Neuronų ir glialinių ląstelių susikirtimas oksidacinio sužalojimo ir neuroprotekcijoje 3 dalis

4. Mikroglia

4.1. Mikroglia smegenyse

Mikroglijos, turinčios daugybę smulkių ir judrių procesų, kurie tiria parenchiminę aplinką, sudaro maždaug 10% CNS ląstelių. Kiekviena mikroglijos ląstelė turi savo teritoriją, kurios skersmuo yra maždaug 50 µm [66].

Mikroglijos yra tam tikros rūšies nervinės ląstelės, kurios atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį mūsų smegenyse. Jie pašalina atliekas iš aplinkinių neuronų, palaiko neuronų sveikatą ir palengvina ryšį tarp neuronų – visa tai būtina atminčiai palaikyti.

Tarp mikroglijų yra ląstelių tipas, vadinamas „astrocitu“, kuris turi ypatingą formą ir funkciją. Jie stebi ir reguliuoja ryšius tarp neuronų, padėdami mūsų smegenims efektyviau apdoroti informaciją. Tai panašu į kompiuterių kambario administratorių, kuris nuolat stebi tinklo kabelių ir kabelių prisijungimo būseną, kad užtikrintų sklandų viso tinklo srautą.

Tyrimai rodo, kad mikroglijos taip pat dalyvauja mokymosi ir atminties procese. Jie išskiria neurotransmiterius, palengvina neuronų ryšį ir pagerina atminties konsolidavimą bei atkūrimą. Tuo pačiu metu mikroglia taip pat gali skatinti naujų jungčių tarp neuronų formavimąsi, taip pagerindama atminties gebėjimus.

Todėl norint išlaikyti atmintį labai svarbu išlaikyti sveiką ir mikroglijų skaičių smegenyse. Galime skatinti mikroglijų susidarymą ir palaikymą kreipdami dėmesį į mitybą, tinkamai mankštindamiesi ir palaikydami gerą mentalitetą. Tik palaikydami gerą mikroglijos funkciją, mūsų smegenys gali išlikti jaunos, sveikos ir stiprios. Atmintis natūraliai pagerės. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Mikroglijos, CNS vadinamos ten gyvenančiais makrofagais, yra ilgaamžės ir savaime atsinaujinančios ląstelės. Sveikose smegenyse mikroglia turi išsišakojusią morfologiją ir yra „ramios“ arba „ramybės“ būsenos [67].

Mikroglijos procesai vyksta nuolatiniais pratęsimo ir pašalinimo ciklais, nuskaitoma aplinka, ar nėra smegenų homeostazės sutrikimų, ir sistemingai sinapsuoja, kad stebėtų ir reguliuotų neuronų aktyvumą naudojant specifinį signalizacijos mechanizmą [68, 69]. Patologinės smegenų būklės metu mikroglijos keičia savo morfologiją iš ramybės būsenos į reaktyviąją ameboidinę būseną.

Reaktyviosios mikroglijos, kurios išsivysto į fagocitines arba ameboidines mikroglijas, turi didesnį ląstelių kūno dydį, mažiau procesų, mažesnę proceso trukmę ir išsišakojimą, didesnį skaičių ir proliferaciją, o tai rodo glaudų ryšį tarp morfologijos ir funkcijos [70–73] (2 pav.).

Mikroglijos yra labai jautrios aplinkos signalams ir reaguoja, kad išlaikytų savo homeostatinį fenotipą konkrečiai ligai ir smegenų regionui būdingu būdu. Baltosios ir pilkosios medžiagos mikroglijos turi skirtingą imuninį reguliavimą; su žieve susijusios mikroglijos vaidina svarbų vaidmenį neurodegeneracijoje, o su baltąja medžiaga susijusios mikroglijos vaidina de-/remielinizaciją [74].

Paprastai neurotransmiterių receptorių aktyvinimas slopina uždegiminį mikroglijų aktyvavimą ir slopina nenormalių molekulių gamybą bei nenormalią fiziologinių molekulių koncentraciją.

Kai suaktyvėja po smegenų pažeidimo ar infekcijos, mikroglija pradeda imuninį atsaką ir gamina keletą citokinų, chemokinų ir augimo faktorių bei padidina ląstelių paviršiaus receptorių, tokių kaip rinkliavos receptoriai (TLR), fagocitiniai receptoriai, šalinimo receptoriai ir įvairūs komplemento faktoriai, ekspresiją. 75,76]. Microglia ekspresuoja keletą neuromediatorių receptorių, įskaitant GABA, glutamatą, dopaminą ir noradrenaliną [66, 77].

