Dinaminis mitochondrijų-endoplazminio tinklelio skerspjūvio reguliavimas kamieninių ląstelių homeostazės ir senėjimo metu

Ląstelių terapija turi didelį terapinį potencialą išgydyti platų ligų spektrą. Suaugusiųjų kamieninės ląstelės gyvena nurodytoje dinaminėje nišoje in vivo, kuri yra būtina nuolatiniam audinių homeostatiniam palaikymui, balansuojant savęs atsinaujinimą ir linijos pasirinkimą. Tuo tarpu suaugusiųjų kamieninės ląstelės gali būti daugiapotentės arba unipotentinės ir yra tiek ramioje, tiek aktyviai besidalijančioje žinduolių būsenoje, kurios gali pereiti viena į kitą reaguodamos į biofizinius signalus per mitochondrijų sukeltus mechanizmus, tokius kaip mitochondrijų kvėpavimo pokyčiai. ir medžiagų apykaitą. Apskritai, kamieninės ląstelės palengvina audinių atstatymą po specifinio audinio priskyrimo įvairiais mechanizmais, įskaitant vietinės mikroaplinkos imunomoduliavimą, diferenciaciją į funkcines ląsteles, ląstelių „įgalinimą“ per parakrininę sekreciją, imunoreguliavimą ir tarpląstelinį mitochondrijų perdavimą. Įdomu tai, kad buvo pranešta apie specifines ląstelių šaltinio ypatybes tarp skirtingų audinių gautų suaugusiųjų kamieninių ląstelių, turinčių skirtingas funkcines savybes dėl skirtingos mikroaplinkos in vivo, taip pat skirtingų funkcinių savybių skirtinguose iš audinių gautų kamieninių ląstelių ekstraląsteliniuose nešikliuose, mitochondrijose. metabolizmas ir mitochondrijų perdavimo pajėgumas. Čia apibendrinome dabartinį supratimą apie mitochondrijų dinamikos vaidmenį kamieninių ląstelių homeostazės ir senėjimo metu bei specifinę giminės diferenciaciją. Taip pat pasiūlėme galimas unikalias mitochondrijų molekulinio parašo ypatybes tarp skirtingų šaltinių gautų kamieninių ląstelių ir galimų kamieninių ląstelių senėjimo bei mitochondrijų ir endoplazminio tinklo (ER) ryšio, taip pat galimas naujas kovos su senėjimu intervencijos ir sveiko senėjimo strategijas.

Cistanche glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose ir žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyvius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcine galia nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali sustiprinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir geba pašalinti reaktyviąsias deguonies rūšis ir užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.

Spustelėkite „Cistanche Tubulosa Supplement“.

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

FAKTAI

● Kamieninių ląstelių niša yra būtina priimant sprendimus dėl ląstelių likimo, reguliuojant kamieninių ląstelių homeostazę ir mitochondrijų sintezės bei dalijimosi dinamiką, subalansuojant savaiminį atsinaujinimą ir specifinę giminės diferenciaciją, taip pat kamieninių ląstelių ramybę ir aktyvavimą.

● Periferiniame kraujyje egzistuoja cirkuliuojančios be ląstelių mitochondrijos, kurios gali dalyvauti įvairiuose patofiziologiniuose procesuose.

● Mitochondrijos yra labai dinamiškos organelės, kurios keičia savo morfologiją, reaguodamos į ląstelių signalus ir diferenciacijos būsenas.

● Mitochondrijų ir endoplazminio tinklo skerspjūvis yra susijęs su senėjimo progresavimu.

● Asimetriškas senų ir jaunų mitochondrijų rūšiavimas ir pasiskirstymas yra labai svarbūs reguliuojant kamienines ląsteles.

ATVIRIE KLAUSIMAI

●Ar mitochondrijų funkcinis nuosmukis yra susijęs su kamieninių ląstelių senėjimo progresavimu dėl nuo amžiaus priklausančios tarpląstelinės lokalizacijos ir mitochondrijų persiskirstymo, taip prarandant kamieninių ląstelių savybes?

● Ar mitochondrijų ryšiai ir pernešimai yra susiję su ląstelėmis pagrįstoje terapijoje dalijantis ir gaunant energingas ir jaunas pažeistų audinių ląstelių mitochondrijas iš funkcinių kamieninių ląstelių?

● Ar endoplazminio tinklo (ER) streso ir ląstelių diferenciacijos ryšys yra susijęs su mitochondrijų ir ER skerspjūvio sąveika?

● Ar įmanoma sušvelninti kamieninių ląstelių senėjimą arba atjauninti senstančias kamienines ląsteles, pakeičiant užsitęsusį ar per didelį endoplazminio tinklo (ER) stresą į adaptyvųjį ER stresą, reguliuojant mitochondrijų funkciją ir kamieninių ląstelių nišą?

ĮVADAS

Kamieninėmis ląstelėmis pagrįsta terapija turi didelį terapinį potencialą išgydyti platų ligų spektrą [1, 2]. Suaugusiųjų kamieninės ląstelės yra tam tikroje dinamiškoje nišoje, kuri yra būtina nuolatiniam audinių homeostatiniam palaikymui, subalansuojant savęs atsinaujinimą ir linijos pasirinkimą [3, 4]. Tuo tarpu suaugusiųjų kamieninės ląstelės gali būti daugiapotentės arba unipotentinės ir yra tiek ramybės, tiek aktyviai besidalijančiose žinduolių būsenose, kurios gali pereiti viena į kitą, reaguodamos į įvairius vidinius ar išorinius signalus per mitochondrijų sukeltus mechanizmus, tokius kaip pakitimai. mitochondrijų kvėpavime ir metabolizme [4–9]. Be to, endoplazminio tinklo (ER) ir mitochondrijų sutapimas, jų dinaminiai tarpusavio ryšiai ir skerspjūvis yra susiję su daugybe ląstelių procesų, įskaitant mitochondrijų homeostazę sintezės ir dalijimosi metu, autofagiją ir uždegiminių procesų susidarymą [10, 11].

Pastaraisiais metais atsirandantys nauji metodai, tokie kaip vienos ląstelės transkriptomika, skirta tam tikrų ląstelių procesų erdvinei ir laiko apyvartai analizuoti, gali padėti mums geriau suprasti dinaminį genų reguliavimą palaikant kamienines ląsteles kamieninių ląstelių nišoje, kamieninių ląstelių aktyvavimą ir mobilizavimą, giminę. specifikacija, audinių specifiniai molekuliniai fenotipai suaugusiųjų kamieninėse ląstelėse, pagrindinių ląstelių tipų ir jų lokalizacijos nustatymas, taip pat pagrindinių augimo faktorių ir citokinų ląsteliniai ir erdviniai šaltiniai [12–18].

