Vaistų kūrimas padeda pagerinti ilgalaikę IgA nefropatijos prognozę

IgA nefropatija (IgAN) šiuo metu yra labiausiai paplitęs pirminis glomerulonefritas Kinijoje ir net pasaulyje. Ankstesni tyrimai parodė, kad daugiau nei trečdalis Kinijos suaugusių IgAN pacientų per 20 metų progresuos iki galutinės inkstų ligos stadijos (ESKD)[1]. Šiuo metu IgAN klinikiniai gydymo metodai yra labai riboti, todėl yra didžiulis nepatenkintas klinikinis poreikis.

Spustelėkite organinę cistanką inkstų ligai gydyti

Pasaulinės inkstų veiklos rezultatų gerinimo organizacijos (KDIGO) 2021 m. klinikinės praktikos globulinių ligų valdymo gairėse [2] nustatytas proteinurijos kontrolės tikslas.<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Kaip dar labiau sumažinti IgAN sergančių pacientų proteinuriją, stabilizuoti inkstų funkciją, pagerinti ilgalaikę ligos prognozę, tapo bendru gydytojų ir pacientų dėmesio centru. Šis straipsnis pagrįstas profesoriaus Jonathano Barratto tyrimais ir su IgAN susijusių vaistų tyrimų pažanga, atskleista 2023 m. Europos nefrologų draugijos (ERA) metiniame susitikime. Kviečiame šios srities ekspertus išanalizuoti dabartinę gydymo IgAN būklę Kinijoje, žiūrėti į ateitį ir ištirti optimalų IgAN sprendimą.

Naujausi įrodymais pagrįsti tyrimai atskleidžia tiesą apie ilgalaikes IgAN pacientų prognozes[3].

IgAN yra pagrindinė lėtinės inkstų ligos (LIL) ir ESKD priežastis, ir daugumai pacientų ji išsivysto jauniems suaugusiems.<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 metų Kinijai vis dar trūksta ilgalaikio įvertinimo duomenų apie ilgalaikių ligų, trunkančių dešimtmečius, prognozę.

Siekdamas geriau suprasti ilgalaikę IgAN pacientų prognozę, profesorius Jonathanas Barrattas, visame pasaulyje žinomas nefrologas, išanalizavo ryšį tarp proteinurijos ir apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) nuolydžio bei ESKD rizikos visą gyvenimą, remdamasis IgAN pacientų klinikiniais duomenimis. iš Retų inkstų ligų registro (RaDaR). Tyrime dalyvavo 2 439 IgAN pacientai (IgAN patvirtintas inkstų biopsija, proteinurija > 0,5 g/d arba eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), įskaitant 2 299 suaugusiuosius ir 140 nepilnamečių.

Tyrimo rezultatai parodė, kad ilgalaikė IgAN pacientų prognozė nėra optimistinė. Po 5,9 metų stebėjimo medianos (3.{5}},5) 50 procentų pacientų išsivystė ESKD arba jie mirė. Vidutinis inkstų išgyvenamumo laikotarpis buvo 11,4 (10.{11}}.5) metų, o vidutinis ESKD / mirties amžius buvo tik 48 metai.

Remiantis eGFR ir amžiumi diagnozavimo metu, beveik visiems pacientams gresia ligos progresavimas iki ESKD per savo gyvenimo trukmę. Tiksliau, pacientams, kurių eGFR nuolydis yra didesnis arba lygus 3 ml/min/1,73 m2/metus, o amžius diagnozavimo metu yra mažesnis arba lygus 40 metų, ESKD rizika visą gyvenimą yra 100 procentų. o pacientams, kurių eGFR nuolydis yra 1 ml/min/1,73 m2/metus, o amžius diagnozavimo metu yra mažesnis arba lygus 50 metų, ESKD rizika visą gyvenimą yra apie 40 proc.

