Žarnyno mikrobiotos ir šeimininko imuniteto skersinis pokalbis: poveikis uždegimui ir imunoterapijai (1)

Abstraktus: Žarnyno mikrobai ir jų metabolitai aktyviai dalyvauja kuriant ir reguliuojant šeimininko imunitetą, o tai gali turėti įtakos jautrumui ligoms. Čia apžvelgiame naujausius žarnyno mikrobiotos ir imuninės ašies tyrimų pasiekimus. Išsamiai aptariame, kaip žarnyno mikrobiota yra lūžio taškas naujagimių imuniniam vystymuisi, kaip rodo naujai atskleisti reiškiniai, tokie kaip motinos įspaudimas, gimdos žarnyno metabolizmas ir nujunkymo reakcija. Mes aprašome, kaip žarnyno mikrobiota formuoja tiek įgimtą, tiek adaptyvų imunitetą, pabrėžiant metabolito trumpos grandinės riebalų rūgštis ir antrines tulžies rūgštis. Taip pat išsamiai apibūdiname, kaip mikrobiotos ir imuninės ašies sutrikimas sukelia imuninės sistemos sukeliamas ligas, tokias kaip virškinimo trakto infekcijos, uždegiminės žarnyno ligos, kardiometaboliniai sutrikimai (pvz., širdies ir kraujagyslių ligos, diabetas ir hipertenzija), autoimuniškumas (pvz., reumatoidinis artritas), padidėjęs jautrumas (pvz., astma ir alergijos), psichologiniai sutrikimai (pvz., nerimas) ir vėžys (pvz., gaubtinės ir tiesiosios žarnos ir kepenų). Mes taip pat apimame išmatų mikrobiotos transplantacijos, probiotikų, prebiotikų ir dietinių polifenolių vaidmenį pertvarkant žarnyno mikrobiotą ir jų terapinį potencialą. Toliau nagrinėjame, kaip žarnyno mikrobiota moduliuoja imuninę terapiją, įskaitant imuninės kontrolės taško inhibitorius, JAK inhibitorius ir anti-TNF terapiją. Galiausiai paminime dabartinius metagenomikos iššūkius, modelius be mikrobų ir mikrobiotos apibendrinimą, kad būtų pasiektas esminis supratimas, kaip žarnyno mikrobiota reguliuoja imunitetą. Apskritai šioje apžvalgoje siūloma pagerinti imunoterapijos veiksmingumą, atsižvelgiant į mikrobiomą nukreiptų intervencijų perspektyvą.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Raktažodžiai: žarnyno mikrobiotos disbiozė; įgimta imuninė sistema; adaptyvi imuninė sistema; infekcija; vėžys; uždegiminės žarnyno ligos; išmatų mikrobiotos transplantacija

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Įvadas

Joks žmogus nėra sala, sakė Johnas Donne'as, kad apibūdintų žmogaus ir visuomenės santykius [1]. Tačiau tai galioja ir apibūdinant žmogaus medžiagų apykaitą. Nuo pat gimimo žmonės, kaip ir visi kiti gyvūnai, yra kolonizuojami mikrobų, ypač ant odos ir gleivinių paviršių, tokių kaip virškinimo traktas (GIT). GIT turi didelę mikroorganizmų, žinomų kaip žarnyno mikrobiota, rinkinį. Tai subalansuota daugiau nei 5000 rūšių kompozicija, kurią sudaro bakterijos (pvz., 99 % žarnyno mikrobiotos sudaro Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ir Actinobacteria), grybeliai (pvz., Candida), virusai (pvz., bakteriofagai) ir parazitai. (pvz., žvyneliai) [2–8]. Žarnyno mikrobiota žmogaus šeimininko viduje veikia kaip „superorganizmas“ ir padeda įsisavinti maistą, gamina metabolitus, kurie maitina šeimininką, apsaugo šeimininką nuo infekcijos, palaiko žarnyno epitelio ląstelių funkciją ir morfologiją bei reguliuoja šeimininko imunitetą [4, 8–12]. Sveikomis sąlygomis žarnyno mikrobiota yra subalansuota „eubiozės“ būsenoje. Tačiau sergant ligomis žarnyno mikrobiota patenka į nesubalansuotą disbiozės būseną, kai žydi oportunistiniai patogenai, sumažėja naudingų komensalų, arba abu. Šeimininko ir mikrobiotos santykių grožis slypi tame, kad mikrobai formuoja kiekvieną žmogaus metabolizmo aspektą. Be virškinimo ir odos sutrikimų, žarnyno mikrobiota gali turėti įtakos ligų, tokių kaip nutukimas ir astma, ir psichologinių sutrikimų, tokių kaip Parkinsono liga, patogenezei [13, 14]. Žarnyno mikrobiotos susikirtimas su šeimininko imunitetu yra vienas iš pagrindinių fiziologinio stabilumo bruožų ir ligos etiologijos mechanizmas. Yra dvi imuninės sistemos atšakos, ty įgimta ir prisitaikanti, kurios kartu saugo organizmą nuo išorinių ir vidinių grėsmių. Įgimta imuninė sistema yra „pirmoji gynybos linija“ ir suteikia greitą nespecifinį atsaką į imunologinį stimulą. Įgimtas imunitetas apima granulocitus, natūralias ląsteles žudikus, dendritines ląsteles ir makrofagus, kurie sugeria patogeną ir išskiria citokinus bei chemokinus. Be įgimtų imuninių ląstelių pritraukimo, citokinai pritraukia limfocitus, ty B ląsteles, kurios gamina antikūnus, būdingus specifiniam patogeniniam pažeidimui, ir T ląsteles (paprastai skirstomas į pagalbines T ląsteles, citotoksines T ląsteles ir reguliuojančias T ląsteles). Treg ląstelės)), kurios abi sudaro adaptyvaus imuniteto pagrindą [15, 16]. Abi imuninės sistemos rankos yra griežtai reguliuojamos, kad būtų išvengta per didelio aktyvumo ar išsekimo, o žarnyno mikrobiota yra esminis veiksnys (apibendrinta grafinėje santraukoje). Šioje apžvalgoje pateikiame išsamią apžvalgą ir diskusiją apie tai, kaip visa žarnyno mikrobiota, be specifinių bakterijų rūšių ir mikrobų kilmės metabolitų, reguliuoja imuninį atsaką. Toliau aptariame, kaip žarnyno mikrobiotos ir imuninės ašis yra nukrypusi nuo paplitusių lėtinių uždegiminių ligų ir kaip žarnyno mikrobiotos moduliavimas gali būti gydymas ar galimas kitų dabartinių gydymo būdų adjuvantas.

