Endolisosominio Ca2 ir kanalų vaidmens imunitete iššifravimas

Pastaraisiais metais vis labiau domimasi endolizosominio Ca2 ir signalizacijos vaidmeniu imunitete. Čia aptariame besivystančias žinias, susijusias su endolizosominių Ca2 plius kanalų, apimančių TPC, TRPML ir P2X4R, indėliu į fiziologinius procesus, susijusius su įgimtu ir adaptyviu imunitetu, įskaitant fagocitozę, uždegimą, citokinų / chemokinų išsiskyrimą, dendritą, natūralų žudiką ir T. ląstelių aktyvacija ir migracija, ir mes pabrėžiame klinikinių tyrimų šioje srityje menką. Nauji biomedicininiai ir transliaciniai duomenys leido įgyti svarbių naujų įžvalgų apie esminį šių kanalų vaidmenį imuninių ląstelių funkcijoje ir įgimto bei adaptyvaus imuninio atsako reguliavimą.

Dėl besikeičiančios endolizosominio Ca2 ir signalizacijos imunologinės reikšmės reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant geriau apibūdinti šių kanalų vaidmenį imunitete, siekiant išplėsti žinias apie uždegiminių ir autoimuninių ligų patologiją ir sukurti endolizosominius Ca2 plius kanalus kaip gyvybingus biomarkerius ir terapinius bei prevencinius remodeliavimo tikslus. imuninis atsakas.

Be to, žmogaus organizmas turi turėti tvirtą imuninę sistemą, kad atsispirtų įvairių patogenų invazijai. Žmogaus organizmo imunitetas labiausiai priklauso nuo genetikos, tačiau didelę įtaką turi ir aplinka, tokia kaip mityba, miegas, mankšta, stresas ir kt. Reguliavimas iš vidaus į išorę yra idealiausias būdas pagerinti žmogaus imunitetą. Be savo kasdienių įpročių tvarkymo, taip pat galite valgyti sveiką maistą, kuris gali sustiprinti jūsų imuninę sistemą.

Šiuolaikiniai tyrimai rodo, kad Cistanche yra daugiau nei 10 rūšių vitaminų, 15 rūšių aminorūgščių, daugiau nei 20 rūšių mikroelementų, daugiau nei 20 rūšių alkaloidų, daugiau nei 300 rūšių mineralų ir daugybės kristalinių šarminių medžiagų rūšių. Cistanche deserticola, echinakozidas ir verbascoside esantys polisacharidai yra veiksmingiausios fizinio nuovargio mažinimo ir imuniteto gerinimo medžiagos.

Spustelėkite kur nusipirkti cistanche produktą

ĮVADAS

Įgimtas ir adaptyvus imunitetas yra du pagrindiniai imuninės sistemos komponentai. Įgimtų ir adaptacinių reakcijų susikirtimas yra svarbus palaikant funkcionuojančią imuninę sistemą, siekiant apsaugoti asmenį nuo pašalinių medžiagų, tokių kaip alergenai, toksinai, naviko ląstelės, bakterijos ir virusai. Įgimta imuninė sistema apima monocitus, makrofagus, dendritines ląsteles, putliąsias ląsteles, bazofilus, neutrofilus, eozinofilus ir natūralias žudikas ląsteles; kadangi adaptyvioji imuninė sistema susideda iš B ląstelių ir T ląstelių. Keletas tyrimų parodė, kad tarpląstelinis Ca2 ir signalizavimas yra labai svarbus palaikant įvairias imuninių ląstelių funkcijas (1–3), o daugelio autoimuninių ir uždegiminių ligų vystymasis buvo priskirtas Ca2 ir reguliacijos sutrikimui (4, 5).

Ca2 plius signalizacija, tarpininkaujanti endolizosominiais kanalais, atsiranda kaip žaidėjas procesuose, susijusiuose su imuninių ląstelių funkcijomis, pavyzdžiui, fagocitoze; uždegiminių mediatorių išsiskyrimas; antigeno pateikimas; uždegimas; ląstelių prekyba; ir T ląstelių migracija. Endolizosomų Ca2 plius kanalai yra lokalizuoti ankstyvosiose, vėlyvosiose ir recirkuliuojančiose endosomose, lizosomose ir autofagosomose. Jie sudaryti iš dviejų porų kanalų (TPC, taip pat žinomų kaip TPCN); trumpalaikiai receptorių potencialo katijonų kanalai; mukolipinai (TRPML); ir P2X4 ATP aktyvuotas katijonų kanalas. Įrodyta, kad reikšmingas endolizosominio Ca2 ir signalizacijos indėlis į fagocitozę, kuri yra gyvybiškai svarbus fiziologinis ląstelių imuniteto procesas, kurį sukelia TPC, TRPML1 ir P2X4R (6, 7). TRPML2 yra endolizosominis Ca2 plius kanalas, kuris, kaip įrodyta, turi tiesioginį vaidmenį chemokino / citokinų išsiskyrime (8).

