoziniai mechanizmai [154]. Padidėjusi geležies koncentracija buvo nustatyta klinikiniuose-patologiniuose AD atvejų tyrimuose prieš daugelį dešimtmečių, o geležis buvo nukreipta prieš daugelį metų. pasiūlytas kaip ligą modifikuojantis AD gydymas [155]. Kita vertus, buvo atlikti tyrimai, įrodantys geležies jungimąsi su A ir tau, skatinant jų agregaciją [156]. Nuo tada 300 AD atvejų iš 19 tyrimų metaanalizė parodė nevienalytį padidėjusio dirono lygio pasiskirstymą AD smegenų žievės srityse, ypač putamenoje ir migdoliniame kūne [157].

Be to, pomirtiniuose AD smegenų mėginiuose buvo aptikti galimos ferroptozės požymiai, tokie kaip GSH išeikvojimas, lipidų peroksidacija ir baltymų karbonilai [158,159]. Iki šiol buvo pasiūlyta keletas mechanizmų, kaip susieti geležį su AD patofiziologija. Visų pirma, amiloidogeninis APP apdorojimas gali destabilizuoti feroportiną, baltymą, atsakingą už geležies nutekėjimą, todėl gali padidėti neuronų geležies našta [160]. Be to, patologinė A ir geležies sąveika gali sukelti nenormalią geležies redokso chemiją, o tai gali sukelti oksidacinį stresą ir pažinimo sutrikimus sergant AD [156]. Lygiagrečiai geležis gali skatinti hiperfosforilinimą, indukuodamas glikogeno sintazės kinazę 3 beta (GSK3) ir nuo ciklino priklausomą kinazę 5 (Cdk5) [161]. Galiausiai, buvo įrodyta koreliacija tarp sustiprinto neuroninio numatytojo režimo tinklo aktyvumo apolipoproteino E4 (APOE4) nešiotojams ir žievės geležies naštos, o tai rodo, kad APOE4 ir geležies sąveika gali turėti įtakos smegenų funkcijoms [162].

5.2. Parkinsono liga

Sergant PD, keli patologiniai požymiai atitinka ferroptozę [163]. Be kita ko, su hipermetilacija susijęs cistino ir glutamato antiporterio SLC7A11geno [164] sumažėjimas, lipidų peroksidacijos produktų padidėjimas [165], padidėjusi geležies koncentracija ir sumažėjęs GPX4 aktyvumas juodojoje substantoje [166,167] ir DJ susilpnėjimas. ferroptozei [168] yra akivaizdūs PD modeliuose ir yra susiję su PD patogeneze. Svarbu tai, kad vidutinio sunkumo geležies chelatacija parodė daug žadantį terapinį poveikį PD sergantiems pacientams [169]. Funkcinis ryšys tarp ferroptozės ir PD gali būti susijęs su sutrikusia -Syn proteostaze, kuri yra susijusi su geležies ir lipidų metabolizmu [163].

5.3. Amiotrofinė šoninė sklerozė

Oksidacinio streso ir lipidų peroksidacijos žymenys, tokie kaip malondialdehidas, 4-HNE, baltymų karbonilai ir oksiduoti membraniniai fosfolipidai, buvo rasti gyvūnų modeliuose ir mėginiuose iš šeiminių ir sporadinių ALS atvejų [170,171]. Svarbu tai, kad ferroptozę slopinančio GPX4 trūkumas neuronuose sukelia motorinių neuronų degeneraciją ir paralyžių [143]. Priešingai, per didelė GPX4 ekspresija mutantinėse SOD1G93A ALSmodel pelėse sulėtina ligos progresavimą [172]. Be to, ferroptozinhibitorių, tokių kaip CuII (atsm), tyrimai neseniai parodė teigiamus 1 fazės tyrimus su ALS pacientais [173].