2. Žarnyno mikrobiotos ir jų metabolitų vaidmuo naujagimių imuninės sistemos vystymuisi

Pirmoji naujagimio mikrobų kolonizacija priklauso nuo gimdymo būdo (C pjūvis ir gimdymas per makštį) ir maitinimo (mišinys ir motinos pienas) [17–19]. Pavyzdžiui, nustatyta, kad maitinimas mišiniais sumažina žarnyno mikrobiotos įvairovę ir išplečia patogenines bakterijas, tokias kaip Enterobacteriaceae ir Enterococcaceae; ši žarnyno mikrobiotos disbiozė prisidėjo prie didesnio gleivinės uždegiminio aktyvumo ir pablogino patologiją nekrozuojančio enterokolito modelyje [20]. Be to, buvo pranešta apie galimybę, kad C pjūvis gali sutrikdyti specifinių mikrobų padermių (pvz., LPS ekspresuojančių bakterijų) perdavimą iš motinos naujagimiui [21]. Tačiau naujagimių imuninė sistema gali būti suaktyvinta gimdos vystymosi metu, nes mikrobai, paprastai esantys motinos žarnyne ir burnoje, pvz., Firmicutes, Actinobacteria ir Proteobacteria, randami placentoje, virkštelėje ir vaisiaus vandenyse [22,23 ]. Nors gimdos mikrobiomas vis dar tiriamas, 2020 m. Rackaitytė ir kt. siūlo, kad bakterijų kolonizacija žmogaus žarnyne būtų ribota gimdoje [24]. Be to, buvo nustatyti naujausi įrodymai, kad žarnyne vyksta metabolizmas, ir nustatyta, kad jis yra praturtintas aminorūgštimis (pvz., triptofanu), vitaminais (pvz., riboflavinu) ir, dar įdomiau, iš žarnyno mikrobiotos gautomis tulžies rūgštimis [25]. Higienos hipotezėje teigiama, kad norint sukurti tvirtą imuninę sistemą, ankstyvame amžiuje būtinas mikrobų gausos poveikis [26]. Vystantis gimdoje Foxp3+ CD4+ Treg ląstelės slopina vaisiaus įgimtą imuninę sistemą, kad būtų išvengta imuninės sistemos vystymosi prieš motinos antigenus [12]. Gimimo metu ir po gimimo kommensalų antigenus atpažįsta keli modelio atpažinimo receptoriai (PRR), tokie kaip Toll tipo receptoriai (TLR), esantys žarnyno epitelyje, todėl sumažėja antimikrobinių peptidų gamyba ir susidaro imuninė tolerancija [27]. Be šių, Paneth ląstelės gamina antimikrobinius peptidus, tokius kaip fosfolipazė-2, lizocimas ir defensinai, tačiau šios molekulės neveikia prieš komensalus ir veikiau apsaugo naujagimių žarnyną nuo oportunistinių patogenų [22,28]. Bifidobakterijos spp. yra vienas iš pagrindinių kommensalų, turinčių įtakos kūdikių imunitetui, pavyzdžiui, T ląstelių brendimui [29]. Bifidobakterijų nebuvimas lėmė motinos pieno oligosacharidų gamybos išsekimą ir buvo susijęs su didesniu Th2/Th17 imuninės sistemos aktyvavimu [30]. Pastebėtina, kad maitinimas mišiniais yra susijęs su mažesniu bifidobakterijų gausumu, tačiau poveikis yra laikinas [31]. Po laktacijos jaunikliams vyksta naujai apibrėžtas procesas, vadinamas „nujunkymo reakcija“, kuris yra žarnyno mikrobiotos pokytis, kuris įvyksta, kai palikuonys iš motinos pieno pereina prie kieto maisto [32]. Nustatyta, kad nujunkymo reakcija padidina bakterijų ir maisto metabolitų, tokių kaip trumpos grandinės riebalų rūgštys (SCFA) ir retinoinė rūgštis, kiekį [32]. Nujunkymo slopinimas sukelia patologinį įspaudą ir padidina alerginio uždegimo ir kolito riziką [32]. Tai atitinka kitas ataskaitas, kad ankstyvas mikrobiotos poveikio nebuvimas gali sukelti per didelę imunoglobino E (IgE) gamybą ir padidėjusį jautrumą daugeliui antigenų, o tai sukelia tokias sąlygas kaip astma ir uždegiminės žarnyno ligos [33–35]. Apskritai ankstyvą imuninės sistemos vystymąsi reguliuoja žarnyno mikrobiota ir gali turėti ilgalaikį poveikį jautrumui ligoms.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