4.2. Mikroglija dėl oksidacinio sužalojimo

Oksidacinio streso metu aktyvuotos mikroglijos gamina keletą uždegiminių mediatorių, įskaitant NO ir superoksidą, kurie laisvai kerta ląstelės membraną ir veikia kaip signalinės molekulės.

NO ir superoksidas gali sudaryti peroksinitritą, kuris sukelia DNR fragmentaciją ir lipidų oksidaciją bei sukelia neuronų mirtį [78,79]. Kultivuojamose mikroglijose superoksido gamybą, kurią katalizuoja nitratai / nitritai (NOx), skatina forbolio esteris, o NO gamybą skatina iNOS indukcija, veikiant bakteriniu lipopolisacharidu (LPS) ir interferonu (IFN) [80,81 ].

iNOS ekspresija po intrarahippokampinio gydymo LPS buvo sukelta greičiau mikroglijose nei inastrocituose, o iNOS indukcijai mikrogliatane astrocituose reikėjo mažesnės LPS koncentracijos [82, 83].

Be to, argininas yra gerai žinomas fiziologinis NOS substratas. Suaktyvintos mikroglijos su nepakankamu arginino kiekiu sukelia iNOS tarpininkaujamą NO ir superoksido, kurie sudaro toksišką peroksinitritą, gamybą [84]. Vien iNOS indukcija arba NOx aktyvinimas nepadaro didelės žalos mikroglijoms, tačiau tuo pačiu metu NOx ir iNOS gaminant superoksidą ir NO gali atsirasti mikroglija [85, 86].

Aktyvuotose mikroglijose, kurios gamina superoksidą, kai aktyvuojama NOx, deguonies ir H2O2 lygis greitai išsibalansuoja ir gali paveikti mikroglijos funkcijas.ROS palengvina ameboidinių mikroglijų ląstelių fagocitozę ir sustiprina pūslelių susidarymą, o tai buvo pastebėta apdorojant mikroglijos ląsteles H2O2 [87]. Mikroglijos kilmės ROS gali pažeisti gretimas smegenų ląsteles.

Todėl mikroglijų proliferacija ir ROS gamyba yra galimi terapiniai taikiniai, galintys apsaugoti smegenis nuo oksidacinės pažaidos ir neurodegeneracinės ligos [88].

4.3. Antioksidacinė apsauga su mikroglia

Kad būtų išvengta oksidacinio streso, kurį sukelia ROS, mikroglijos turi didelę ląstelių GSH koncentraciją ir išreiškia bei reguliuoja įvairius antioksidantų fermentus, įskaitant SOD, GPx, GR ir katalazę.

Smegenų ląstelių kultūros, pažymėtos fluorescencija, parodė, kad mikroglijos išreiškia didesnį GSH lygį nei kitų tipų ląstelės žiurkės smegenyse [89]. Ši didelė intracelulinio GSH koncentracija mikroglijose prisideda prie jos antioksidacinės apsaugos sistemos nuo radikalų ir peroksido sukeltos žalos. Mikroglijų kultūros, stimuliuotos TNF, parodė dvigubai daugiau GSH nei nestimuliuotose mikroglijos kultūrose [90].

Tačiau ląstelių GSH kiekis buvo mažesnis mikroglijose, apdorotose LPS / IFN , kuri skatina iNOS gamybą, tačiau mitochondrijų GSH kiekis nebuvo paveiktas [91]. Taigi, mikroglijos GSH turinys rodo dvejetainį efektą, kurio metu jis didėja pagerėjus GSH sintezei ir mažėja pagreitėjus GSH suvartojimui, priklausomai nuo stimuliacijos tipo.

SOD, kitas antioksidacinis fermentas, buvo stebimas imunocitocheminiu būdu dažant aktyvuotas mikroglijas po apdorojimo chinolino rūgštimi, tačiau mikroglijose bazalinėmis sąlygomis jis nebuvo aptiktas [92, 93]. Specifinis MnSOD aktyvumas yra 20 ir 4 kartus didesnis kultivuotose mikroglijose nei kultivuotuose astrocituose ir oligodendrocituose [94]. Mikrogliatuojant LPS / IFN arba TNF, siekiant sukelti oksidacinį stresą, mitochondrijų MnSOD ekspresija buvo padidinta, o tai pagerino ląstelių gebėjimą skaidyti mitochondrijų superoksidą [90, 95].