5.4. Huntingtono liga

Atsiranda naujų įrodymų apie ferroptozės indėlį į HD patologiją [174]. Svarbiausia, kad HD pacientų MRT tyrimas atskleidė padidėjusį geležies nusėdimą keliuose smegenų regionuose [175], o ferroptozės inhibitoriai, tokie kaip ferostatinas-1, daro teigiamą poveikį HD gyvūnų modeliams [176]. Mechanizmas, kaip to raiška yra susijusi su ferroptozės indukcija, gali apimti sąveiką su išorine mitochondrijų membrana ir kalcio homeostazės sutrikimus [177], padidintą mitochondrijų fragmentaciją [178] ir sutrikusią mitochondrijų baltymų importą [179]. kurie gali trukdyti geležies endocitozei, todėl gali padidėti jos kaupimasis [180].

6. Išvados

CNS redokso disbalansas, atsirandantis dėl mitochondrijų ir (arba) ER šaltinių, veikia nervų ląstelių funkciją tiek gyvybingumo, tiek priešuždegiminio reaktyvumo požiūriu. Dėl to tai gali sukelti nekroptozinę ląstelių mirtį. Kadangi buvo pripažinta, kad ferroptozė turi didelę reikšmę kelioms ND, ji sulaukė didelio susidomėjimo kaip galimybė sukurti nepagydomų ND, tokių kaip AD, PD ALS ir HD, gydymą. Jau buvo dedama daug pastangų kuriant mažų molekulių ferroptozės inhibitorius, ypač skirtus ALS, PD ir AD [137,173,181].

Autoriaus indėlis: JK ir GG apibūdino apžvalgą; GG derino rašymą, parašė įvadą ir išvadą bei AD dalį ir redagavo pirmąjį jos variantą bei nupiešė iliustraciją; VH ir Š.L. parašė pirmąją versiją apie Parkinsono ligą, MJ apie ALS ir MHK apie ferroptozę; JK redagavo pirmąją ir paskutinę rankraščio versiją. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šį tyrimą finansavo Suomijos akademija, stipendijos numeris 334525 (JK), SigridJuséliaus fondas (Š.L.) ir Jane ir Aatos Erkko fondas (Š.L.).

Padėka: Atviros prieigos finansavimą suteikė Helsinkio universitetas.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Kochas, RE; Buchananas, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Gaubtas, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM;Noble, DW; ir kt. Mitochondrijų aerobinio metabolizmo integravimas į ekologiją ir evoliuciją. Tendencijos Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldšteinas, G.; Kekša-Goldšteinas, V.; Ahtoniemis, T.; Jaronenas, M.; Arensas, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. Deleterious Role of Superoxide Dismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzevas, MO; Vygodina, televizija; Konstantinovas, AA; Skulachev, VP Citochromas c, idealus antioksidantas. Biochem. Soc. Vert.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kaganas, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralovas, O.; Tyurina, YY; Tyurinas, VA; Jiang, J.; Stojanovskis, DA; Wipf, P.; Kochanek, PM; ir kt. Citochromo c / kardiolipino santykiai mitochondrijose: mirties bučinys. Laisvas Radikas. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Signalų perdavimas reaktyviosiomis deguonies rūšimis. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitochondrijų vandenilio peroksidas teigiamai reguliuoja neuropeptidų sekreciją dietos sukelto oksidacinio streso atsako aktyvinimo metu. Nat. Komun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Jūs, I.-S.; Rahmanas, H.; Fadriquela, A.; Šarma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Vandenilio dujų įkvėpimo terapinis poveikis trimetilalo sukeltam neurotoksiškumui ir pažinimo sutrikimams C57BL/6 pelių modelyje. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramovas, AY Oksidacinio streso mechanizmas neurodegeneracijoje. Oksidas. Med. Ląstelė. Longevas. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Žemė, JM; Klarkas, JB; Sharpe, MA - Amiloidas slopina integruotą mitochondrijų kvėpavimą ir pagrindinių fermentų veiklą. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Sukhorukovas, V.; Voronkovas, D.; Baraničius, T.; Mudžiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Sutrikusi mitofagija neuronuose ir glotniuose ląstelėse senėjimo ir su amžiumi susijusių sutrikimų metu. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com