3. Žarnų mikrobiotos ir šeimininko įgimtos imuninės sistemos sąveika

Žarnyno mikrobiotos ir šeimininko gleivinės imuninės sistemos sąveika yra labai svarbi palaikant šeimininko sveikatą, nes tai yra pirmoji gynybos linija nuo įsiskverbusių žarnyno mikrobų (apibendrinta grafinėje santraukoje). Gleivinės paviršiai yra suskaidyti su imuniniu atsaku, įskaitant tankų gleivių sluoksnį, sandarius jungties baltymus ir antimikrobinius baltymus. Žarnyno įgimtos imuninės ląstelės sukuria toleranciją komensalinėms bakterijoms, nustatydamos invazinius patogenus ir neleisdamos jiems patekti iš žarnyno spindžio į kraujotaką [36]. Peržengusios epitelio barjerą, invazinės bakterijos ir su patogenais susiję molekuliniai modeliai (PAMP, ty lipopolisacharidai / LPS) gali paskatinti tauriųjų ląstelių mucino išsiskyrimą ir sukelti greitą vidinio gleivinės sluoksnio atstatymą [37]. PAMP taip pat gali sukelti įgimtą imuninį atsaką aktyvindami TLR ant neutrofilų ir makrofagų [38]. Kommensalinės bakterijos taip pat gali sukurti dendritines ląsteles (DC) per savo antigeno pateikimą, o tai savo ruožtu gali suaktyvinti TLR, kad įgimta imuninė sistema išmoktų atpažinti patogeninius ir komensalinius mikrobus [39]. Be to, invazinius mikrobus fagocituoja ir išnaikina gleivinės įgimtos imuninės ląstelės, tokios kaip DC ir makrofagai sveikomis sąlygomis [40]. Pažymėtina, kad tam tikri nuolatinės srovės pogrupiai gali pasisavinti selektyvias bakterijų rūšis lamina propria esant pastoviai būsenai [41]. Taip pat neseniai buvo atskleista, kad 1 tipo įprastų DC pirmtakų brendimą skatina monocitų ir makrofagų išskiriamas žarnyno mikrobiotos sukeltas naviko nekrozės faktoriaus (TNF) [42]. Be makrofagų, neutrofilų ir DC, yra papildomų specializuotų epitelio ląstelių, ty taurinių ląstelių ir Paneth ląstelių, kurios išskiria įvairias antimikrobines medžiagas, tokias kaip mucinai, defensinai, lizocimas, sekrecinė fosfolipazė A2 ir katelicidinai; jos tarnauja kaip papildomos imuninės ląstelės, palaikančios įgimtą žarnyno imunitetą [43,44]. Įgimtos limfoidinės ląstelės (ILC) yra kita įgimtos imuninės sistemos šaka, kuri dažniausiai nėra citotoksiška ir išskiria keletą efektorinių citokinų [45]. Apskritai daugelis įgimtų imuninių ląstelių populiacijų palaiko žarnyno mikrobiotos homeostazę. Sergant klinikinėmis ligomis, žarnyno mikroaplinkos pakitimai skatina oportunistinių patogenų augimą ir mažina kommensinių bakterijų gausą, ty žarnyno mikrobiotos disbiozę [46], kuri sukelia nesubalansuotą imuninį atsaką (apibendrinta grafinėje santraukoje). Patologinėje aplinkoje neutrofilai yra pernelyg įsitraukę į uždegimo ar infekcijos vietą ir gali sukelti šalutinį gleivinės pažeidimą, padidindami priešuždegiminę citokinų sekreciją, matricos metaloproteazės gamybą ir patologinę imuninių ląstelių aktyvaciją [43, 47]. Neutrofilai paprastai laikomi ramybės būsenoje, kad būtų išvengta žarnyno mikrobų ekologijos trikdžių, kuriuos tarpininkauja adapterio baltymas, esantis pasroviui nuo kinazės 3 [48]. Įdomu tai, kad neutrofilų tarpląstelinių spąstų (NET) sukėlimas paskatino patogeno klirensą ir sumažino uždegimą [49]. Taip pat nustatyta, kad antibiotikų sukelta žarnyno mikrobiotos disbiozė skatina NET formavimąsi, tačiau tai buvo susijusi su pablogėjusiu uždegimu [50], pabrėžiant, kad norint nustatyti žarnyno NET vaidmenį, reikia atlikti daugiau tyrimų. Apskritai, norint palaikyti homeostazę ir išvengti patofiziologinių pasekmių, būtina nustatyti tinkamą slenkstį arba pusiausvyrą tarp įgimtos imuninės sistemos ir žarnyno mikrobiotos.