Be to, TPC1 yra endolizosominis Ca2 plius kanalas, kuris, kaip pranešta, dalyvauja kuriant imuninį atsaką ir išskiriant uždegiminius mediatorius (9). Nors tapo aišku, kad endolizosominiai Ca2 plius signalai vaidina pagrindinį vaidmenį sveikatai ir ligoms, sudėtinga dinamika, kuria grindžiamas Ca2 ir signalų perdavimas endolizosominiais kanalais, ir jų dalyvavimas fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su imunitetu, liko sunkiai suprantami. Čia pabrėžiame atsirandančius endolizosominių Ca2 ir kanalų vaidmenis įvairiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su imunitetu (kaip parodyta 1 paveiksle ir 1 lentelėje). Mes ketiname atskleisti jų potencialą kaip pagrindines galvosūkio dalis, kurios padės geriau suprasti autoimuninių ir uždegiminių sutrikimų patofiziologiją ir sukurti endolizosominius Ca2 ir kanalus kaip būsimos imunoterapijos taikinius.

TPCS FAGOCITOZĖS, UŽDEGIMO REAKCIJA IR VIRUSŲ PREKYBA

Dviejų porų kanalai (TPC) žinduoliuose yra dviejų izoformų pavidalu - TPC1 ir TPC2. Toliau diskutuojama, ar TPC pirmiausia yra Ca2 plius ar Na plius kanalai (16). Kelių tyrimų duomenys rodo, kad skirtinguose biologiniuose kontekstuose TPC elgiasi skirtingai. Jie gali sukelti Ca2 plius arba Na plius išsiskyrimą, kai prisijungia prie antrųjų pasiuntinių: nikotino rūgšties adenino dinukleotido fosfato (NAADP), tiesiogiai arba netiesiogiai išskiria Ca2 plius ir fosfatidilinozitolį 3, 5-bisfosfatą [PI (3,5) P2] išleisti Na plius (17–20). Makrofagų fagocitozė yra fiziologinis procesas, kurį inicijuoja mūsų įgimta imuninė sistema kaip pirmoji gynybos linija nuo patogenų (bakterijų, toksinų, virusų) ir naviko ląstelių. Lizosomos yra daugiafunkcinės organelės ir atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį fagocitozėje, ypač vėlyvosiose fagosomų brendimo stadijose (21).

Neseniai atliktas Suresh ir kt. (22) atskleidė lizosomų kanalėlių būsenos vaidmenį fagocitozėje, kuri, kaip žinoma, moduliuoja su imunitetu susijusius procesus, tokius kaip antigeno pateikimas. Tyrimas parodė, kad lizosomų kanalėlių būsenos tarpininkauja fagocitozei ir sustiprina fagosomų ir lizosomų susiliejimą RAW 264.7 ląstelėse (pelės makrofagų modelis in vitro) (22). Kitas neseniai atliktas Freeman ir kt. pasiūlė galimybę, kad TPC2 veikia kaip lizosomų kanalėlių proceso reguliatorius (23). Tyrimas parodė, kad pernelyg didelė TPC2 ekspresija skatina lizosomų kanalėlių susidarymą mechanizme, susijusiame su fosfatidilinozitolio 3 5-bisfosfato aktyvavimu (23). Be to, TPC1 ir TPC2 ekspresija mRNR lygiu buvo žymiai padidinta kaulų čiulpų kilmės makrofaguose, palyginti su pelių embrioniniais fibroblastais (23). Endolizosominės Ca2 plius tarpininkaujamos fagosomų ir lizosomų sintezės dalyvavimas buvo susijęs su fagosomų fazės brendimu, kai fagosoma susiliejo su lizosoma, galiausiai tapdama fagolizosoma, o tai yra pagrindinis fagocitozės žingsnis.