Padidėjęs SOD aktyvumas aktyvuotose mikroglijose sumažina ląstelių pažeidimo riziką dėl superoksido gautų hidroksilo radikalų ir peroksinitrito. GSH peroksidazių (GPx) reguliavimas mikroglijose taip pat yra labai svarbus mechanizmas prieš oksidacinį stresą. Specifinis GPx ir GSH reduktazės (GR) aktyvumas mikroglijose yra žymiai didesnis nei neuronuose [96–98].

Tačiau specifinis katalazės aktyvumas mikroglijose buvo panašus ir (arba) šiek tiek mažesnis nei kitų tipų smegenų ląstelėse, įskaitant neuronus, astrocitus ir andoligodendrocitus [97, 99]. Nors mikroglialinis GSH disulfidas (GSSG) po H2O2 poveikio padidėja iki beveik 30% viso ląstelių GSH, bazinėmis sąlygomis mikroglijos GSSG vos aptinkamas [98 100].

5. Neuron-Glia Crosstalk antioksidantų gynybos mechanizme

Neuronai priklauso nuo nuolatinio gliukozės ir deguonies tiekimo iš už smegenų ribų per smegenų kraujotaką, net jei jie tiesiogiai nesiliečia su mikrokraujagyslėmis. Tačiau 99% smegenų kapiliarų paviršiaus yra padengti astrocitų galinių pėdų procesais, o tai rodo, kad neuronai turi sąveikauti su astrocitais, kad gautų esmines medžiagas iš smegenų kraujotakos [101].

Astrocitų ir neuronų ryšys yra būtinas neuronų apsaugai nuo ROS. Aktyvuoti astrocitai turi dvipuses savybes, tokias kaip A1 ir A2 astrocitai. A1 astrocitai sukelia neuronų praradimą, skatindami uždegimą per NF-kB kelią, kuris praranda gebėjimą apsaugoti neuronus ir kontroliuoti sinaptogenezę [102, 103].

A2 astrocitai skatina neuronų išgyvenimą per Janus kinazės/signalų keitiklį ir transkripcijos 3 (JAK-STAT3) signalizacijos kelio aktyvatorių, padidindami neurotrofinių faktorių reguliavimą [104]. Neuronai gamina glutamatą, kuris stimuliuoja askorbato išsiskyrimą iš astrocitų glutamaterginio aktyvumo metu, o tada patenka į sinaptinį askorbatą. neuronai slopina gliukozės suvartojimą ir skatina laktato transportavimą.

Antioksidacinė ir metabolinė neuronų ir astrocitų sąveika aprašyta 3 paveiksle. Astrocitai yra atsakingi už neuronų priežiūrą ir palaikymą, reguliuodami oksidacinį stresą per GSH gamybą ir gliukozės pavertimą laktatu, kuris užtikrina energetinį neuronų palaikymą [105]. Vidinis antioksidantas GSH , kuris gaminamas tiek neuronuose, tiek astrocituose, veikia kaip nepriklausomas ROS šaliklis ir kaip antioksidanto substratas. Neuroninės ląstelės priklauso nuo astrocitų gauto GSH, pavyzdžiui, neuronai priklauso nuo GSH pirmtako perkėlimo iš astrocitų į neuronus. Cisteinas yra greitį ribojantis GSH sintezės substratas, o tarpląstelinis cisteinas lengvai oksiduojasi iki cistino [53].
Cistino įsisavinimas vyksta per cistino / glutamato mainų transporterį astrocituose, o tada astrocitai sumažina cistino grąžinimą į cisteiną GSH sintezei. GSH tiesiogiai reaguoja su ROS arba veikia kaip GSH S-transferazės arba GSH peroksidazės substratas [50]. Siekiant efektyviai panaudoti tarpląstelinius cistinus, cisteino pirmtakus, neuronai priklauso nuo astrocitų, kurie tiekia cisteiną, net jei neuronai gali sintetinti GSH [54, 106].