Mitochondrijų įvairovė ir heterogeniškumas

Mitochondrijos yra sudėtingos organelės, esančios tinkle, kuriame vyksta nuolatiniai morfologiniai dinaminiai pokyčiai dalijimosi ir sintezės metu, o tai labai svarbu palaikant pluripotenciją ir kamieninių ląstelių diferenciacijos gebėjimus [19–24]. Mitochondrijose paprastai vyksta nuolatiniai morfologiniai dinaminiai pokyčiai dėl dalijimosi ir sintezės įvykių, kuriuos kontroliuoja didelės GTPazės Drp1, Mfn1, Mfn2 ir Opa1 (sintezė), kurios yra svarbios mitochondrijų funkcijai, o jų disbalansas sukeltų ląstelių disfunkciją ir įvairias ligas [25–28 ]. Metaboliniai pokyčiai yra būtini ląstelių linijos įsipareigojimui mezenchiminių kamieninių ląstelių diferenciacijos metu, kartu su mitochondrijų morfologijos ir dinamikos pokyčiais [21, 22, 29]. Išskirtinės morfologinės mezenchiminių kamieninių ląstelių mitochondrijų charakteristikos atsiranda esant skirtingoms giminės specifikos būsenoms (1 pav.).

Apskritai, kamieninės ląstelės palengvina audinių atstatymą po specifinio audinių patekimo naudojant įvairius mechanizmus, tokius kaip vietinės mikroaplinkos imunomoduliacija, diferenciacija į funkcines ląsteles [30, 31], ląstelių „įgalinimas“ per parakrininę sekreciją [32–34], imunomoduliacija [ 35, 36] ir tarpląstelinis mitochondrijų pernešimas [37–40]. Naujausi tyrimai parodė tarpląstelinį mitochondrijų perdavimą osteocitų-dendritiniame tinkle [41]. Įdomu tai, kad galimi mitochondrijų ryšiai ir ryšiai taip pat buvo pastebėti tarp kartu auginamų subrendusių chondrocitų ir kamieninių ląstelių ex vivo (2A pav.). Tuo tarpu buvo pranešta apie specifines ląstelių šaltinio ypatybes tarp skirtingų audinių gautų suaugusiųjų kamieninių ląstelių, turinčių skirtingas funkcines savybes [5, 42], taip pat skirtingos funkcinės savybės skirtingose ​​​​iš audinių gautų kamieninių ląstelių ekstraląstelinėse transporto priemonėse [43, 44]. , mitochondrijų metabolizmas [45] ir mitochondrijų perdavimo pajėgumas [46]. Stebėtina, kad naujausi tyrimai parodė, kad periferiniame kraujyje yra cirkuliuojančių be ląstelių mitochondrijų, o tai rodo esamų mitochondrijų formų įvairovę [47, 48]. Todėl tarp skirtingų audinių gautų kamieninių ląstelių gali būti skirtingi mitochondrijų genų ekspresijos modeliai dėl kamieninių ląstelių nevienalytiškumo ir įvairių mitochondrijų DNR (mt-DNR) populiacijų [48–55]. Tuo pačiu metu vizualizuojant besidauginančius mt-DNR nukleoidus, buvo nustatytas fizinis ryšys tarp ER ir mitochondrijų (2B pav.) [56–58]. Todėl manipuliavimas mt-DNR ląstelėse gali būti galingas požiūris kuriant terapines intervencijas mitochondrijų ligoms gydyti.

Mitochondrijų metabolinis reguliavimas dėl kamieninių ląstelių likimų

Paprastai manoma, kad kamieninės ląstelės skatina audinių vystymąsi ir audinių taisymą, o šią veiklą kontroliuoja vietinė kamieninių ląstelių mikroaplinka arba niša. Įrodyta, kad suaugusiųjų organuose ir audiniuose gyvena labai nevienalytės kamieninių/progenitorinių ląstelių populiacijos [55, 59–62]. Tinkama pusiausvyra tarp savęs atsinaujinimo ir diferenciacijos yra būtina kamieninių ląstelių funkcijai tiek vystymosi, tiek audinių homeostazės metu visą gyvenimą [63]. Esant pastoviai būsenai, suaugusiųjų kamieninės ląstelės yra ramios ląstelės nišoje. Buvo pranešta, kad tiek ląstelėms būdingi, tiek išoriniai signalizacijos tinklai, tokie kaip su mitochondrijomis susijęs dinaminis signalizavimas, tiksliai suderina kamieninių ląstelių atsinaujinimą ir diferenciaciją ir yra susiję su audinių homeostaze bei audinių taisymu [64, 65].

Pažymėtina, kad mitochondrijų plastiškumas, pvz., Mitochondrijų metabolizmas ir mitochondrijų kvėpavimo grandinė, yra gyvybiškai svarbus ląstelių likimo sprendimams ir kamieninių ląstelių funkcijai [66–69]. Mitochondrijų metabolinis jungiklis reikalingas kamieninių ląstelių aktyvacijai ir ląstelių ciklo aktyvumui [70]. Tuo tarpu kaupiami įrodymai rodo priežastinį ryšį tarp mitochondrijų disfunkcijos ir pagrindinių fenotipų, susijusių su senėjimu. Savaiminiam senstančių organizmų audinių ir organų atsinaujinimui reikalingos kamieninės ląstelės, kurios turi neįprastą gebėjimą asimetriškai dalytis į vieną dukterinę ląstelę, kuri išlaiko kamieninių ląstelių savybes, ir kitą, kuri diferencijuojasi į tam tikrą audinių tipą. Be to, buvo pranešta, kad mitochondrijos pasyviai pasiskirsto mitozės metu, kai jos išsiskiria iš mikrotubulių [71]. Svarbu tai, kad tarpląstelinė jaunų ir senų mitochondrijų lokalizacija ir pasiskirstymas lemia palikuonių kamieninių ląstelių kamienines savybes asimetrinio ląstelių dalijimosi metu. Vėliau dukterinės ląstelės, išlaikančios kamieninių ląstelių prigimtį, paveldi jaunas mitochondrijas, o senesnes mitochondrijas paveldi labiau diferencijuotos ląstelės [72]. Senų mitochondrijų kaupimasis sukeltų ląstelių senėjimą ir ląstelių funkcinį nuosmukį [70, 73]. Mohrin ir kt. [74] toliau išaiškino mitochondrijų nesulenkto baltymo atsako (UPRmt) reguliavimo šaką, kuri yra susijusi su ląstelių energijos metabolizmu ir proliferacija kamieninėse ląstelėse. Mitochondrijų baltymų lankstymo stresas sukėlė metabolinį kontrolinį tašką, reguliuojantį ląstelių ciklą, o šio kelio reguliavimo panaikinimas trukdė kamieninių ląstelių ramybei ir pakenkė regeneraciniam potencialui [74]. Todėl mitochondrijų funkcija gali būti svarbus kamieninių ląstelių regeneracinio potencialo veiksnys.

Kamieninės ląstelės turi daugialypį diferenciacijos potencialą į įvairius ląstelių tipus, todėl jos yra mediciniškai svarbios gydant įvairias ligas ir sužalojimus. Tačiau klinikose išlieka pagrindinė kamieninių ląstelių terapijos kliūtis, būtent ribotas efektyvumas kuriant visiškai veikiančias ir specializuotas galutinai diferencijuotas ląsteles. Mitochondrijų dinamika yra labai svarbi nustatant kamieninių ląstelių likimą [75, 76]. Svarbu tai, kad skirtingoms ląstelių būsenoms reikia specifinių medžiagų apykaitos poreikių, kad būtų palaikomos specializuotos funkcijos [77]. Taigi, norint užtikrinti veiksmingą specifinį giminės įsipareigojimą, reikalingas efektyvus mitochondrijų oksidacinis metabolizmas ir dinamika [21, 78–83].