Neseniai Davis ir kt. (6) nustatė NAADP sukelto TPC endolizosominio Ca2 ir signalų perdavimo iš nanodomenų, susijusių su kalcineurino aktyvumu ir dinamito 2 aktyvavimu makrofaguose, vaidmenį, kai fagosomos iš plazminės membranos fagocitozės fagocitozės stadijos mažoms ir didelėms dalelėms yra pjaustomos (6). rodo, kad TPC1 arba TPC2 gali veikti kaip pasroviui esantys fagocitozės reguliatoriai makrofaguose.

Anksčiau Davis ir kt. iššifravo biologinę NAADP / TPC / Ca2 ir signalizacijos reikšmę T ląstelių biologijoje. Jie nustatė, kad NAADP sukeltas Ca2 plius išsiskyrimas yra svarbus būdas, skatinantis T ląstelių citolitinę granulių egzocitozę (15). Neseniai Elisabeth ir kt. (2020) pirmą kartą pranešė, kad endolizosominis Ca2 plius signalai per TPC1 tarpininkauja imuninio atsako vystymuisi, sukeldami uždegiminių mediatorių išsiskyrimą mechanizme, apimančiame Ca2 ir kryžminį pokalbį tarp TPC1-tarpininkaujamo ir endoplazminio tinklo. ER) Ca2 plius parduotuvės (9).

In vivo TPC1KO pelių modelyje sisteminė anafilaksija buvo perdėta, pasireiškianti dideliu kūno temperatūros kritimu, palyginti su WT pelėmis (9). Tyrimas taip pat parodė, kad TPC1 moduliavimas genetinėmis ištrynomis arba farmakologiniu trans-Ned-19 slopinimu padidino mastocitų degranuliaciją ir paskatino uždegiminių mediatorių (histamino) išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių (9), kurios yra audinių rezidentės. imuninės sistemos ląstelės, kurios dalyvauja uždegiminėse ir alerginėse reakcijose. TPC1-trūkumo pelių modelyje mastocitų skaičius ir dydis buvo žymiai susilpnėję, palyginti su WT kontrolėmis (9). Ląstelių mechanizmai, kuriais grindžiamas TPC1-tarpininkaujamo endolizosominio Ca2 ir signalų reguliavimas, vystantis uždegiminėms ir alerginėms reakcijoms, reikalauja tolesnio tyrimo, siekiant padėti kurti naujus vaistus, skirtus anafilaksijai ir padidėjusiam alerginiam jautrumui gydyti.

Įrodyta, kad NAADP/TPC/Ca2 plus signalizacijos kelias vaidina svarbų vaidmenį prekiaujant virusais. Gunaratne ir kt. parodė, kad TPC (TPC1 ir TPC2) numušimas apsunkino Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromo koronaviruso (MERS-CoV) infekciją žmogaus embriono inksto 293 (HEK293) ląstelėse (24). Ca2 plius signalizacija per TPC (įskaitant TPC1 ir TPC2) reguliuoja Ebolos viruso patekimą ir atlieka svarbų biologinį vaidmenį prekybai virusais ir užkertant kelią infekcijai (25). Farmakologinis TPC slopinimas arba genetinis išmušimas sumažino Ebolos viruso gebėjimą užkrėsti ląsteles in vitro arba in vivo modeliuose (25). Šių kanalų, kaip vaistams tinkamų būsimos antivirusinės terapijos taikinių, kandidatūrą patvirtina tai, kad yra FDA patvirtintų vaistų, tokių kaip dopamino antagonistai (pvz., flufenazinas ir pimozidas) ir selektyvūs estrogenų receptorių moduliatoriai (įskaitant raloksifeną, klomifeną ir tamoksifeną), kurie slopina. TPC veikia ir trukdo į Ebolos virusą panašioms dalelėms patekti į HeLa Kioto ląsteles in vitro (26).

Flufenazino ir raloksifeno funkcinis apibūdinimas parodė, kad jie blokuoja TPC2 aktyvumą, sumažindami kanalo atidarymo laiką (26). SARS-CoV2 protrūkis paskatino dar kartą peržiūrėti endolizosominio Ca2 ir signalizacijos, ypač per TPC, vaidmenį virusų apyvartoje ir užkrečiamumui. Naujausi įrodymai parodė, kad TPC2, fosfatidilinozitolio 3-fosfato 5-kinazė (PIKfyve) ir katepsinas L reguliuoja SARS-CoV-2 patekimą į in vitro modelį (HEK 293/hACE2 ląstelės) ( 27). Panašiai Clementi ir kt. nustatė, kad TPC2 funkcijos slopinimas farmakologinėmis priemonėmis naringeninu arba siRNR slopinimas in vitro susilpnino SARS-CoV2 infekciją (28).