Tyrimas taip pat atskleidė ryšį tarp proteinurijos ir inkstų rezultatų. Laiko vidurkio proteinurijos analizė parodė, kad kuo didesnis laiko vidurkis, tuo blogesnis inkstų išgyvenamumas ir greitesnis eGFR mažėjimas. Tiksliau, IgAN pacientams, kurių proteinurija per laiką buvo 0.44-0,88 g/d., ESKD rizika per 10 metų buvo 30 proc.; pacientų, sergančių vidutine laiko proteinurija<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Visų pirma tyrime pažymima, kad tiems pacientams, kurie paprastai laikomi „maža rizika“, ty proteinurija<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Pirmojo ketvirčio profesoriaus Jonathano Barratto kohortos tyrimas, pagrįstas Didžiosios Britanijos populiacija, parodė, kad dauguma IgAN pacientų progresuoja iki ESKD per 10-15 metus, o klinikiniai rezultatai paprastai yra prasti. Kartu su šiais duomenimis, gal galėtumėte pakalbėti apie dabartinę ilgalaikio IgAN pacientų gydymo Kinijoje būklę?

Profesorius Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5 g/d arba eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) po 10 metų progresuotų iki ESKD.

Šie du Kinijos kohortiniai tyrimai rodo, kad IgAN pacientų prognozė Kinijoje gali būti blogesnė nei Vakarų pacientų. Tai mums primena, kad turime dirbti su IgAN įvairiais būdais:

1. Optimizuoti esamą gydymo strategiją ir skatinti diagnostikos ir gydymo standartizavimą;

2. Gerinti pacientų prognozes, toliau stiprinti naujų vaistų tyrimus;

3. Paankstinkite inkstų biopsijos laiką, kad būtų galima kuo greičiau diagnozuoti ir gydyti.

Q2 Profesoriaus Jonathano Barratto tyrimų rezultatai rodo, kad „mažos rizikos“ IgAN pacientams, sergantiems proteinurija<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesorius Lu Jicheng:

Valdymo tikslas sumažinti proteinuriją iki<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

3 klausimas Iš profesoriaus Jonathano Barratto tyrimų žinome, kad griežta proteinurijos lygio kontrolė yra labai svarbi siekiant pagerinti ilgalaikę IgAN pacientų prognozę. Norėdami geriau pasiekti tikslą pagerinti ilgalaikę pacientų prognozę, kaip turėtume optimizuoti klinikinę praktiką ir tyrimų planą?

Profesorius Lu Jicheng: Norėdami geriau kontroliuoti proteinuriją pacientams, galime dirbti su šiais trimis aspektais.

1. Atkreipkite dėmesį į ilgalaikį pacientų valdymą. Inkstai yra „tylus organas“, o ligos progresavimas dažnai vyksta nepastebimai, todėl pacientų ligos gydymas negali būti atliekamas vien remiantis klinikiniais simptomais. Gydymo metu pacientai turi būti išsamiai informuoti, kad jie suprastų, kaip svarbu savarankiškai stebėti kraujospūdį, reguliariai tikrinti baltymų kiekį šlapime (ne rečiau kaip kas 3 mėnesius, esant stabiliai kontrolei) ir reguliaraus inkstų funkcijos stebėjimo svarbą.

2. Optimizavimas, pagrįstas tradiciniu gydymu, siekiant kiek įmanoma labiau kontroliuoti proteinurijos lygį. Grupinis tyrimas parodė, kad optimizuojant esamas gydymo strategijas, tokias kaip dieta ir kraujospūdžio kontrolė bei tinkamas palaikomasis gydymas RAS blokatoriais (RASi), gali žymiai pagerinti pacientų proteinuriją.

3. Atkreipkite dėmesį į naujų vaistų tyrimus ir kūrimą. Esamos gydymo priemonės vis dar negali patenkinti gydymo poreikių. Tyrimo TESTING rezultatais, pacientams, kurių proteinurija po palaikomojo gydymo nėra gerai kontroliuojama, inkstų nepakankamumo rizika ateityje kasmet padidėja 7,8 proc., ty per 10 metų beveik 80 procentų pacientų išsivystys inkstų nepakankamumas. . Po kombinuotos hormonų terapijos gydomasis poveikis akivaizdus, ​​tačiau nepageidaujamos reakcijos didėja. Nors hormonų terapija sumažina inkstų nepakankamumo riziką 40 procentų, liekamojo inkstų nepakankamumo rizika vis tiek padidėja 4,9 procento per metus, tai yra, 50 procentų pacientų vis tiek išsivysto ESKD per 10 metų. Todėl mums skubiai reikia veiksmingesnių vaistų rinkoje, kad liekamoji 4,9 procento metinė inkstų nepakankamumo rizika būtų mažesnė nei 1 procentas per metus.