Stebėtina, kad naujausi tyrimai rodo, kad chaperono sukelta autofagija ir su jais susijęs metabolitas embrioninėse kamieninėse ląstelėse, taip pat žinomas kaip savarankiško valgymo procesas, pasirodė kaip daug žadanti nauja pažeistų audinių ir organų regeneracijos terapija [84]. Kartu kaupiami įrodymai rodo glaudžius ryšius tarp mitochondrijų metabolizmo ir kamieninių ląstelių diferenciacijos [85, 86]. Tyrimai parodė, kad pelių embrioninės kamieninės ląstelės, surūšiuotos pagal žemo ir didelio poilsio mitochondrijų membranų potencialą (ΔΨmL ir ΔΨmH), yra neatskiriamos pagal morfologiją ir pluripotencijos žymenų ekspresijos lygius, o medžiagų apykaitos greitis labai skiriasi, o tai rodo, kad vidinė medžiagų apykaita yra susieta. parametrai ir kamieninių ląstelių likimas gali suteikti užuominų apie naujas sodrinimo strategijas ir terapinius kamieninių ląstelių terapijos metodus [87, 88]. Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė tarpląstelinio Mg2 plius laktato mobilizaciją, o tai rodo galimus ryšius tarp mitochondrijų Mg2 plius transportavimo su pagrindinėmis metabolinėmis grįžtamojo ryšio grandinėmis ir mitochondrijų bioenergetika (3 pav.) [89].

Mitochondrijų funkcijų ir senėjimo sąsajos

Suaugusiųjų kamieninės ląstelės yra būtinos audinių homeostazei ir regeneracijai, tačiau senėjimo metu yra jautrios senėjimui [90–92], kartu su suaugusiųjų kamieninių ląstelių senėjimo mikroaplinka [93, 94]. Pagrindiniai žinduolių organizmų senėjimo požymiai yra genomo nestabilumas, telomerų dilimas, epigenetiniai pakitimai, proteostazės praradimas, nereguliuojamas maistinių medžiagų jutimas, mitochondrijų disfunkcija, ląstelių senėjimas, kamieninių ląstelių išsekimas ir pakitęs tarpląstelinis ryšys [95]. Senstančių audinių ir organų degeneracija arba disfunkcija siejama su suaugusiųjų kamieninių ląstelių prastėjimu [95–97], kuris gali atsirasti dėl sutrikusios mitochondrijų dinamikos ir susilpnėjusių mitochondrijų funkcijų [98–100]. Mitochondrijų aktyvumas ir metabolizmas yra svarbūs veiksniai, lemiantys kamieninių ląstelių likimą [87, 101].

Tyrimai parodė oksiduotos formos ląstelių nikotinamido adenino dinukleotido svarbą mitochondrijų aktyvumui kaip pagrindinį jungiklį, moduliuojant suaugusiųjų raumenų kamieninių ląstelių senėjimą [102, 103]. SIRT3, žinduolių sirtuinas, reguliuojantis pasaulinį mitochondrijų baltymų acetilinimo kraštovaizdį ir mažinantis oksidacinį stresą, yra slopinamas senėjimo metu. Be to, padidėjęs SIRT3 reguliavimas senose kraujodaros kamieninėse ląstelėse (HSC) pagerino HSC regeneracinį pajėgumą [104]. Be to, išgrynintos Tie2 ir HSC populiacijos savaiminio atsinaujinimo palaikymas priklauso nuo mitochondrijų klirenso [105]. Tolesni tyrimai nustatė UPRmt reguliavimo šaką, kuri yra tarpininkaujama per SIRT7 ir NRF1 sąveiką, kuri yra susijusi su ląstelių energijos metabolizmu ir proliferacija. UPRm tarpininkaujamo metabolinio kontrolinio taško, kaip grįžtamo pagrindinio HSC senėjimo veiksnio, reguliavimo panaikinimas [74]. Be to, buvo pranešta, kad sisteminis lėtinis uždegimas yra svarbus senėjimo požymis, kuris yra labai susijęs su kamieninių ląstelių senėjimo procesu [106–108]. Neseniai atliktas tyrimas atskleidė mitochondrijų streso sukeltą nenormalų NLRP3 uždegimo aktyvavimą kaip grįžtamąjį funkcinio nuosmukio variklį HSC senėjimo metu [109]. Tuo tarpu tyrimai patvirtino esminį PTPMT1 (į PTEN panašią mitochondrijų fosfatazę) vaidmenį reguliuojant HSC savęs atsinaujinimo ir diferenciacijos metabolinį reguliavimą [110].

Mitochondrijų ir ER skersinis pokalbis ir senėjimas

Pažymėtina, kad buvo įrodyta, kad išgyvenęs ER stresas yra susijęs su pakitusiu chondrocitų diferenciacija ir funkcionavimu, o tai palengvina išgyvenimą ir atsigavimą per adaptyvų išsiskleidusio baltymo atsaką (UPR) chondrodisplazijos patofiziologijos metu [111, 112]. Be to, tyrimai parodė glaudų ryšį tarp prisitaikymo prie streso ir senėjimo proceso [113]. Reakcijos į stresą ir senėjimo procesas gali turėti bendrų bruožų ir mechanizmų, kurie iš pradžių atsirado atliekant modelių organizmų tyrimus [114, 115], kur buvo įrodyta, kad įvairūs molekuliniai keliai turi įtakos senėjimo procesui, įskaitant insuliną/insuliną panašų augimo faktorių. , sirtuinai, rapamicino (TOR) ir AMP aktyvuotos kinazės taikiniai. Taigi vidinė apsaugos nuo streso programų sukėlimas ir iš to kylanti adaptacija gali tapti potencialia gyvenimo trukmės ilginimo strategija [114]. Paprastai lengvas ER stresas, viena vertus, suaktyvina adaptacinį UPR. Adaptyvusis UPR padeda sumažinti stresą reaguojant į ląstelių stresą, kuris, kaip neseniai buvo pranešta, išsaugo hematopoetinių ir preleukeminių HSC savaiminį atsinaujinimą per inozitolio reikalaujantį fermentą 1 / X-box surišančio baltymo 1 signalizaciją [116]. Tačiau, kita vertus, viršijant tam tikrą ER pažeidimo laipsnį, ty užsitęsusį UPR atsaką, suaktyvėtų apoptoziniai keliai (4 pav.) [117–120]. Tyrimai parodė, kad baltymų, susijusių su mitochondrijų ir ER skersinio pokalbio reguliavimu, tokių kaip žinduolių TOR, išeikvojimas padidintų apoptozę, autofagiją ir ląstelių disfunkciją [121, 122]. Priešingai, dirbtinai padidinus ER ir mitochondrijų kontaktus ląstelėse, būtų atkurtas ląstelių gyvybingumas [89, 119, 123, 124]. Tyrimai taip pat nustatė kritinį ER ir mitochondrijų kontaktų vaidmenį mitochondrijų kilmės skyrių biogenezėje [125–127], kurie gali atlikti esminį vaidmenį ląstelių prisitaikymui prie aplinkos streso sąlygų [127].