Nepaisant vis daugėjančių įrodymų, siejančių TPC/Ca2 ir signalizaciją su fiziologiniais procesais, priskiriamais imunitetui, šios srities tyrimai vis dar tik pradedami. Tolesni tyrimai, naudojant biomedicininius (in vitro ir in vivo) ir klinikinius modelius, iššifruos TPC/Ca2 ir signalizacijos vaidmenį imunitete ir prisidės prie mūsų žinių apie šio signalizacijos kelio vaidmenį imuninės sistemos ligų patogenezėje ir gali paskatinti. terapinių agentų, skirtų su imuniniu atsaku susijusių ligų gydymui arba prevencijai, kūrimui.

TRPMLS FAGOCITOZĖSE, ANTIGENŲ PATEIKIMAS IR CEMOKINŲ/CITOKINO IŠSKIRIMAS

Trumpalaikiai receptorių potencialo katijonų kanalai (TRPML; mukolipinai) yra TRP kanalų šeimos pošeimis, kurį sudaro žinduolių TRPML1, TRPML2 ir TRPML3; jie yra lokalizuoti endolizosominiuose skyriuose (29). TRPML vaidina svarbų vaidmenį endolizosominėje biologijoje, ypač endolizosominėje prekyboje, kuri sukelia autofagiją (30). Pažymėtina, kad TRPML (ypač TRPML1 ir TRPML2) vaidmuo fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su imuninių ląstelių funkcijomis, vystosi (31, 32), pabrėžiant, kad svarbu visapusiškai apibūdinti šių kanalų biologines ir klinikines funkcijas imuninėje sistemoje. Song ir kt. (33) pranešė apie pirmuosius TRPML (TRPML1 ir TRPML2) ir B ląstelių antigeno pateikimo stuburiniuose gyvūnuose sąsajos įrodymus (33). TRPML{14}}tarpininkaujantis Ca2 plius signalizacijos kelias buvo susijęs su fagocitoze (6, 13, 34). TRPML1 veikia kaip fagosomų brendimo, FYVE pirštų turinčios fosfoinozitido kinazės (PIKfyve) ir (PI(3,5)P2) tarpininkaujamų Ca2 plius signalų per TRPML1- suaktyvintą fagosomų ir lizosomų sintezės reguliatorius (13).Ankstesnis tyrimas buvo susijęs su (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 ir signalizavimu kaip fagocitozės moduliatoriumi, reguliuojančiu židinio egzocitozę, kuri yra svarbi fagosomų biogenezei (34).

Neseniai buvo įrodyta, kad TRPML1 išjungimas susilpnina didelių dalelių fagocitozę pelių kaulų čiulpų kilmės makrofaguose (BMDM), o tai rodo, kad lizosominis Ca2 ir išsiskyrimas per TRPML1 yra būtinas didelei tikslinei fagocitozei (6). TRPML1/Ca2 plius signalizacija dalyvauja lizosomų kanalėliuose (35); šis procesas vaidina fagocitozės ir antigeno pateikimo vaidmenį. Neseniai Goodridge ir kt. (36) nustatė pagrindinį lizosominio Ca2 ir išsiskyrimo per TRPML1 vaidmenį kaip natūralių žudikų (NK) ląstelių funkcijos meditatorių (36). Ankstesni tyrimai parodė, kad TRPML1 lizosomų Ca2 plius signalai buvo susiję su dendritinės RNR transportavimu, moduliuodami į Toll tipo receptorių 7 (TLR7) signalizaciją (12).

Be to, tarpininkavo Ca2 plius signalizacijaTRPML1 reguliuoja dvi svarbias dendritinių ląstelių funkcijas, apimančias migraciją ir chemotaksę (37). Šios išvados pabrėžia TRPML1, kaip įgimtų ir adaptyvių imuninių ląstelių funkcijų moduliatoriaus, evoliuciją; taigi, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant atskleisti TRPML1 molekulinius imuniteto mechanizmus naudojant in vitro ir vivo modelius. TRPML2/Ca2 plius signalizacija moduliuoja chemokino (CC motyvo) ligando 2 (CCL2; taip pat žinomo kaip monocitų chemoattraktanto baltymo 1 (MCP1)) išsiskyrimą iš makrofagų (8) ir veikia kaip pagrindinis monocitų ir makrofagų infiltracijos ir migracijos reguliatorius (10).