4. Žarnyno mikrobiotos ir prisitaikančios imuninės sistemos sąveika

Adaptyviąją imuninę sistemą žarnų gleivinėje daugiausia sudaro intraepiteliniai limfocitai (IEL) ir lamina propria limfocitai (LPL) [51]. Tarp IEL δ T ląstelės yra atskiras T ląstelių pogrupis, nes jos išreiškia Helios transkripcijos faktorių [52]. δ T limfocitai slopina bakterijų plitimą gleivinėje, išskirdami priešuždegiminius citokinus ir antimikrobinius baltymus [53,54]. Pavyzdžiui, δ T ląstelės stimuliuoja CD4+ T ląstelių atsaką, pvz., IL-22 ir kalprotektino išsiskyrimą iš gleivinės [55]. Pastebima, kad kelios žarnyno bakterijų rūšys ir jų metabolitai skatina δ T ląstelių, įskaitant iš desulfovibrio gautą fosfatidiletanolaminą ir fosfatidilcholiną, plėtimąsi [56]. Tyrimai parodė, kad kai trūksta intraepitelinių δ T ląstelių, atsiranda daugiau bakterijų perkėlimo ir invazinių patogenų išplitimo [57]. Tai patvirtina sumažėjęs cirkuliuojančių δ T ląstelių kiekis ūmiai sepsis sergantiems pacientams [58, 59] ir sumažėjęs storosios žarnos δ T ląstelių skaičius pacientams, sergantiems uždegimine žarnyno liga [60]. Žarnyno mikrobiotos ir prisitaikančios imuninės sistemos sąveika užkerta kelią bakterijų perkėlimui ir infekcijai (apibendrinta grafinėje santraukoje). Tai patvirtina išvada, kad pelių, kuriose nėra mikrobų, žarnyno adaptyvioji imuninė sistema yra slopinama, o komensalinės bakterijos gali paskatinti gleivinės limfocitų, pvz., CD4+ T ląstelių ir citotoksinių CD{16, vystymąsi. }} T ląstelės [61]. Tiek pirminė, tiek antrinė citotoksinio CD8+ T ląstelių imuniteto fazė priklauso nuo CD4+ T ląstelių, kurias reikia paruošti profesionaliomis antigeną pateikiančiomis ląstelėmis ir jas sustiprina CD4+ T ląstelių signalizacija [ 62]. CD8+ T ląstelės pašalina tarpląstelinius patogenus (pvz., Salmonella), dažniausiai padedant DC sukeltas antigeno pateikimas [63]. Salmonella enterica serovaro Typhi gali skatinti CD8+ T ląsteles per epigenetinę modifikaciją, ty histono metilinimą ir acetilinimą [64]. Audinių reziduojančios atminties CD8+ T ląstelės yra būtinos siekiant apsisaugoti nuo pakartotinio užsikrėtimo, ir tai galima ištirti naudojant trumpalaikį mikrobiotos išeikvojimą skatinamą imunizacijos modelį, kuris laikinai apriboja mikrobiotos sukeltą kolonizacijos atsparumą [65]. Pažymėtina, kad B ląstelės taip pat gali fagocituoti patogenus, pvz., Salmonella, ir iš naujo suaktyvinti atminties CD 8+ T ląsteles per kryžminį pateikimą [66]. T pagalbinės 17 ląstelės (Th17) taip pat atlieka skirtingus vaidmenis tiek šeimininko apsaugai, tiek uždegiminiams atsakams. Atrodo, kad dauguma Th17 atsakų yra patologiniai, kai vienas naujas atradimas yra tas, kad kamieninės žarnyno Th17 ląstelės skatina patogenines efektorines T ląsteles sergant ne žarnyno ligomis [67]. Įdomu tai, kad segmentuotų filamentinių bakterijų (SFB) stimuliuojamos Th17 ląstelės yra neuždegiminės, o Th17 ląstelės, kurias sukelia Citrobacter spp. yra priešuždegiminiai [68]. Tyrimai parodė, kad Th17 ląstelių nėra pelėse, kuriose nėra mikrobų, ir jas sukelia specifiniai mikrobai, tokie kaip SFB [69] ir kitos komensalinės bakterijos [70]. Nustatyta, kad SFB tarpininkaujama IL-17 stimuliacija buvo pagrįsta citokinų (pvz., IL-6) signalais [71]. Žarnyno mikrobiota taip pat gali tarpininkauti Th17 atsakams. Tyrimas parodė, kad nuo mikrobiomų priklausomą Th17 uždegimą reguliuoja 2,6-sialilligandai, o 2,6-sialiltransferazės trūkumas sukelia gleivinės Th17 atsaką [72]. Patologines Th17 ląsteles taip pat gali skatinti Actinobacterium Eggerthella lenta per širdies glikozido reduktazę 2 [73] ir Fusobacterium nucleatum per trumpos grandinės riebalų rūgštį butiratą [74]. Reguliuojančios T ląstelės (Treg) yra dar viena adaptyvi imuninė ląstelė, užtikrinanti imuninę toleranciją GIT. Ankstyvame gyvenimo etape natūralios Treg ląstelės generuojamos užkrūčio liaukoje per autoimuninį reguliatorių, kad būtų galima toleruoti save [75, 76], o tada dieta ir mikrobiota pradeda periferinę arba indukuojamą Treg gamybą [32, 77–79]. Žarnyno mikrobiota gali sukelti Treg ląsteles keliais mechanizmais. Pavyzdžiui, ILC gali atrinkti mikrobiotai specifines ROR t + Treg ląsteles ir užkirsti kelią Th17 ląstelių plėtrai, kad išlaikytų imuninę toleranciją žarnyne [80]. Helicobacter spp. [81] ir Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] taip pat gali sukelti ROR t + Treg ląstelių sukeltą imuninį atsaką. Palyginti, sumažėjęs žarnyno mikrobiotos metabolito propionato (trumpos grandinės riebalų rūgštis) kiekis gali prisidėti prie patologinio Th17/Treg ląstelių diferenciacijos disbalanso [83,84]. Žarnyno mikrobiota taip pat atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant sekrecinio imunoglobulino A (IgA), kuris pirmiausia nukreiptas prieš enterinius komensalus ir bakterinius antigenus, gamybą [85, 86]. Sekrecinis IgA gali būti gaminamas nuo T ląstelių priklausomu arba nuo T ląstelių nepriklausomu keliu; Nuo T ląstelių priklausoma IgA gamyba yra svarbesnė formuojant žarnyno mikrobiotos homeostazę [87]. Ankstyvoje gyvenimo stadijoje IgA plazmos ląstelės reaguoja į komensalinę mikrobiotą, o tai prisideda prie subalansuotos mikrobiomos [88]. Papildomi įrodymai pabrėžia antigeninį įspaudą, kuris yra būtinas antikūnų atsakui vėliau [88, 89]. Tai apima IgA sekreciją į motinos pieną, kur motinos IgA perkėlimas yra būtinas palikuonių imuniteto vystymuisi [90]. Kai trūksta IgA, kaip parodyta pelėms, žarnų kommensalai gali lengvai kirsti lamina propria ir sukelti žarnyno bakterijų perkėlimą [91].