Svarbu tai, kad senėjimas yra vienas iš pagrindinių priežasčių, sukeliančių padidėjusį ilgalaikį ER stresą, kurį lydi mitochondrijų disfunkcija [128]. Taigi, ER streso susilpninimas yra galimas būdas pagerinti ir atkurti senstančių organizmų mitochondrijų funkciją. Be to, tyrimai parodė ryšį tarp erdvinio mitochondrijų persitvarkymo ir padidėjusio ATP kiekio, deguonies suvartojimo, redukcinės galios ir padidėjusio mitochondrijų Ca2 bei įsisavinimo [129, 130]. Tačiau organelių atjungimas arba Ca2 ir pernešimo blokavimas sutrikdė metabolinį atsaką, todėl ląstelės tapo labiau pažeidžiamos ER streso [129, 131]. Vadinasi, ER stresas sukelia ankstyvą mitochondrijų metabolizmo padidėjimą, kuris labai priklauso nuo organelių sujungimo ir Ca2 plius pernešimo, o tai, stiprindama ląstelių bioenergetiką, sukuria metabolinį pagrindą prisitaikyti prie šio atsako [129, 132]. Kadangi senėjimas yra vienas iš pagrindinių veiksnių, sukeliančių padidėjusį ER stresą ir mitochondrijų disfunkciją, ER streso susilpnėjimas padeda kovoti su senėjimu [128]. Todėl buvo pranešta, kad sustiprėjusi mitochondrijų biogenezė yra susijusi su pagerėjusiu elektronų pernešimo grandinės efektyvumu, o tai gali tapti potencialiu terapiniu anti-senėjimo metodu, blokuojančiu reaktyviųjų deguonies rūšių kaupimąsi ir skatinant ląstelių išgyvenimą, sumažinant ER stresą [133].

IŠVADOS

Apskritai mitochondrijų plastiškumas vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant kamieninių ląstelių veiklą ir funkcijas. Vidiniai ir išoriniai signalizacijos tinklai yra atsakingi už dinaminį mitochondrijų funkcijos reguliavimą ir prisitaikymą prie vidinių ir išorinių signalų galutiniams ląstelių likimo sprendimams. Senstančios mikroaplinkos sąveika ir susikirtimas, ER stresas ir tarpląstelinė mitochondrijų dinamika yra susiję su kamieninių ląstelių senėjimo progresavimu ir funkcionaliai susilpnėjusiais audiniais bei organais. Tolesni išsamūs tyrimai, susiję su mitochondrijų ir ER ryšiu susijusių kamieninių ląstelių senėjimo ir chromatino būsenų bei mitochondrijų dinamikos pokyčiais regeneracinėje nišoje, ne tik paskatins naujų farmacinių taikinių, skirtų su amžiumi susijusių sutrikimų gydymui, kūrimą, nukreipiant į mitochondrijas-ER- susijusius signalizacijos kelius, bet taip pat suteikia naujų įžvalgų apie mitochondrijų sukeltą kamieninių ląstelių aktyvavimą audinių regeneracijos metu. Konkrečių mitochondrijų molekulinių parašų tarp skirtingų šaltinių kamieninių ląstelių nustatymas gali pagerinti mūsų supratimą apie kamieninių ląstelių biologiją ir atskleisti naujas sveiko ilgaamžiškumo strategijas ir geresnius terapinius ląstelių terapijos rezultatus.

NUORODOS

1. Cable J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T ir kt. Suaugusiųjų kamieninės ląstelės ir regeneracinė medicina – simpoziumo ataskaita. Ann. NY Akad. Sci. 2020; 1462:27.

2. Yamanaka S. Pluripotentinė kamieninių ląstelių terapija – pažadas ir iššūkiai. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2020;27:523–31.

3. Adomas RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS ir kt. Pirmaujantys veiksniai lemia kamieninių ląstelių plastiškumo ir kilmės pasirinkimo kamieninių ląstelių dinamiką. Gamta. 2015;521:366–70.

4. Li L, Clevers H. Ramių ir aktyvių suaugusiųjų kamieninių ląstelių sambūvis žinduolių organizme. Mokslas. 2010;327:542–5.

5. Visvader JE, Clevers H. Audiniams būdingi kamieninių ląstelių hierarchijų modeliai. Nat. Cell Biol. 2016;18:349–55.

6. Bond AM, Ming GL, Song H. Suaugusių žinduolių nervinės kamieninės ląstelės ir neurogenezė: po penkių dešimtmečių. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2015;17:385–95.

7. Ransom RC, Carteris AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP ir kt. Mechaniškai reaguojančios kamieninės ląstelės įgyja nervų keteros likimą žandikaulių regeneracijos metu. Gamta. 2018;563:514–21.

8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP ir kt. Endoplazminio tinklo streso jutimas naudojant baltymų kinazę RNR tipo endoplazminė tinklelio kinazė skatina adaptyviąją mitochondrijų DNR biogenezę ir ląstelių išlikimą per hemo oksigenazės -1/anglies monoksido aktyvumą. FASEB J. 2012;26:2558–68.

9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homocisteinas aktyvina T ląsteles, sustiprindamas endoplazminio tinklo ir mitochondrijų ryšį ir padidindamas mitochondrijų kvėpavimą. Baltymų ląstelė. 2016;7:391–402.

10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. Endoplazminio tinklo ir mitochondrijų ryšys: vienas prisilietimas, kelios funkcijos. Biochim Biophys. Acta. 2014;1837:461–9.

11. Genovese I, Vezzani B, Danese A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V ir kt. Mitochondrijos kaip vėžio ląstelių likimo sprendimų priėmėjai: nuo signalizacijos kelių iki terapinių strategijų. Ląstelių kalcis. 2020;92:102308.

12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S ir kt. Normalaus ir uždegusio žmogaus epidermio transkripcijos programavimas vienos ląstelės skiriamąja geba. Cell Rep. 2018;25:871–83.

13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B ir kt. Lgr5 ir Col22a1 žymi progenitorines ląsteles giminėje link jaunatvinių sąnarinių chondrocitų. Stem Cell Rep. 2019;13:713–29.

14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A ir kt. Suaugusiųjų audinių specifinė kamieninė ląstelė savo nišoje: in vivo ramybės būsenos ir aktyvuotų raumenų palydovinių ląstelių genų profiliavimo analizė. Stem Cell Res. 2010;4:77–91.

15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. Suaugusiųjų audinių specifinis kamieninių ląstelių molekulinis fenotipas aktyvuojamas epitelio vėžio kamieninėse ląstelėse ir koreliuoja su paciento baigtimi. Ląstelių ciklas. 2010;9:321–7.

16. Liang R, Ghaffari S. Mitochondrijos ir FOXO3 kamieninių ląstelių homeostazėje, langas į hematopoetinių kamieninių ląstelių likimo nustatymą. J. Bioenergas. Biomembr. 2017;49:343–6.