Vadinasi, Ca2 plius signalizacija per TRPML2 moduliuoja uždegimą reguliuodama CCL2 išsiskyrimą; tai gali būti veiksmingas gydymo tikslas pacientams, sergantiems uždegiminėmis ligomis. Be TRPML2 dalyvavimo chemokinų išsiskyrime, buvo įrodyta, kad TRPML2-sukeltas endolizosominis Ca2 ir signalizacija vaidina svarbų vaidmenį virusų prekyboje (38). Mūsų žiniomis, trūksta molekulinių įrodymų, apibūdinančių TRPML3 vaidmenį imunitete. Nors besivystantis įrodymų rinkinys pabrėžia, kad endolizosominis Ca2 plius signalai, perduodami TRPML, vaidina svarbų vaidmenį įgimtam ir adaptyviam imunitetui, reikalingi tolesni tyrimai, siekiant iššifruoti tikslius mechanizmus, kuriais grindžiami šių imuniteto kanalų fiziologiniai procesai, nuo chemokinų / citokinų išsiskyrimo iki antigeno. pristatymas.

P2X4 R FAGOCITOZĖS, UŽDEGIMO, CITOKINO IŠSKYDIMO IR DALYVAUJANT T-LĄSTELIŲ MIGRACIJAI

P2X4 receptorius priklauso purinerginių receptorių šeimai, dalyvauja ATP sukeltame Ca2 plius išsiskyrime ir yra lokalizuotas endolizosominėje sistemoje (39). P2X4R tarpininkaujama Ca2 plius signalizacija pripažįstama kaip pagrindinis uždegimo ir neuropatinio skausmo tarpininkas (40–42). Naujausi tyrimai ir toliau atskleidė P2X4R vaidmenį fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su imunitetu. P2X4R baltymo ekspresijos padidėjimas buvo pastebėtas ankstyvosiose fagocitozės stadijose (su pradiniais fagocitiniais dirgikliais) alveoliniuose makrofaguose (7), o tai rodo, kad P2X4R dalyvauja fagocitozėje. Kaip aptarta anksčiau dėl TPC ir TRPML vaidmens fagocitozėje, mes spėliojame, kad endolizosominiai jonų kanalai dinamiškai bendrauja molekuliniu lygiu, kad galiausiai tarpininkautų fagocitozei; be to, šie kanalai atlieka išskirtinį vaidmenį įvairiuose šio proceso etapuose. P2X4R tarpininkauja alergenų sukeltam kvėpavimo takų uždegimui reguliuodamas dendritines ląsteles T pagalbininkui 2 (Th2), sukeldamas IL-1ß (interleukino 1 beta) sekreciją (43).

Panašiai buvo nustatyta, kad P2X4R moduliuoja P2X7 receptorių sukeltą dviejų priešuždegiminių citokinų, IL-1ß ir IL18 (interleukino-18), kurie tarpininkauja pelių kaulų čiulpų kilmės dendritinių ląstelių (BMDC) uždegimui. (11). P2X4R trūkumo pelėms, palyginti su WT pelėmis, buvo apsauginis poveikis nuo išeminio ūminio inkstų pažeidimo; šis poveikis buvo tiriamas molekuliniu lygmeniu ir susietas su P2X4 išeminiu ūminiu inkstų pažeidimu per mechanizmą, apimantį NLRP3 (NLR šeimos pirino domeno, kuriame yra 3) aktyvavimą uždegimo signalizacijoje (44). Inflammasoma yra daugelio baltymų kompleksas, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį įgimtų imuninių ląstelių uždegime, nes aktyvuoja kaspazę 1, kuri yra atsakinga už dviejų svarbių uždegiminių mediatorių pirmtakų formų skilimą – IL-1ß ir IL18. į biologiškai aktyvius citokinus (44).

Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti sudėtingą P2RX4, uždegimo, ir IL-1ß bei IL18 išsiskyrimo sąveiką. Farmakologinis P2RX4 slopinimas naudojant 5-BDBD (5-(3- bromofenil)-1,3-dihidro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepinas-2-1) trukdė T ląstelių migracijai (45). T-ląstelių migracija yra svarbus T-ląstelių funkcijos žingsnis. Be to, Ledderose ir kt. (44) pateikė svarbių papildomų įrodymų, patvirtinančių šią išvadą. Taikydami pelės modelį in vivo, jie nustatė, kad P2X4R farmakologinis moduliavimas 5-BDBD lėmė plaučių transplantacijos atmetimą, nes pablogėjo T-ląstelių įsisavinimas alotransplantacijos audinyje (45). Nutukusių sveikų asmenų periferinio kraujo ir riebalinio audinio CD4 plius T ląstelėse buvo aptikta per didelė P2X4R ekspresija, o tai rodo galimą P2X4R vaidmenį sergant lėtiniu uždegimu, susijusiu su nutukimu (46).