4 Q. Remiantis profesoriaus Jonathano tyrimų nušvitimu ir dabartine klinikine diagnoze bei gydymo būkle, kokių vaistų tyrimų ir plėtros krypčių, jūsų nuomone, galima tikėtis ateityje?

Profesorius Lu Jicheng:

Tradicinis gydymas IgAN daugiausia grindžiamas nespecifiniais gydymo būdais, tokiais kaip antihipertenziniai vaistai, RASi, hormonai ir kt. Dabar jis pagrįstas IgAN patogeneze, o naujų vaistų kūrimas daugiausia apima tris kategorijas.

Pirmoji vaistų klasė atlieka terapinį vaidmenį slopindama IgA gamybą, daugiausia įskaitant monokloninius antikūnus, nukreiptus į proliferaciją sukeliantį ligandą (APRIL), nukreiptą į B ląsteles aktyvinantį faktorių (BAFF) / APRIL dvigubus inhibitorius ir žarnyno imunosupresantus.

Antrosios klasės vaistų taikiniai papildo. Susiformavęs ir nusėdęs inkstuose imuninis kompleksas suaktyvins komplementą ir sukels inkstų pažeidimą. Todėl buvo aktyviai tiriami įvairūs vaistai, nukreipti į komplementą, daugiausia įskaitant B faktoriaus inhibitorių LNP023, antisensinius nukleotidus ir vaistus, nukreiptus į mananą surišančius su lektinu susijusius serino proteazės -2 (MASP-2) inhibitorius.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procentų.

Turime pagrindo prognozuoti, kad ateityje kombinuotas minėtų trijų rūšių vaistų vartojimas turėtų žymiai sumažinti liekamojo inkstų nepakankamumo riziką pacientams, sergantiems IgAN.

Žiūrėkite viltį iš ERA 2023 IgAN vaistų pažangos

Nors IgAN nefropatijos kontrolės status quo vis dar menkas, vilties aušra blykčioja į priekį. 60-ajame ERA kongrese, vykusiame 2023 m., toliau atsiranda naujų vaistų, skirtų įvairiems tikslams, siekiant pagerinti gydymą IgAN, tyrimai.

Jis naudojamas „keturgubo smūgio“ šaltinyje, siekiant nukreipti prieš Gd-IgA gamybą, ir sulaukė didelio dėmesio kaip gydomasis vaistas. Buvo išleistas Zigakibartas (BION-1301), naujas humanizuotas monokloninis antikūnas (mAb), kuris jungiasi ir blokuoja APRIL [4] Naujausio I/II fazės klinikinio tyrimo tarpiniai analizės rezultatai parodė, kad visiems pacientams kartu. 1 ir 2 grupių analizė, gydymas BION-1301 proteinuriją gali sumažinti vidutiniškai 20 proc. per 12 savaičių, 39 proc. po 24 savaičių ir 67 proc. po 52 savaičių. Tuo pačiu metu tyrimas taip pat parodė, kad ilgesnis gydymas BION-1301 gali duoti ilgalaikę klinikinę naudą pacientams: 76 gydymo savaitę vidutinė 7 pacientų proteinurija sumažėjo 67 proc.; 100 gydymo savaičių vidutinė 5 pacientų proteinurija sumažėjo 72 proc.

Vaistas VIS649, kuris taip pat yra anti-APRIL monokloninis antikūnas, taip pat parodė gerą veiksmingumą mažinant proteinuriją. Tarpiniai II fazės tyrimo rezultatai parodė, kad, palyginti su placebo grupe, gydymas VIS649 36 savaites reikšmingai sumažino proteinuriją 43 procentais [5].

Be to, B ląsteles aktyvuojančio faktoriaus (BAFF) / APRIL dvigubo inhibitoriaus Atacicept, gydant IgAN pacientus, 2b fazės klinikinio tyrimo (ORIGIN) rezultatai parodė, kad po 36 gydymo Atacicept savaičių proteinurijos pokyčiai, įvertinti UPCR metodu. buvo sumažintos vidutiniškai 35 procentais, palyginti su pradine [6].