17. Baccin C, Al-Sabah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P ir kt. Kombinuota vienos ląstelės ir erdvinė transkriptomika atskleidžia molekulinę, ląstelinę ir erdvinę kaulų čiulpų nišos organizaciją. Nat. Cell Biol. 2020;22:38–48.

18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB ir kt. Vienos ląstelės transkriptomika atskleidžia keratinocitų diferenciacijos reguliatorių erdvinę ir laiko kaitą. Front Genet. 2019; 10:775.

19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Mitochondrijų reguliavimas pluripotentinėse kamieninėse ląstelėse. Ląstelės metab. 2013;18:325–32.

20. Lankininkas SL. Mitochondrijų dinamika – mitochondrijų dalijimasis ir sintezė sergant žmonių ligomis. N. Engl. J. Med. 2013;369:2236–51.

21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. Pelės mezenchiminių kamieninių ląstelių įsipareigojimą diferencijuoti reguliuoja mitochondrijų dinamika. Kamieninės ląstelės. 2016;34:743–55.

22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B ir kt. Lgr5-pernelyg ekspresuojančios mezenchiminės kamieninės ląstelės padidina lūžių gijimą reguliuodamos Wnt/ERK signalizacijos kelius ir mitochondrijų dinamiką. FASEB J. 2019;33:8565–77.

23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. Mitochondrijų „bučiuok ir bėk“: mitochondrijų judrumo ir sintezės-skilimo dinamikos sąveika. EMBO J. 2009;28:3074–89.

24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. Mitochondrijų sintezė nukreipia kardiomiocitų diferenciaciją per kalcineuriną ir Notch signalizaciją. Mokslas. 2013;342:734–7.

25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, ​​Wang Y ir kt. Amiloido-beta perprodukcija sukelia nenormalią mitochondrijų dinamiką dėl diferencinio mitochondrijų dalijimosi / sulietų baltymų moduliavimo. Proc. Natl Akad. Sci. JAV. 2008;105:19318–23.

26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L ir kt. Parkinsono liga sergančių pacientų nervinių kamieninių ląstelių mitochondrijų morfologija ir funkcionalumas yra nenormalios. Stem Cell Rep. 2019;12:878–89.

27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. Nuo aktino priklausomas mitochondrijų dalijimosi etapas, kurį sąlygoja su ER susijęs forminas INF2. Mokslas. 2013;339:464–7.

28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A ir kt. Mitochondrijų disfunkcija Parkinsono mezenchiminėse kamieninėse ląstelėse sutrikdo diferenciaciją. Redox Biol. 2018;14:474–84.

29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J ir kt. PKM2 slopina osteogenezę ir palengvina adipogenezę reguliuodamas beta-katenino signalizaciją ir mitochondrijų sintezę bei dalijimąsi. Senėjimas (Albanis, NY). 2020;12:3976–92.

30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S ir kt. Kardiovaskuliogenezė in vivo tiesiogine izoliuotų suaugusių mezenchiminių kamieninių ląstelių injekcija. Exp. Cell Res. 2003;288:51–9.

31. Su J, Guo L, Wu C. Mechaniškai reaguojanti PINCH-1-Notch2 sąveika reguliuoja žmogaus placentos mezenchiminių kamieninių ląstelių lygiųjų raumenų diferenciaciją. Kamieninės ląstelės 2021; 39: 650–68.

32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N ir kt. Išskirtas su garbanomis susijęs baltymas 2 (Sfrp2) yra pagrindinis Akt-mezenchiminių kamieninių ląstelių išskiriamas parakrininis faktorius, tarpininkaujantis miokardo išgyvenimui ir atstatymui. Proc. Natl Akad. Sci. JAV. 2007;104:1643–8.

33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. Extracellular vezikulais susiję baltymai audinių atstatyme. Trends Cell Biol. 2020 m.;30:990–1013.

34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C ir kt. Deosteogeniškai diferencijuotos mezenchiminės kamieninės ląstelės pagreitina lūžių gijimą mir-92b. J. Ortopas. Vertimas 2021;27:25–32.

35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T ir kt. Mezenchiminių kamieninių ląstelių sukelta imunoreguliacija apima FAS ligando / FAS tarpininkaujamą T ląstelių apoptozę. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2012;10:544–55.

36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C ir kt. Mezenchiminių kamieninių ir stromos ląstelių imunoreguliacijos mechanizmai sergant uždegiminėmis ligomis. Nat. Kunigas Nefrolis. 2018;14:493–507.

37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O ir kt. Žmogaus mezenchiminės kamieninės ląstelės perprogramuoja suaugusius kardiomiocitus į pirmtaką panašios būsenos, dalinio ląstelių sintezės ir mitochondrijų perkėlimo būdu. Kamieninės ląstelės. 2011;29:812–24.

38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R ir kt. Miro1 reguliuoja tarpląstelinį mitochondrijų transportą ir pagerina mezenchiminių kamieninių ląstelių gelbėjimo efektyvumą. EMBO J. 2014;33:994–1010.

39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Mezenchiminių kamieninių ląstelių regeneraciniai gebėjimai per mitochondrijų perdavimą. J. Biomed. Sci. 2018;25:31.

40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S ir kt. Th17 ląstelių mezenchiminių kamieninių ląstelių slopinimą sukelia mitochondrijų perkėlimas. Stem Cell Res. Ten. 2019; 10:232.

41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J ir kt. Endoplazminis tinklas tarpininkauja mitochondrijų pernešimui osteocitų dendritiniame tinkle. Sci. Adv. 2019;5:eaaw7215.

42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP ir kt. Audinių šaltinis lemia mezenchiminių kamieninių ląstelių diferenciacijos potencialą: lyginamasis žmogaus mezenchiminių kamieninių ląstelių iš kaulų čiulpų ir riebalinio audinio tyrimas. Stem Cell Res. Ten. 2017;8:1–11.

43. Katsuda T, Ochiya T. Mezenchiminių kamieninių ląstelių išvestų ekstraląstelinių pūslelių sukelto audinių atstatymo molekuliniai parašai. Stem Cell Res. Ten. 2015;6:212.

44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Išsami egzosomų, gautų iš žmogaus kaulų čiulpų, riebalinio audinio ir virkštelės mezenchiminių kamieninių ląstelių, proteominė analizė. Stem Cell Res. Ten. 2020; 11:511.

45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C ir kt. Transkripcijos faktorius 7-kaip 2-peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorių gama koaktyvatorius-1 alfa ašis jungia mitochondrijų biogenezę ir metabolinį poslinkį su kamieninių ląstelių įsipareigojimu kepenų diferenciacijai. Kamieninės ląstelės. 2017;35:2184–97.

46. ​​Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Žmogaus audinių specifiniai MSC demonstruoja diferencinius mitochondrijų perdavimo gebėjimus, kurie gali nulemti jų regeneracinius gebėjimus. Stem Cell Res. Ten. 2018;9:298.

47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH ir kt. Kiekybinė plazmoje cirkuliuojančios mitochondrijų DNR analizė. Clin. Chem. 2003;49:719–26.