Apskritai šios išvados pabrėžia imunologinę P2X4R reikšmę įgimtam ir adaptyviam imunitetui ir reikalauja tolesnių tyrimų, siekiant biologiškai ir kliniškai apibūdinti daugiafunkcinį P2X4R vaidmenį imunitete. Tai gali paskatinti imunomoduliatorių, skirtų uždegiminėms ligoms gydyti ir išvengti transplantato atmetimo bei transplantacijos komplikacijų, kūrimą.

KLINIKINIAI ENDOLIZOSOMINIO CA2 ir KANALŲ TYRIMAI SU IMUNINE SISTEMA SUSIJUSIŲ SUTRIKIMŲ TYRIMAI

Nors didėja mokslinis susidomėjimas endolizosominių Ca2 plius kanalų vaidmeniu imunitetui, yra nedaug tyrimų, kurie kliniškai klasifikuoja šiuos kanalus. Neseniai Hanų Kinijos populiacijos genomo masto asociacijos tyrimas nustatė, kad TPCN2 yra vienas iš keturių genų parašų, priskiriamų sisteminei raudonajai vilkligei (SRV), kuri apibūdinama kaip lėtinė autoimuninė liga (14).

Pacientų, sergančių hepatito C viruso sukelta kepenų ląstelių karcinoma, audiniuose, palyginti su ne hepatito C viruso sukelta kepenų ląstelių karcinoma, buvo aptiktas reikšmingai per didelis baltymų lygis P2X4 (47). Šis atradimas kelia klinikinį klausimą dėl galimybės nukreipti P2X4 į imuninį atsaką, kuris prisideda prie hepatito C viruso sukeltos kepenų ląstelių karcinomos, o tai reikalauja tolesnio tyrimo, siekiant suprasti P2X4 vaidmenį hepatito C viruso sukeltai kepenų ląstelių karcinomai.

BAIGIAMOSIOS PASTABOS IR ATEITIES PERSPEKTYVOS

Besivystantis įrodymų rinkinys ir toliau atskleidžia endolizosominio Ca2 ir signalizacijos funkciją įgimtuose ir adaptyviuose imuninių ląstelių atsakuose. Tapo aišku, kad endolizosominiai Ca2 plius kanalai, daugiausia TPC2 ir TRPML-1, atlieka svarbų vaidmenį fagocitozėje pasauliniu lygmeniu, o skirtingi vaidmenys skirtinguose fagocitinio proceso etapuose. Svarbu tai, kad TRPML-2 ir P2X4R yra susiję su chemokinų ir citokinų išsiskyrimo moduliavimu ir atitinkamai jų poveikiu uždegimui; Tačiau tikslūs mechanizmai, kuriais grindžiamas šių kanalų veikimas, lieka sunkiai suprantami ir reikalauja tolesnio tyrimo, siekiant apibrėžti konkretų prieš srovę arba pasroviui esantį tikslą, siekiant įveikti problemas, kylančias dėl Ca2 plius signalų visur esančio mūsų ląstelėse ir moduliuoti įgimtą imuninį atsaką.

Naujausi tyrimai atskleidė TRPML{0}} ir P2X4 vaidmenį adaptyvioje imuninių ląstelių funkcijoje ir kelia klausimų dėl jų kandidatūros kaip vertingų adaptyviųjų imuninių atsakų moduliavimo taikinių. Nepaisant klinikinių įrodymų trūkumo, GWAS atskleidė galimą TPC2, kaip biologinio žymeklio, taikymą apibrėžiant SLE jautrumą Kinijos populiacijoje ir reikalauja patvirtinimo būsimose įvairios populiacijos grupėse. Nepaisant to, kad įrodymai, pabrėžiantys endolizosominio Ca2 ir signalizacijos vaidmenį įvairiuose su imunitetu susijusiuose procesuose, yra tiriamieji, šioje nedidelėje apžvalgoje pateikiama keletas įžvalgų apie esminį šių kanalų vaidmenį specifiniuose įgimto ir adaptyvaus imuniteto mechanizmuose, kurie sukelia uždegimą ir sutrikimai, susiję su imunine sistema. Be to, kyla klausimų dėl šių kanalų klinikinio naudingumo kaip biomarkerių ar imunoterapijos taikinių, skirtų moduliuoti įgimtą ir adaptyvų imuninį atsaką.