Buvo įrodyta, kad neuronų GSH lygis yra žymiai didesnis, kai jie auginami kartu su astrocitais [107]. Esant H2O2-sukeltam oksidaciniam stresui, gydymas noradrenalinu apsaugo neuronus padidindamas GSH tiekimą iš astrocitų į neuronus, stimuliuodamas beta3-adrenoreceptorių astrocituose [108]. Kitos neuronų ir astrocitų sąveikos, susijusios su antioksidaciniu aktyvumu, apima astrocitų ir neuronų laktato maršrutą ir askorbato perdirbimą [55]. Astrocitai vaidina lemiamą vaidmenį sujungiant neuronų aktyvumą ir smegenų gliukozės įsisavinimą per anastrocitų ir neuronų laktato maršrutą [109].

Neuronų veikla sukelia gliukozės metabolizmo inastrocitus; gliukozė glikolizės būdu paverčiama piruvatu ir paverčiama laktatu, kuris išsiskiria iš astrocitų ir pasisavinamas neuronų oksidaciniam fosforilinimui. Askorbatas, kuris yra koncentruotas smegenyse, išsiskiria iš glijos rezervuarų į tarpląstelinę erdvę ir patenka į neuronus. Labai aktyvuoti neuronai generuoja ROS, kuri oksiduoja askorbato dehidroaskorbo rūgštį (DHR) ir pašalina ROS, pasisavindama askorbatą [110, 111].

3 pav. Šioje diagramoje pavaizduotas neurono ir glia skerspjūvis, dalyvaujantis neuroprotekcijoje ir antioksidaciniame gynybos mechanizme. Astrocitai-neuronai: astrocituose yra įvairių antioksidantų molekulių, įskaitant glutationą (GSH), askorbatą, vitaminą E (VE) ir ROS detoksikuojančius fermentus. , pvz., GSH S-transferazė, GSH peroksidazė, tioredoksino reduktazė ir katalazė.

Astrocitai projekcinius pėdų procesus nukreipia į smegenų kapiliarų paviršių, todėl astrocitai kontroliuoja molekulių ir ląstelių judėjimą tarp kraujagyslių skyrių ir smegenų. Laktato šaudykloje astrocitai palaiko neuronus, reguliuodami gliukozės virsmą laktatu, kuris užtikrina energetinį neuronų palaikymą. Neuronų veikla sukelia gliukozės metabolizmą astrocituose. Glikolizės metu gliukozė paverčiama piruvatu ir laktatu, kuris išsiskiria iš astrocitų ir pasisavinamas neuronų (mėlyna rodyklė).

Astrocitai gali sintetinti GSH aktyvuodami Nrf2 ir gali perkelti GSH pirmtakus į neuronus GSH sintezei. Astrocitai išskiria GSH į tarpląstelinę erdvę, o neuronai paima GSH tiesiogiai arba naudoja ekstraląstelinę neuronų aminopeptidazę N, kad susidarytų glicinas ir cisteinas (juoda rodyklė). Glutamato įsisavinimo ir perdirbimo metu glutamatas iš sinapsinės erdvės per EAAT patenka į astrocitus ir glutamino sintetazės (GS) paverčiamas neaktyviu glutaminu. Po jo išsiskyrimo ir importo į neuronus glutaminas gali būti vėl paverstas glutamatu (raudona rodyklė).

Perdirbtas askorbatas gali tiesiogiai pašalinti ROS ir veikti kaip oksiduoto vE ir GSH perdirbimo kofaktorius. Astrocitai paima dehidroaskorbo rūgštį (DHR), askorbato oksidacijos produktą, iš ekstraląstelinės erdvės ir grąžina ją atgal. Astrocitai per Na+/K+ ATPazę fiksuoja ir perneša ekstraląstelinio K+ perteklių į astrocitinį sincitą. Glutamato cisteino ligazės (GCL) Nrf2 indukcija padidina GSH sintezę astrocituose, o GSH vėliau eksportuojamas į tarpląstelinę terpę.

Astrocitai taip pat dalyvauja metalų sekvestracijoje smegenyse, kad būtų išvengta laisvųjų radikalų susidarymo dėl redokso aktyvių metalų. Microglia-neuronas: Microglia turi didelę ląstelių GSH koncentraciją ir išreiškia bei reguliuoja įvairius antioksidantų fermentus. Klasikinių antioksidantų baltymų ekspresiją kontroliuoja Nrf2 inmicroglia. Hemo oksigenazė -1 (HO-1), antioksidantas fermentas, reguliuojamas Nrf2, slopina NOX2 aktyvaciją.