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

5. Mikrobų metabolitų ir imuninės reguliavimo sąsajos

5.1. Trumpos grandinės riebalų rūgštys

Žarnyno mikrobiota turi didžiulį metabolinį pajėgumą paversti šeimininko kilmės ir mitybos komponentus (lipidus, angliavandenius ir baltymus) į skirtingus metabolitus, kurie gali būti palankūs arba pavojingi šeimininkui. Bakterijų metabolitai, tokie kaip trumpos grandinės riebalų rūgštys (SCFA), antrinės tulžies rūgštys, pieno rūgštis ir bakteriocinai, pasižymi antimikrobiniu poveikiu, apsaugančiu nuo patogeninių bakterijų [92,93]. SCFA gaminami kai kuriems kommensalams, įskaitant Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis ir Anaerostipes butyraticus, fermentuojant nevirškinamus angliavandenius [94]. SCFA palaiko žarnyno homeostazę normalioje gaubtinėje žarnoje, dalyvaujant žarnyno atstatyme per ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją (1A pav.). Acetatas, kurį daugiausia gamina Bifidobacteria spp., palaiko žarnyno-žarnyno-epitelio barjero funkciją ir reguliuoja žarnyno uždegimą, aktyvuodamas G-baltymų receptorius (GPR) 43 [95]. Per GPR43 signalizaciją acetatas skatina su mikrobiomu reaguojančią IgA gamybą [96]. Tai susiję su acetatu, kuris yra vienas iš pagrindinių žarnyno mikrobų metabolitų, didinančių storosios žarnos IgA gamybą ir IgA dangą ant bakterijų, įskaitant Enterobacterales [97]. IgA indukcija acetatu yra būtina norint palaikyti žarnyno mikrobiotą homeostazėje. Patofiziologinėmis sąlygomis acetatas ir propionatas, atskirai arba kartu, gali veiksmingai sumažinti uždegimą, sumažindami Th1/Th17 ir padidindami Treg lygį [98]. Taip pat acetato papildymas patelėms, sergančioms preeklampsija, gali atkurti vaisiaus užkrūčio liaukos Treg ląstelių gamybą [99], o acetato maitinimas nenutukusioms diabetu sergančioms pelėms gali sumažinti autoreaktyvių T ląstelių skaičių [100]. Taip pat nustatyta, kad acetatas skatina T ląstelių diferenciaciją į efektorines ir Treg ląsteles, o tai sumažino Citrobacter infekciją [101]. Butiratas daugiausia veikia žarnyno homeostazėje kaip svarbus kolonocitų energijos šaltinis [95] ir skatina mucino išsiskyrimą, kad palaikytų žarnyno barjero homeostazę (1A pav.) [102]. Be mucino, butiratas gali skatinti epitelio barjerą per nuo IL-10R priklausomą klaudino-2 slopinimą [103]. Reguliuodamas imuninį atsaką, butiratas gali skatinti monocitų ir makrofagų diferenciaciją, nes slopina histono deacetilazę 3 (HDAC3) [104] ir padidina IFN ir granzimo B ekspresiją CD8+ T ląstelėse [105]. Be to, butiratas gali sukelti IL-22 sekreciją iš T ląstelių, skatindamas arilo angliavandenilio receptorių (AhR) ir hipoksijos sukeliamą 1 faktoriaus ekspresiją [106]. Panašiai kaip acetatas, butiratas gali moduliuoti imuninį atsaką aktyvindamas GPR43 ir sukeldamas Foxp3+ CD4+ Treg ląstelių diferenciaciją [100, 107]. Butiratas taip pat gali skatinti indukuojamą Treg gamybą, pagreitindamas riebalų rūgščių oksidaciją [108] ir slopindamas HDAC [109, 110]. Palyginti, HDAC slopinantis butirato ir propionato poveikis didelėmis dozėmis sumažino klasės perjungimo DNR rekombinaciją B ląstelėse, todėl pablogėjo žarnyno ir sisteminis nuo T priklausomas ir nuo T nepriklausomas antikūnų atsakas [111]. Tai galėtų paaiškinti kitos ataskaitos išvadas, susijusias su atvirkštine koreliacija tarp aukšto IgA lygio ir žemo SCFA lygio, kuris buvo susijęs su geresne imunine tolerancija [112]. Pažymėtina, kad, priešingai nei butiratas, propionatas sumažino IL-17 ir IL-22 gamybą žarnyno δ T ląstelėse [113]. Apskritai pagrindiniai mechanizmai, kuriais SCFA palaiko imuninę homeostazę žarnyne, yra HDAC slopinimas, GPR signalizacija, priešuždegiminės citokinų sekrecijos slopinimas ir IgA gamybos skatinimas (1A pav.).

1 pav. Galimi trumpos grandinės riebalų rūgščių ir tulžies rūgščių teigiamo poveikio imuninei sistemai mechanizmai sergant IBD. (A) Trumposios grandinės riebalų rūgštys (SCFA) yra fermentuoti šalutiniai maistinių skaidulų produktai.