AUTORIŲ INSTRUKCIJA

AA prisidėjo prie mažos apžvalgos-tyrimo klausimo, duomenų rinkimo ir interpretavimo bei parašė rankraštį. JP pataisė rankraštį. Visi autoriai prisidėjo prie straipsnio ir patvirtino pateiktą versiją.

PADĖKA

AA yra Saudo Arabijos švietimo ministerijos stipendijos gavėjas. Be to, Saudo Arabijos švietimo ministerija parėmė AA magistrantūros studijas. Figūra sukurta naudojant BioRender.com.

NUORODOS

1. Rao A, Hoganas PG. Kalcio signalizacija imuninės ir kraujodaros sistemų ląstelėse. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Kalcio signalizacija T ląstelėse. Nat Rev Immunol (2019) 19 (3): 154–69. doi: 10,1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Kalcio signalizacija ir neutrofilų funkcijų reguliavimas: dar ilgas kelias. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285–97. doi: 10.1002 / JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Kalcio – kalcineurino – NFAT signalizacijos kelio vaidmuo sveikatai ir autoimuninėms ligoms. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr ir kt. Orai ir TRPC kanalų apibūdinimas Fcϵri tarpininkaujant kalcio signalizacijai ir tarpininko sekrecijai žmogaus stiebo ląstelėse. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP reguliuojami dviejų porų kanalai skatina fagocitozę per endolizosominį Ca2 plius nanodomenus, kalcineuriną ir dinaminą. EMBO J (2020) 8: e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dinaminis P2X4 receptorių reguliavimas alveoliniuose makrofaguose fagocitozės ir klasikinės aktyvacijos būdu. Eur J Immunol (2009) 39 (4): 986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H ir kt. Selektyvus TRPML2 agonistas atskleidžia tiesioginį vaidmenį chemokinų išsiskyrime iš įgimtų imuninių ląstelių. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554 / eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ ir kt. TPC1 trūkumas arba blokada padidina sisteminę anafilaksiją ir stiebo ląstelių aktyvumą. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30): 18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocitų chemoattraktanto baltymas-1 (MCP-1): apžvalga. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313–26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. P2X4 receptorius reguliuoja nuo P2X7 receptorių priklausomą IL-1b ir IL-18 išsiskyrimą pelės kaulų čiulpų kilmės dendritinėse ląstelėse . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 teigiamai reguliuoja TLR7 atsakus dendritinėse ląstelėse, palengvindamas RNR transportavimą į lizosomas. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shiliday RE, Botelho RJ. Fagosomų brandinimui reikalingas fosfoinozitido ribojamas lizosominis Ca2 ir kanalas, TRPML1. Eismas (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L ir kt. Exome-Wide asociacijos tyrimas nustato keturis naujus sisteminės raudonosios vilkligės lokusus Han Kinijos populiacijoje. Ann Rheum Dis (2018) 77 (3): 417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E ir kt. NAADP suaktyvina dviejų porų kanalus T ląstelių citolitinėse granulėse, kad paskatintų egzocitozę ir žudymą. Curr Biol (2012) 22(24): 2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Dviejų porų kanalai (TPC): dabartiniai ginčai. Bioesė (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X ir kt. TPC baltymai yra fosfoinozitido aktyvuoti natrio selektyvūs jonų kanalai endosomose ir lizosomose. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X ir kt. Esminis NAADP tarpininkaujamo kalcio signalizacijos dviejų porų kanalo 1 reikalavimas. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K ir kt. „TwoPore Channel TPCN2“ tarpininkauja nuo NAADP priklausomam Ca 2 plius išsiskyrimui iš lizosomų parduotuvių. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s{13}}m