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C ir kt. Kraujyje yra cirkuliuojančių be ląstelių kvėpavimo kompetentingų mitochondrijų. FASEB J. 2020;34:3616–30.

49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. Sunkus mezenchiminių kamieninių ląstelių pobūdis ir funkcija. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 2011;12:126–31.

50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK ir kt. Naujas ciklino E mitochondrijų telkinys, reguliuojamas Drp1, yra susijęs su nuo ląstelių tankio priklausoma ląstelių proliferacija. J. Cell Sci. 2015;128:4171–82.

51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. Mitochondrijų DNR perdavimas, replikacija ir paveldėjimas: kelionė iš gametos per embrioną į palikuonis ir embrionines kamienines ląsteles. Hum. Atgaminti. Atnaujinti. 2010;16:488–509.

52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W ir kt. Mitochondrijų DNR haplotipai apibrėžia genų ekspresijos modelius pluripotentinėse ir diferencijuojančiose embrioninėse kamieninėse ląstelėse. Kamieninės ląstelės. 2013;31:703–16.

53. Lin W, Xu L, Li G. Naujas daugiapotencinių progenitorinių ląstelių išskyrimo ir kultivavimo iš žmogaus šlapimo protokolas. J. Ortopas. Vertimas 2019;19:12–7.

54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. Mezenchiminių stromos ląstelių daugybė: tinkamo kelio į gydymą radimas. Priekinis imunolis. 2019; 10:1112.

55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. Heterogeniškumas ir hierarchija primityviausio kraujodaros kamieninių ląstelių skyriuje. J. Exp. Med. 2010; 207: 1173–82.

56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Mitochondrijų dalijimosi reguliuojamos nukleoidų struktūros dinamika prisideda prie cristae reformacijos ir citochromo c išsiskyrimo. Proc. Natl Akad. Sci. JAV. 2013;110:11863–8.

57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, kanalėliai žymi mitochondrijų dalijimosi vietas. Mokslas 2011;334:358–62.

58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitochondrijos susieja mtDNR sintezę su mitochondrijų dalijimusi žmogaus ląstelėse. Mokslas. 2016;353:aaf5549.

59. Gherghiceanu M, Popescu LM. Kardiomiocitų pirmtakai ir telocitai epikardo kamieninių ląstelių nišoje: elektroninio mikroskopo vaizdai. J. Cell Mol. Med. 2010;14:871–7.

60. Russell KC, Phinney DG, Lacey MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. In vitro, didelės talpos tyrimas, skirtas kiekybiškai įvertinti mezenchiminių kamieninių ląstelių trilinijos potencialo kloninį heterogeniškumą, atskleidžia sudėtingą giminės įsipareigojimo hierarchiją. Kamieninės ląstelės. 2010;28:788–98.

61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. Išplėstinis nuo kultūros priklausomos heterogeninės genų ekspresijos ir proliferacijos dinamikos pelių embrioninėse kamieninėse ląstelėse modelis. NPJ sistema. Biol. Appl. 2017; 3:19.

62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D ir kt. Mikrofluidinė vienos ląstelės transkripcijos analizė racionaliai nustato naujus paviršiaus žymenų profilius, kad pagerintų ląstelių terapiją. Nat. Komun. 2016;7:11945.

63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. Kamieninės ląstelės ir ROS signalizacijos įtaka. Plėtra 2014;141:4206–18.

64. LI zona. Vidinė ir išorinė hematopoetinių kamieninių ląstelių atsinaujinimo kontrolė. Gamta 2008;453:306–13.

65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitochondrijos ir dinaminė kamieninių ląstelių homeostazės kontrolė. EMBO Rep. 2018;19:e45432. 66. Campello S, Scorrano L. Mitochondrijų formos pokyčiai: organizacinė ląstelių patofiziologija. EMBO Rep. 2010;11:678–84.

67. Bahat A, Gross A. Mitochondrijų plastiškumas ląstelių likimo reguliavime. J. Biol. Chem. 2019;294:13852–63.

68. Maryanovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL ir kt. MTCH2 kelias, slopinantis mitochondrijų metabolizmą, reguliuoja hematopoetinių kamieninių ląstelių likimą. Nat. Komun. 2015; 6:7901.

69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT ir kt. Mitochondrijų kvėpavimo grandinė yra būtina hematopoetinių kamieninių ląstelių funkcijai. Nat. Cell Biol. 2017;19:614–25.

70. Vyriai A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E ir kt. Asimetriškai atskirtos mitochondrijos suteikia ląstelių atmintį apie hematopoetinių kamieninių ląstelių replikacijos istoriją ir skatina HSC dilimą. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2020 m.;26:420–30 e6.

71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. Norint tinkamai pasiskirstyti ir pasyviai paveldėti mitochondrijas, mitozės metu reikalingas fosforilinimo sukeltas motorinis išsiskyrimas. Cell Rep. 2016;16:2142–55.

72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S ir kt. Kamieninės ląstelės. Asimetriškas pasenusių mitochondrijų pasiskirstymas tarp dukterinių ląstelių reikalingas kamienui. Mokslas. 2015;348:340–3.

73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. Asimetriškas motinos ir dukters centrosomos paveldėjimas kamieninių ląstelių dalijimosi metu. Mokslas. 2007;315:518–21.

74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y ir kt. Kamieninių ląstelių senėjimas. Mitochondrijų UPR tarpininkaujantis metabolinis kontrolinis taškas reguliuoja kraujodaros kamieninių ląstelių senėjimą. Mokslas. 2015;347:1374–7.

75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. Mitochondrial dynamics in postmitotic cells reguliuoja neurogenezę. Mokslas. 2020;369:858–62.

76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. Mitochondrial dynamics: fission and fusion in fate determination of fate determination of mezenchimal stem cell. Front Cell Dev. Biol. 2020;8:580070.

77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ ir kt. Metabolinė diferenciacija embrioninėje tinklainėje. Nat. Cell Biol. 2012;14:859–64.

78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. Koordinuoti mitochondrijų biogenezės ir antioksidantų fermentų pokyčiai žmogaus mezenchiminių kamieninių ląstelių osteogeninės diferenciacijos metu. Kamieninės ląstelės. 2008;26:960–8.

79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. Mitochondrijų oksidacinis metabolizmas reikalingas kamieninių ląstelių širdies diferenciacijai. Nat. Clin. Praktika. Širdies ir kraujagyslių med. 2007;4:S60–S7.

80. Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Metabolinis plastiškumas kamieninių ląstelių homeostazėje ir diferenciacijoje. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2012;11:596–606.

81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. Mitochondrijų funkcija kontroliuoja embrioninių kamieninių ląstelių proliferaciją ir ankstyvą diferenciacijos potencialą. Kamieninės ląstelės. 2011;29:486–95.

82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C ir kt. Mitochondrijų dinamika veikia kamieninių ląstelių tapatybę ir likimo sprendimus, reguliuodama branduolinės transkripcijos programą. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2016;19:232–47.

83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW ir kt. Mitochondrijų dalijimosi baltymo Drp1 slopinimas skatina žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių širdies mezoderminę diferenciaciją. Ląstelės mirties diskas. 2018; 4:39.