6. Aplinkos mikrobiomų perturbacijos įtaka imuninei sistemai

6.1. Antibiotikų sukelti mikrobiomų sutrikimai

Antibiotikai labai pagerino žmonijos gebėjimą kovoti su infekcijomis. Tačiau antibiotikų poveikis mikrobiomui buvo svarstomas visai neseniai. Naujagimių žarnyno mikrobiota ir imuninė sistema gali būti jautri motinos programavimui, kai patelės mikrobiota yra gydoma antibiotikais; dėl to palikuonys turi didesnę riziką susirgti ligomis, įskaitant uždegimines žarnyno ligas ir autoimunines ligas, ir padidėjusį jautrumą, pvz., astmą [128–134]. Panašiai, tiesioginis gydymas antibiotikais kūdikiams, ypač neišnešiotiems kūdikiams, keičia jų mikrobų sudėtį ir padidina jautrumą įvairioms infekcijoms, tokioms kaip nekrozinis enterokolitas (NEC) [135–137]. Pastebėtina, kad išmatų mikrobiotos perkėlimas iš NEC pacientų pelėms be bakterijų parodė reikšmingą butirato ir Treg kiekio sumažėjimą [138]. Trumpalaikis antibiotikų poveikis kūdikiams taip pat gali sukelti nuo mikrobiotos priklausomą 3 tipo ILC slopinimą, dėl kurio atsiranda vėlyvas sepsis [139]. Antibiotikai gali turėti keletą tiesioginių ir netiesioginių neigiamų poveikių suaugusiųjų žmonių sveikatai, pavyzdžiui, tam tikrų mikrobų rūšių atsparumo antibiotikams išsivystymą ir naudingų taksonų praradimą [140]. Pavyzdžiui, kartu vartojant meropenemą, gentamiciną ir vankomiciną, padidėjo patobiontų, tokių kaip Enterobacteriaceae, gausa ir sumažėjo butiratą gaminančių kommensalų, tokių kaip Bifidobacterium [141]. Panašūs stebėjimai buvo pastebėti, kai geriamieji antibiotikai sumažino probiotines bakterijas mikrobiotoje [142]. Taip pat buvo pranešta, kad ciprofloksacinas greitai sumažino žarnyno mikrobiotos turtingumą ir įvairovę, kartu pasikeitė Bacteroidetes, Lachnospiraceae ir Ruminococcaceae [143]. Antibiotikų poveikis veikia šeimininko imuninį atsaką, o tai susiję su mikrobiotos pokyčiais. Pavyzdžiui, tyrimas su pelėmis parodė, kad dėl antibiotikų sukeltų mikrobiotos pokyčių Th1/Th2 pusiausvyra buvo nukreipta į Th2-dominuojantį imunitetą, dėl kurio sumažėjo limfocitų [144]. Panašūs radiniai buvo nustatyti naujagimių makakoms po ankstyvo antibiotikų poveikio, dėl kurio gyvūnai tapo jautresni bakterinei pneumonijai, kartu su neutrofilų senėjimu, hiperuždegimu ir makrofagų disfunkcija [145]. Nors mikrobų populiacijų pokyčiai po gydymo antibiotikais labai skiriasi [141,146], atrodo, kad nuolatinė tema yra trumpalaikis (o kai kuriais atvejais ir ilgalaikis) tam tikrų kertinių taksonų ir SCFA gaminančių bakterijų praradimas [141,147]. Kaip pabrėžta 5.1 skyriuje, SCFA stimuliuoja CD4+ T ląsteles ir ILC gaminti priešuždegiminį IL-22 keliais mechanizmais [80], įskaitant HDAC slopinimą ir GPR41/43 stimuliavimą [106]. SCFA taip pat palaiko epitelio barjero funkciją [148]. Nuoseklios ataskaitos rodo, kad antibiotikų poveikis sumažina SCFA kiekį [149–151]. Apskritai, padidėjęs antibiotikų vartojimas tiek kūdikiams, tiek suaugusiems rodo, kad šios komplikacijos ateityje gali išsivystyti sunkesnės arba labiau dominuojančios. Atsargus antibiotikų vartojimas ir nuolatiniai žarnyno mikrobiotos struktūros ir funkcijos tyrimai yra būtinos sąlygos šiems iššūkiams spręsti.

6.2. Išmatų mikrobiotos transplantacija

Išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT) – tai procedūra, kurios metu išmatos perkeliamos iš vieno asmens kitam. Tikslas yra atkurti eubiozę įvedant naudingų kommensalų, skirtų žarnyno mikrobiotos disbiozei pakeisti ir imuninei funkcijai atkurti. FMT įsitvirtino kaip plačiai naudojamas pasikartojančios C. difficile infekcijos gydymo būdas [152]. Naujausi duomenys rodo, kad FMT taip pat gali būti veiksmingas gydant I tipo diabetą ir IBD [153–156]. Vykdomi tyrimai tiria FMT potencialą esant daugeliui kitų sutrikimų, turinčių nustatytų sąsajų su žarnyno mikrobiotos disbioze, įskaitant kardiometabolinį sindromą, autoimunines ligas, miego apnėją, depresiją ir šizofreniją [157–161]. Buvo pasiūlyta keletas mechanizmų, susijusių su FMT pranašumais. Vienas iš pavyzdžių yra gramneigiama anaerobinė bakterija Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis turi nepaprastą genominės DNR dalį, kuri buvo naudojama kapsuliniams polisacharidams, kurie, kaip žinoma, yra pagrindiniai virulentiškumo veiksniai, gaminti. Tarp aštuonių B. fragilis kapsulinių polisacharidų lokusų yra du kapsuliniai polisacharidai, turintys cviterioninio krūvio motyvą [162]. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad B. fragilis ir jo metabolitas polisacharidas A (vienas iš cviterioninių polimerų) gali atkurti disfunkcinę Th1/Th2 pusiausvyrą pelėms, kuriose nėra mikrobų, per TLR{10}}tarpininkaujantį NF-κB aktyvavimą [163]. ]. Tai yra polisacharido dvigubo krūvio struktūrinis motyvas, suteikiantis šį gebėjimą [164,165]. Kitas mechaninis FMT pavyzdys apima Th17 ir Treg populiacijų pusiausvyrą, kaip matyti pacientams, sergantiems kolitu [166]. Be to, SCFA lygio atkūrimas yra dar vienas FMT naudos mechanizmas, kaip rodo insulto atsigavimas [167]. Kaip ir galima tikėtis, enteriniai plataus spektro antibiotikai gali paneigti teigiamą FMT poveikį, kaip matyti iš neišnešiotų paršelių, sergančių NEC [168]. Nors buvo paminėta keletas teigiamų FMT poveikių, svarbu pripažinti, kad FMT gali sukelti patogeninių mikrobų, esančių donoro išmatose, perkėlimą į transplantacijos pacientą, o tai gali sukelti sepsį ir kitas ligas [8,169].

6.3. Dietos, probiotikų ir prebiotikų sukelti mikrobiomų pokyčiai

Žarnyno mikrobiomas turi platų metabolinės veiklos spektrą, įskaitant lipidų, angliavandenių ir baltymų metabolizmą. Daugelyje naujausių tyrimų daugiausia dėmesio buvo skirta mikrobiomo ir mitybos ryšiui. Dietiniai maisto priedai, tokie kaip emulsikliai, visur esantys labai perdirbtuose maisto produktuose, padidina šeimininko uždegimą, pakeisdami žarnyno mikrobiomą [170]. Kita vertus, Viduržemio jūros regiono dietos padidina SCFA gaminančių bakterijų kiekį ir sumažina uždegimą [171]. Be to, mažai riebalų turinčios veganiškos dietos pagerina nutukusių suaugusiųjų jautrumą insulinui ir kūno sudėtį, nes keičia Bacteroides ir kitų žarnyno mikrobų paplitimą [172]. Kitos dietos, pvz., daug baltymų turinčios dietos, turi ribotą poveikį mikrobiotos sudėčiai [173]. Žemiau mes išsamiai pabrėžiame kitus mitybos šaltinius, kurie gali turėti neigiamą arba teigiamą poveikį žarnyno mikrobiotos-imuninei ašiai.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