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X ir kt. NAADP mobilizuoja kalcį iš rūgščių organelių per dviejų porų kanalus. Gamta (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Netradicinis lizosomų vaidmuo fagocitozėje. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lisosomes Harbor Active Ion Gradients and Poise Macrophages for Fagocytosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101 / 2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S ir kt. Lipidiniai monovalenčių jonų srautai reguliuoja endocitinį srautą ir palaiko imuninę priežiūrą. Mokslas (2020) 367(6475): 301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. Nuo NAADP priklausomas Ca2 plius signalizavimas reguliuoja Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromą – koronaviruso pseudoviruso perkėlimą per endolizosominę sistemą. Ląstelių kalcis (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N ir kt. Dviejų porų kanalai kontroliuoja Ebolos viruso šeimininkų ląstelių patekimą ir yra ligų gydymo taikiniai. Mokslas (2015) 347(6225): 995–8. doi: 10.1126/ mokslas.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E ir kt. Kasant Ebolos viruso patekimo inhibitorius, patvirtinti vaistai yra dviejų porų kanalų porų blokatoriai. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866 (7): 1151–61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L ir kt. SARS-CoV-2 spike glikoproteino apibūdinimas dėl viruso patekimo ir jo kryžminio imuninio reaktyvumo su SARSCov. Nat Commun (2020) 11 (1): 1–2. doi: 10,1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F ir kt. Naringeninas yra galingas SARS-CoV{2}} infekcijos in vitro inhibitorius. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Dviejų porų ir TRPML katijonų kanalai: fagocitozės, autofagijos ir lizosomų egzocitozės reguliatoriai. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. TRPML vaidmuo endolizosominėje prekyboje ir funkcijomis. Cell Calcium (2015) 58 (1): 48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML katijonų kanalai esant uždegimui ir imunitetui. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O ir kt. „Imunolaikinių receptorių potencialūs jonų kanalai“: vaidmuo monocitų ir makrofagų sukeltuose uždegiminiuose atsakuose. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. TRPML katijonų kanalai reguliuoja specializuotą stuburinių B-limfocitų lizosomų skyrių. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X ir kt. TRP kanalas lizosomoje reguliuoja didelių dalelių fagocitozę per židininę egzocitozę. Dev Cell (2013), 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W ir kt. Molekulinis mechanizmas lizosomų judrumui reguliuoti lizosomų padėties nustatymui ir kanalėlių susidarymui. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T ir kt. Sekrecinių lizosomų remodeliavimas ugdymo metu sureguliuoja funkcinį potencialą NK ląstelėse. Nat Commun (2019) 10 (1): 1–5. doi: 10,1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M ir kt. Lizosomų signalizacija kontroliuoja dendritinių ląstelių migraciją. Sci Immunol (2017) 2 (16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mukolipino{1}} katijonų kanalas padidina endocituotų virusų prekybos efektyvumą. MBio (2018) 9 (1). doi: 10,1128/mBio.{7}}

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 ir Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: greitas ir jautrus purinerginis receptorius. Biomed J (2017) 40 (5): 245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 purinoreceptorių signalas esant lėtiniam skausmui. Purinerginis signalizavimas (2012) 8 (3): 621–8. doi: 10.1007/s{10}}

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Deksmedetomidinas susilpnina P2X4 ir NLRP3 ekspresiją žiurkių, sergančių diabetiniu neuropatiniu skausmu, stubure. Acta Cirurg Bras (2019) 34 (11). doi: 10,1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M ir kt. P2rx4 trūkumas pelėms palengvina alergenų sukeltą kvėpavimo takų uždegimą. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. P2X4 receptorius sustiprina išeminį AKI ir sukelia inkstų proksimalinių kanalėlių NLRP3 uždegiminį signalą. FASEB J (2020) 34 (4): 5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S ir kt. Purinerginiai P2X4 receptoriai ir mitochondrijų ATP gamyba reguliuoja T ląstelių migraciją. J Clin Invest (2018) 128 (8): 3583–94. doi: 10.1172 / JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A ir kt. P2X4 receptorius kaip P2X receptorių funkcijos moduliatorius CD4 ir T ląstelėse iš periferinio kraujo ir riebalinio audinio. Mol Immunol (2019) 112:369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A ir kt. Purinoreceptorių ekspresija kepenų ląstelių viruso (HCV) sukelta ir ne HCV kepenų ląstelių karcinoma: P2X4 receptorių provirusinio vaidmens įžvalga. Mol Biol Rep (2018) 45(6): 2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Interesų konfliktas:

Autoriai pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kuriuos būtų galima suprasti kaip galimą interesų konfliktą.

Autoriaus teisės © 2021 Alharbi ir Parrington. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons Attribution License (CC BY) sąlygas. Naudojimas, platinimas ar atgaminimas kituose forumuose yra leidžiamas, su sąlyga, kad pirminis (-i) autorius (-ai) ir autorių teisių savininkas (-iai) yra nurodyti ir cituojamas originalus leidinys šiame žurnale pagal priimtą akademinę praktiką. Neleidžiama naudoti, platinti ar dauginti, jei nesilaikoma šių sąlygų.

For more information:1950477648nn@gmail.com