84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S ir kt. Chaperono tarpininkaujama autofagija reguliuoja embrioninių kamieninių ląstelių pluripotenciją. Mokslas. 2020;369:397–403.

85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J ir kt. alfa-ketoglutaratas pagreitina pradinę žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių diferenciaciją. Ląstelės metab. 2016;24:485–93.

86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr ir kt. Mitochondrijų metabolizmas ir glutaminas yra būtini žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių mezodermos diferenciacijai. Cell Res. 2019;29:596–8.

87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF ir kt. Mitochondrijų metabolizmas moduliuoja diferenciaciją ir teratomų susidarymo gebėjimus pelių embrioninėse kamieninėse ląstelėse. J. Biol. Chem. 2008;283:28506–12.

88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V ir kt. Osteoblastų, gautų iš pelių embrioninių kamieninių ląstelių ir indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių, apibūdinimas ir palyginimas. J. Bone Min. Metab. 2017;35:21–30.

89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ ir kt. Laktatas sukelia ER-mitochondrijų Mg (2 plius) dinamiką, kad integruotų ląstelių metabolizmą. Ląstelė. 2020;183:474–89 e17.

90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE ir kt. Senėjimas keičia audinių rezidentų mezenchiminių kamieninių ląstelių savybes. Stem Cell Res. 2012;8:215–25.

91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M ir kt. Mitochondrijų funkcija kontroliuoja žarnyno epitelio kamieną ir proliferaciją. Nat. Komun. 2016; 7: 13171.

92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W ir kt. Atjaunintos senstančios mezenchiminės kamieninės ląstelės, laipsniškai kondicionuojant, pagerina operacijos sukeltą triušių osteoartritą. Bone Jt. Res. 2021 m.;10:10–21.

93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. Senstanti niša sutrikdo raumenų kamieninių ląstelių ramybę. Gamta. 2012;490:355–60.

94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N ir kt. Adrenerginių nervų degeneracija kaulų čiulpuose skatina kraujodaros kamieninių ląstelių nišos senėjimą. Nat. Med. 2018;24:782–91.

95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Senėjimo požymiai. Ląstelė. 2013;53:1194–217.

96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Kamieninių ląstelių senėjimas: mechanizmai, reguliatoriai ir gydymo galimybės. Nat. Med. 2014;20:870–80.

97. Baker N, Boyette LB, Tuan RS. Kaulų čiulpų kilmės mezenchiminių kamieninių ląstelių apibūdinimas senstant. Kaulas 2015;70:37–47.

98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR palaiko hematopoetinių kamieninių ląstelių ramybę ir funkciją slopindamas mitochondrijų biogenezę ir reaktyviąsias deguonies rūšis. J. Exp. Med. 2008;205: 2397–408.

99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG ir kt. Su amžiumi susijusi kloninė hematopoezė, susijusi su nepageidaujamomis pasekmėmis. N. Engl. J. Med. 2014;371:2488–98.

100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Kamieninių ląstelių metabolizmas audinių vystymuisi ir senėjimui. Plėtra 2013;140:2535–47.

101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S ir kt. Hematopoetinių kamieninių ląstelių likimo specifikacija moduliuojant mitochondrijų aktyvumą. Nat. Komun. 2016;7:13125.

102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P ir kt. NAD (plius) papildymas pagerina mitochondrijų ir kamieninių ląstelių funkciją ir padidina pelių gyvenimo trukmę. Mokslas. 2016;352:1436–43.

103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D ir kt. Histono demetilazė UTX-1 reguliuoja C. elegan gyvenimo trukmę, nukreipdama į insulino/IGF-1 signalizacijos kelią. Ląstelės metab. 2011;14:161–72.

104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y ir kt. SIRT3 panaikina su senėjimu susijusią degeneraciją. Cell Rep. 2013;3:319–27.

105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T ir kt. Išgrynintos Tie2 ir hematopoetinių kamieninių ląstelių populiacijos savaiminis atsinaujinimas priklauso nuo mitochondrijų klirenso. Mokslas. 2016;354:1156–60.

106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN ir kt. Cohesinmedijuojamas NF-kappaB signalizavimas riboja hematopoetinių kamieninių ląstelių atsinaujinimą senstant ir uždegus. J. Exp. Med. 2019;216:152–75.

107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A ir kt. Kanoninis Nlrp3 uždegimas susieja sisteminį žemo laipsnio uždegimą su funkciniu senėjimo mažėjimu. Ląstelės metab. 2013;18:519–32.

108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A ir kt. Nlrp3 uždegimas skatina su amžiumi susijusį užkrūčio liaukos nykimą ir imunosenescenciją. Cell Rep. 2012;1:56–68.

109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ ir kt. Mitochondrijų streso sukeltas nenormalus NLRP3 uždegimo aktyvavimas reguliuoja funkcinį kraujodaros kamieninių ląstelių senėjimo pablogėjimą. Cell Rep. 2019;26:945–54 e4.

110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL ir kt. Mitochondrijų fosfatazės PTPMT1 metabolinis reguliavimas reikalingas kraujodaros kamieninių ląstelių diferenciacijai. Ląstelių kamieninė ląstelė. 2013;12:62–74.

111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG ir kt. Išgyvenęs endoplazminis tinklelio stresas yra susijęs su pakitusia chondrocitų diferenciacija ir funkcija. PLoS Biol. 2007;5:e44.

112. Hetz C. Išsiskleidęs baltymo atsakas: ląstelių likimo sprendimų kontrolė esant ER stresui ir ne tik. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 2012;13:89–102.

113. Kourtis N, Tavernarakis N. Ląstelių streso atsako keliai ir senėjimas: sudėtingi molekuliniai santykiai. EMBO J. 2011;30:2520–31.

114. Haigis MC, Yankner BA. Senėjimo streso reakcija. Mol. Ląstelė. 2010;40:333–44.

115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Ilgaamžiškumas: pavyzdinių organizmų pamoka. Genai (Bazelis). 2019 m.;10:518.

116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F ir kt. Adaptyvus endoplazminio tinklo streso signalizavimas per IRE1alpha-XBP1 išsaugo hematopoetinių ir priešleukeminių kamieninių ląstelių atsinaujinimą. Nat. Cell Biol. 2019;21:328–37.

117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z ir kt. Endoplazminis tinklas: ER stresas reguliuoja mitochondrijų bioenergetiką. Tarpt. J. Biochem. Cell Biol. 2012;44:16–20.

118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ ir kt. Osteocitų baltymų atsako aktyvinimas sukelia hiperostozę, atitinkančią kaukolės diafizės displaziją. Hum. Mol. Genet. 2017;26:4572–87.

119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. ER streso signalizacijos aktyvinimas padidina mirtingumą po didelės traumos. J. Cell Mol. Med. 2020;24:9764–73.

120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J ir kt. IRE1alpha grupavimas priklauso nuo ER streso jutimo, bet ne nuo jo RNazės aktyvumo. FASEB J. 2019;33:9811–27.