6.3.1. Didelės druskos dieta

Didelės druskos dieta (HSD) yra susijusi su medžiagų apykaitos sutrikimais, tokiais kaip hipertenzija ir nutukimas. Druskos suvartojimas daugiau nei 20% dienos normos laikomas dideliu druskos vartojimu. Druska, ypač natris, vaidina lemiamą vaidmenį palaikant homeostazę. Natrio kiekis kraujyje reguliuoja kraujo tūrį; didesnis druskos kiekis padidina kraujo tūrį, todėl pakyla kraujospūdis [174]. Be tiesioginio poveikio hemodinamikai, didelis druskos vartojimas taip pat gali pakeisti žarnyno mikrobiotą, o tai savo ruožtu apsunkina medžiagų apykaitos sutrikimus. Apie HSD poveikį žarnyno mikrobų sudėčiai pranešta keliuose įvairių ligų pelių modeliuose [175–178]. Hu ir kt. atliktas tyrimas. parodė, kad lėtinis didelis druskos vartojimas sukėlė enterinę disbiozę; Visų pirma, aktinobakterijų, firmiukų ir bakteroidų procentas buvo labai pakitęs, o HSD sukėlė žarnyno nepraeinamumą, inkstų pažeidimą ir sistolinio kraujospūdžio padidėjimą [178]. Kitas neseniai atliktas tyrimas parodė, kad skiriant HSD pelėms 3 savaites, žymiai padidėjo Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) santykis ir Proteobakterijos [179], kurios abu yra klasikiniai žarnyno mikrobiotos disbiozės žymenys ir yra susiję su medžiagų apykaitos sutrikimais. Panašiai, kitas tyrimas parodė, kad HSD padidino F/B santykį ir Lachnospiraceae bei Ruminococcus gausumą, bet sumažino Lactobacillus gausą [177]. Mirandos ir kt. taip pat parodė, kad HSD sumažina Lactobacillus spp. ir butirato gamyba kolito pelės modelyje [175]. Be mikrobiotos pokyčių, druska gali paveikti imuninį atsaką. Pagrindinis druskos komponentas, ty natrio chloridas (NaCl), indukuoja patogenines Th17 ląsteles (IL-17-gaminančias T pagalbines ląsteles) tiek žmogaus, tiek pelės negydytoje CD{12}} T ląstelių kultūroje in vitro [180] . Panašiai HSD padidino TNF ir IL-17A ap38-priklausomai nuo žmogaus lamina propria mononuklearinių ląstelių [181] ir stimuliavo žarnyno Th17 atsaką, bet slopino Treg ląstelių funkciją [182]. kurie padidino pelių kolito sunkumą. Be to, padidėjęs druskos suvartojimas su maistu padidina Th17 ląstelių ir priešuždegiminių citokinų GM-CSF, TNF- ir IL-2 reguliavimą, todėl HSD yra aplinkos rizikos veiksnys autoimuninėms ligoms vystytis [183]. Apskritai didelis druskos vartojimas laikomas žalingu, nes jis daro neigiamą poveikį žarnyno mikrobiotai ir skatina uždegimą skatinančius mediatorius.

6.3.2. Dietiniai polifenoliai

Dietiniai polifenoliai taip pat vis labiau pripažįstami dėl jų poveikio žarnyno mikrobiotai. Šių mikroelementų, įskaitant, bet neapsiribojant, flavonoidus, antocianinus, katechinus ir taninus, galima rasti įvairiuose maisto produktuose ir gėrimuose, pavyzdžiui, daržovėse, vaisiuose, kavoje ir arbatoje. Nors žarnyne absorbuojama tik dalis polifenolių [184], didesnė neabsorbuota dalis lieka žarnyne ir palaiko tam tikrų bakterijų grupių augimą [185]. Pavyzdžiui, epigalokatechin-3-galatas (EGCG; pagrindinis žaliosios arbatos katechinas) skatina naudingų Bacteroides ir Bifidobacterium augimą ir slopina patogeninių Fusobacterium, Bilophila ir Enterobacteriaceae žydėjimą [186]. Pastebėta, kad toks mikrobiotą moduliuojantis EGCG poveikis pelėms apsaugo nuo kolito [187], riebios dietos sukelto nutukimo [188–190], radiacijos sukelto mukozito [191] ir Clostridium difficile infekcijos (CDI) [192]. . Nors nėra gerai suprantama, kaip EGCG veikia mikrobiotą, keli tyrimai rodo, kad tai gali būti dėl baktericidinio EGCG poveikio, ty (i) susidaro H2O2, kuris pažeidžia bakterijų ląstelės sienelę [193,194], (ii) slopina bakterijų riebalų rūgštis. ir folio biosintezė [195, 196], ir (iii) sukelia oksidacinį stresą ir reaktyvių oksidacinių rūšių (ROS) susidarymą jautriose bakterijose [197]. Taip pat buvo pastebėtas teigiamas polifenolių, be EGCG, poveikis žarnyno mikrobiotai ir gali būti nurodytas Plamada ir Vodnar apžvalgoje [198]. Apibendrinant, pažanga šioje tyrimų srityje padeda pavaizduoti arbatą ir kitus maisto produktus, kuriuose gausu polifenolių, kaip naują prebiotikų pogrupį.