Fraktalkinas (FKN) daugiausia ekspresuojamas neuronų ląstelėse, o mikroglijos ir neuronai išskirtinai ekspresuoja fraktalkino receptorius (CX3CR1); tai įdomi komunikacijos signalizacijos ašis. Santrumpos: ARE, antioksidacinio atsako elementas;ASC, askorbatas; ApoE, apolipoproteinas E; xCT, cisteino-glutamato keitiklis; Cys, cisteinas; DHA, dehidroaskorbo rūgštis; DMT1, dvivalentis metalo pernešėjas; EAAT, sužadinimo aminorūgščių transporteris; mFKN, prie membranos pritvirtintas fraktalkinas; sFKN, tirpus fraktalkinas; CX3CR1, fraktalkino receptorius; Glc, gliukozė; GLUT, gliukozės pernešėjas; Glu, glutamatas; Gln, glutaminas; GSH, glutationas; GCL, glutamato-cisteino ligazė; GS, glutamino sintetazė; GLAST, glutamato aspartato transporteris; GLT1, glutamato transporteris 1; Gly, glicinas; HO-1, hemo oksigenazė-1; JNK, c-Jun aminogalo kinazė; LRP, su lipoproteinų receptoriais susijęs baltymas; MCT, monokarboksilato transporteris; Nrf2, su branduoliniu eritroidu susijęs faktorius 2; Pyr, piruvatas; SVTC-2, nuo natrio priklausomas transporteris; TRPC, kanoninis trumpalaikis receptorių potencialas.

Neurotransmiteriuose per didelis stimuliavimas glutamatu sukelia eksitotoksiškumą, kuris yra susijęs su daugelio smegenų sutrikimų patogeneze. Astrocitai naudoja du pagrindinius pernešėjus: sužadinimo aminorūgščių transporterį1 (EAAT1) / glutamato aspartato transporterį (GLAST) ir EAAT2 / glutamato transporterį-1 (GLT1), kad paimtų glutamatą ir grąžintų glutamatą į neuronus per nusistovėjusį glutamatą-glutaminą. ciklas, apimantis astrocitams specifinį fermentą glutamino sintetazę (GS), kuris glutaminą paverčia glutamatu.

Jei nepavyktų glutamino paversti atgal į glutamatą, glutamato baseino inpresinapsiniai terminalai greitai išeikvotų ir sutriktų sužadinimo neurotransmisija [112,113]. Nepakankamas glutamino tiekimas GABAerginiams neuronams sukelia GABAerginės funkcijos sutrikimą [114, 115]. Glutaminas astrocituose yra labai svarbus GABA papildymui glutamato dekarboksilaze, žinomu kaip GABA-glutamino ciklas, GABAergic neuronuose [116].

Neuronų aktyvumas ir veikimo potencialai padidina ekstraląstelinį K+ ribotose erdvėse ir sukelia pernelyg sužadinamą membranos potencialą, kai nėra griežtų reguliavimo mechanizmų [117]. Astrocitai turi daug membranų K+ kanalų ir didelį K+ pralaidumą [118,119]. Astrocitai per Na+/K+ ATPazę sulaiko ir perneša ekstraląstelinio K+ perteklių į astrocitinį sincitą.

Astrocitai taip pat reguliuoja Ca{0}} koncentraciją neuronuose per astrocitinį kalcio signalą ir astrocitų ir neuronų skersinį pokalbį. Neuronų aktyvacija, dėl kurios sumažėja ekstraląstelinio Ca2+, sukelia erdvės ir laiko pokyčius per Ca2+ /Na+ keitiklis astrocituose ir generuoja astrocitines Ca2+ bangas, kurios plinta iš citoplazmos į tarpląstelinę erdvę [120,121].

Astrocitai taip pat yra labai jautrūs mechaniškai, o dėl sinapsinio aktyvumo sumažėjęs ekstraląstelinis Ca{0}} sukelia ATP išsiskyrimą iš astrocitų, atidarius 43 konneksino puskanalius [122–124]. Neuronų aktyvumas gali sukelti astrocitų metabolinius pokyčius per du kartus. Na+ ir Ca2+ signalizacija, kuri skatina gliukozės mobilizaciją ir glikolizę, kad palaikytų neuronų funkciją. Astrocitų metabolizmas koreliuoja su dideliais neuronų metaboliniais poreikiais [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com