121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N ir kt. Caveolin-1 sutrikdo PKA-DRP1-tarpininkaujantį ERmitochondrijų komunikacijos pertvarkymą ankstyvoje ER streso fazėje. Ląstelių mirties skirtumas. 2019;26:1195–212.

122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N ir kt. Autofagosomos susidaro ER-mitochondrijų kontakto vietose. Gamta. 2013;495:389–93.

123. Cortez L, Sim V. Cheminių šaperonų terapinis potencialas sergant baltymų susilankstymo ligomis. Prionas 2014;8:97–202.

124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. Acetilintuose mikrotubuluose atsiranda ER slydimo dinamika ir ER-mitochondrijų kontaktai. J. Cell Biol. 2010; 190:363–75.

125. Anglai AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. ERmitochondrijų kontaktai skatina mitochondrijų kilmės skyriaus biogenezę. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.

126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. ir Mdm30 pertvarko mitochondrijų tinklą, reaguodami į amžiaus sukeltą vakuolės stresą. Mol. Biol. Ląstelė. 2019;30:2141–54.

127. Schuler MH, anglų AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. Iš mitochondrijų gaunami skyriai palengvina ląstelių prisitaikymą prie aminorūgščių streso. [Preprint]. 2020 m. Galima rasti adresu https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.

128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B ir kt. Endoplazminio tinklo streso sukelta mitochondrijų disfunkcija senatvėje širdyje. Biochim. Biofizė. Acta Mol. Pagrindas Dis. 2020; 1866: 165899.

129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M ir kt. Padidėjęs ERmitochondrijų ryšys skatina mitochondrijų kvėpavimą ir bioenergetiką ankstyvosiose ER streso fazėse. J. Cell Sci. 2011;124:2143–52.

130. Glancy B, Balaban RS. Mitochondrijų Ca2 plius vaidmuo reguliuojant ląstelių energetiką. Biochemija 2012;51:2959–73.

131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. Gliukozės reguliuojamas baltymas 75 nustato ER ir mitochondrijų ryšį ir jautrumą oksidaciniam stresui neuronų ląstelėse. Ląstelės mirties diskas. 2017; 3: 17076.

132. Liu X, Hajnoczky G. Nuo Ca2 plius priklausomas mitochondrijų dinamikos reguliavimas Miro-Milton kompleksu. Tarpt. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1972–6.

133. Knupp J, Arvan P, Chang A. Padidėjęs mitochondrijų kvėpavimas skatina išgyvenimą nuo endoplazminio tinklo streso. Ląstelių mirties skirtumas. 2019;26:487–501.

134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 plus ] I signalizacija tarp mitochondrijų ir endoplazminio tinklo neuronuose reguliuojama mikrotubuliais. Nuo mitochondrijų pralaidumo perėjimo poros prie Ca2 plius sukelto Ca2 plius išsiskyrimo. J. Biol. Chem. 2005; 280:715–21.

135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. Amžius keičia chromatino struktūrą ir SUMO baltymų ekspresiją streso sąlygomis žmogaus riebalinėse kamieninėse ląstelėse. Sci. Rep. 2018;8:11502.

136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X ir kt. Funkcinis susikirtimas tarp mTORC1 / p70S6K kelio ir heterochromatino organizavimo streso sukeltame MSC senėjimo metu. Stem Cell Res. Ten. 2020; 11:279.

137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J ir kt. NuRD tarpininkauja mitochondrijų streso sukeltam ilgaamžiškumui per chromatino remodeliavimą, reaguojant į acetil-CoA lygį. Sci. Adv. 2020;6:eabb2529.

138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT ir kt. Nuo amžiaus priklausomas mitochondrijų atsiejimas nuo Ca2(plius) atpalaidavimo vienetų skeleto raumenyse. Oncotarget. 2015;6:35358–71.

139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE ir kt. Perprogramavimą link totipotencijos labai palengvina sinergetinis mažų molekulių poveikis. Biol. Atviras. 2017;6:415–24.

140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrossi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M ir kt. 2 tipo transglutaminazė dalyvauja kraujodaros kamieninių ląstelių homeostazėje. Biochemija. 2020;85:1159–68.

141. Cakouros D, Gronthos S. Kintantis mezenchiminių kamieninių / stromos ląstelių epigenetinis kraštovaizdis senėjimo metu. Bone 2020; 137: 115440.

142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A ir kt. Metabolinė DNR metilinimo kontrolė naiviose pluripotentinėse ląstelėse. Nat. Genet. 2021;53:215–29.

143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Mikrotubuliai ir endoplazminis tinklas yra labai tarpusavyje priklausomos struktūros. J. Cell Biol. 1986;103:1557–68.

144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH ir kt. Gliukokortikoidų sukeliami ER-mitochondrijų kontaktai sumažina AMPA receptorių ir mitochondrijų judėjimą į ląstelės galą per mikrotubulų destabilizaciją. Ląstelių mirtis Dis. 2018;9:1137.

145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D ir kt. Mitochondrijų biogenezės reguliavimas eritropoezėje mTORC{1}}tarpininkaujant baltymų transliacijai. Nat. Cell Biol. 2017;19:626–38.

AUTORIŲ INSTRUKCIJA

GL, XJ ir WY-WL: konceptualizavimas, sistemos projektavimas, rankraščio redagavimas ir finansavimo palaikymas. WL, SC, YW ir MW: atitinkamos literatūros ir tyrimų duomenų rinkimas, rankraščių rašymas ir figūrų paruošimas. Visi autoriai prisidėjo prie esminės turinio diskusijos ir galutinio varianto patvirtinimo.

FINANSAVIMAS

Šį darbą finansavo Honkongo vyriausybės mokslinių tyrimų dotacijų taryba, bendradarbiavimo tyrimų fondas (C7030-18G to GL), Bendrasis tyrimų fondas (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15 ir 14119115 į GL), Honkongo inovacijų technologijų komisijos lėšos (PRP/050/19FX ir ITS/448/18 GL ir XJ), Guang Dong gamtos mokslų fondas (2018B030311065 į XJ), Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas. (NSFC Nr. 31970815 – XJ), Honkongo UGC/GRF (nuo 14165217 iki XJ), Honkongo Kinijos universiteto pradinis fondas, Honkongo SAR (nuorodos numeris 4930991 – WY-WL). Šis tyrimas taip pat buvo paremtas mokslinių tyrimų lėšomis iš Health@InnoHK programos, kurią pradėjo Honkongo SAR Inovacijų technologijų komisija, Kinijos PR, ir sporto medicinos ir regeneracinių technologijų programos, Lui Che Woo Inovatyvios medicinos instituto, Kinijos universiteto. Honkongas.

ETIKOS PAREIŠKIMAS

Netaikoma.

KONKURENCIJOS INTERESAI

Autoriai nedeklaruoja jokių konkuruojančių interesų.

PAPILDOMA INFORMACIJA

Susirašinėjimaso prašymai dėl medžiagos turi būti adresuojami WL arba GL

Leidėjo pastabaSpringer Nature išlieka neutralus dėl jurisdikcijos pretenzijų paskelbtuose žemėlapiuose ir institucinių ryšių.

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】