2-metų stebėjimo III fazės NeflgArd tyrimo, skirto budezonido uždelsto atpalaidavimo kapsulėms žarnyno imunitetui palaikyti (Nefecon), rezultatai parodė, kad, palyginti su placebo grupe, Nefecon 16 mg grupės UPCR buvo žymiai mažesnis nei pradinis (30,7). proc., palyginti su 1 proc. )[7], ir žymiai mažesnis eGFR sumažėjimas, palyginti su pradiniu lygiu (-6,11, palyginti su -12.00 ml/min.·1,73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentanas, kuris veikia ir blokuoja endotelino A tipo (ETA) receptorius, yra moksliniams tyrimams skirtas vaistas, kuris šioje srityje sulaukė daug dėmesio. Šioje ERA konferencijoje buvo paskelbtas ASSIST tyrimo, tiriančio kombinuotą Atrasentan ir SGLT2i terapiją [8], planas, kuris, kaip tikimasi, dar labiau praturtins IgAN neimunoterapijos strategiją. Atrasentanas yra perspektyvus naujas vaistas IgAN. Jo II fazės klinikinio tyrimo (AFFINITY) rezultatai rodo, kad Atrasentanas gali nuolat ir reikšmingai sumažinti proteinuriją, o po 24 gydymo savaičių proteinurija sumažėja vidutiniškai 54,7 proc., ir yra saugus bei gerai toleruojamas[9].

Profesoriaus Jonathano Barratto kohortinės studijos suteikė mums daug ką pagalvoti. Šis tyrimas rodo, kad tradiciškai „mažos rizikos“ pacientai, sergantys proteinurija, laikomi<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Šiuo metu daug naujų vaistų su skirtingais mechanizmais teikia vilties. Šie vaistai apima APRIL monokloninius antikūnus, dvigubus BAFF/APRIL inhibitorius ir žarnyno imunosupresantus, kurie slopina IgA gamybą; nukreipti į komplemento vaistus – faktoriaus B inhibitorius ir nukreipti į MASP-2 inhibitorius; nauji nespecifiniai vaistai, kurie gali būti naudojami ilgalaikiam gydymui – endotelino receptorių blokatoriai Atrasentan, Sparsentan, SGLT2i ir kt. Šie vaistai tyrime įrodė gerą veiksmingumą mažinant proteinuriją. Manoma, kad plėtojant daugiau klinikinių tyrimų, klinikinėje praktikoje bus pradėtas naudoti daugiau naujų vaistų, o tai „sulaužys“ dabartinę IgAN gydymo dilemą ir pagerins ilgalaikę IgAN pacientų prognozę.

Nuoroda:

[1]Le W ir kt. Nephrol Dial transplantacija. 2012 m. balandžio mėn. 27 (4):1479-1485.

[2] 2021 m. Inkstų rezultatų gerinimo pasaulinės organizacijos (KDIGO) IgA nefropatijos klinikinės praktikos gairės.

[3] Ąsotis D ir kt. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 m. balandžio 13 d.

[4] Po „santuokos“ su Novartis Chinook atnešė du pagrindinius turtus, kad „sprogdintų lauką“ ERA metiniame susirinkime. Medicina Rubiko kubas, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieranas McCafferty ir kt. Covid vakcinos atsakas gydant IgA nefropatiją (IgAN): tarpinė analizė. Pristatytas ERA2023.

[6]Richard Lafayette ir kt. 36-Savaitės 150 mg atacicepto veiksmingumas ir saugumas ORIGIN atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo 2b fazės IgAN ir nuolatinės proteinurijos tyrime. Pristatytas ERA2023.

[7]Richard Lafayette ir kt. Ilgalaikė nauda inkstams per 2 metus naudojant Nefecon patvirtinta: NefIgArd III fazės tyrimo rezultatai. Pristatytas ERA2023.

[8]Hiddo Lambersas Heerspink ir kt. ASSIST tyrimo planas: atsitiktinis, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas kryžminis atrasentano tyrimas pacientams, sergantiems IgA nefropatija (IgAN), naudojant SGLT2i. Pristatytas ERA2023.

[9]2022ASNKW.SANTRAUKA:TH-PO497.

[10] WCN'23 vieta išreiškia 丨 Atnaujinami 3 svarbūs tyrimų rezultatai, o klinikinis įkvėpimas tęsiasi. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html