6.3.3. Probiotikai, prebiotikai ir maistinės skaidulos

Yra daugybė tyrimų, susijusių su probiotikų ir prebiotikų vartojimu ir jų poveikiu mikrobiomų sudėčiai. Probiotikai, kurių sudėtyje dažnai yra tokių organizmų kaip Lactobacillus, Bifidobacteria ir mielės, palaiko žarnyno epitelio barjero vientisumą mažindami LPS lygį, apsaugodami sandarias jungtis ir mažindami priešuždegiminių citokinų kiekį [199,200]. Konkrečiu pavyzdžiu, Lactobacillus johnsonii probiotikų papildymas patelėms stabilizavo tiek motinos, tiek palikuonių žarnyno mikrobiotą ir apsaugojo jauniklius nuo retrovirusinės infekcijos dėl mažesnio Th2 imuninio atsako [201]. Pažymėtina, kad neseniai buvo parodyta, kad Peyerio pleistrai sustiprina ir perduoda probiotinius (pvz., L. reuteri) signalus į CCR{5}}, išreiškiančias į priešgeminalinį centrą panašias B ląsteles, skatinančias jų diferenciaciją ir autokrininį TGF -1 aktyvinimas; Tai sukėlė PD-1-išreiškiantį Th1-priklausomą IgA, žarnyno mikrobiotos disbiozės palengvėjimą ir apsaugą nuo žarnyno uždegimo [202]. Prebiotikai, įskaitant maistines skaidulas, tokias kaip inulinas, fruktooligosacharidai ir galaktooligosacharidai, selektyviai padidina keletą probiotikų populiacijų, visų pirma Lactobacillus ir Bifidobacteria. Didėjantis maistinių skaidulų, ypač fruktanų ir galaktooligosacharidų, suvartojimas padidino Bifidobacterium ir Lactobacillus spp. nekeičiant -įvairovės [203]. Tyrimas parodė, kad pelėms, maitinamoms čiaudo dieta, buvo pakeista augalinės kilmės dieta, žymiai padaugėjo Bacteroides ir Alloprevotella bei sumažėjo Porphyromonadaceae ir Erysipelotrichaceae [204]. Panašiai žmonės, besilaikantys augalinės dietos, turi didesnę Prevotella populiaciją ir yra susiję su mažesniu jautrumu žarnyno ligoms, pvz., IBD [2 205 206]. Tiek pro-, tiek prebiotikai padidina SCFA lygį, įvairiais būdais stiprindami šeimininko imunitetą, įskaitant priešuždegiminių NF-κB takų slopinimą ir Treg ląstelių indukciją [107, 207]. Bendra pro- ir prebiotikų nauda paaiškina jų sėkmę susilpninant tam tikras metabolines, alergines ir autoimunines ligas, susijusias su žarnyno mikrobiotos disbioze [200, 208–211]. Tačiau svarbu pripažinti, kad probiotikai veikia tik aktyviai vartojami ir neturi įrodytos ilgalaikės naudos. Tai susiję su ribotomis žiniomis apie tai, kiek ilgai probiotikų profilaktika galėtų stabilizuoti neišnešiotų kūdikių, kuriems gresia didesnė uždegiminių ligų rizika, žarnyno mikrobiotą [212]. Nors retai, patys probiotiniai mikrobai gali sukelti bakterines infekcijas ir endotoksemiją (Lactobacillus spp.), arba neigiamą šalutinį poveikį gali sukelti galimas užteršimas (Mucormycetes) [8]. Panašios mintys ir susirūpinimas turėtų būti taikomos ir prebiotikams.

7. Mikrobiomo ir imuniteto sąveikos sutrikimas sergant įvairiomis ligomis

7.1. Žarnyno mikrobiotos disbiozė ir imuninės sistemos sutrikimas

Žarnyno epitelio ląstelės ir gleivinė yra fizinės kliūtys nuo infekcijos ir endotoksemijos. Žarnyno mikrobiotos metabolitai, tokie kaip SCFA ir antrinės tulžies rūgštys, taip pat reguliuoja žarnyno pralaidumą imunomoduliacijos būdu. Pažymėtina, kad kitas iš žarnyno mikrobiotos gautas metabolitas inozinas, kurį gamina Bifidobacterium ir A. muciniphila, padidina naivių T ląstelių Th1 diferenciaciją ir efektorinę funkciją [213]. Žarnyno mikrobiotos sukeltas imuninis atsakas yra būtinas siekiant užkirsti kelią žarnyno pralaidumui. Yra hipotezė, kad žarnyno mikrobiotos disbiozė padidina žarnyno pralaidumą iš „nesandarių žarnų“, todėl oportunistiniai patogenai ir jų mikrobų produktai / toksinai gali prasiskverbti į kraują ir galiausiai sukelti uždegiminį atsaką [214–216]. Šią idėją palaiko daugybė žinomų metabolitų, tokių kaip fenolio ir sieros turintys junginiai, kurie gali pakenkti žarnyno epiteliui [217], sutrikdyti sandarias tarpląstelines jungtis [218] ir skatinti bakterijų perkėlimą [219]. Šios pasekmės, įskaitant imuninių ląstelių disfunkciją ir nesugebėjimą pašalinti invazinių patogenų, sukelia uždegimines ligas [220, 221]. Šiame apžvalgos skyriuje bus aptarta mikrobiotos ir imuninės sistemos ašis sergant vyraujančiomis vidaus ir ne žarnyno ligomis (2 pav. ir 1 lentelė).

2 pav. Žarnyno mikrobiotos disbiozė sukelia keletą patofiziologinių būklių. Žarnyno mikrobiotos disbiozę gali sukelti dieta, antibiotikai ir genetiniai veiksniai. Žarnyno mikrobiotos disbiozė gali sukelti ir palaikyti vėžį, pvz., gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį ir kepenų ląstelių karcinomą, kartu su uždegiminėmis ligomis, autoimuninėmis ligomis ir kardiometaboliniais sutrikimais. Žarnyno mikrobiotos disbiozės sukeltas imuninės sistemos sutrikimas yra dar vienas ligos etiologinis veiksnys tarp daugelio kitų išvardytų, įskaitant amžių, lytį ir vaistus.

1 lentelė. Žarnyno mikrobiotos – imuninės ašies santrauka sergant įvairiomis ligomis.