Edoksabano tozilato hidrato 15 Mg veiksmingumas ir saugumas venų tromboembolijos profilaktikai pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi po ortopedinės apatinių galūnių operacijos

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktus

Fonas:Nors JAV nenurodytas, 15 mg edoksabano tozilato hidratas Japonijoje vartojamas venų tromboembolijos (VTE) profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų. Tačiau jo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nebuvo iki galo ištirtas. Siekėme ištirti intervencijos veiksmingumą šiems pacientams.

Metodai:Nuo 2018 m. iki 2020 m. buvo vertinami pacientai, kuriems buvo atlikta visa klubo sąnario endoprotezavimo, viso kelio sąnario endoprotezavimo operacija, klubo lūžio operacija ar kelio sąnario endoprotezavimas, pakeitus vieną granulę ir kuriems buvo sutrikusi inkstų funkcija. Saugumas buvo vertinamas pagal kraujavimo pasireiškimą gydymo edoksabanu metu ir kepenų funkcijos baigtį. Pacientai buvo suskirstyti į 15- ir 30- mg geriamas grupes, įskaitant 23 pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir 209, kurių inkstų funkcija normali.

Rezultatai:VTE dažnis {{0}} ir 30-mg grupėse buvo atitinkamai 8,7 proc. ir 8,6 proc.; tarpgrupinis skirtumas buvo nereikšmingas (šansų santykis [AR] 0,99; 95 procentų pasikliautinasis intervalas [PI] 0,22–4,56; p=1.00). Kraujavimas nepasireiškė 15-mg grupėje ir pastebėtas 9 pacientams 30-mg grupėje gydymo edoksabanu metu; tarpgrupinis skirtumas buvo nereikšmingas (p=1.00). Aspartataminotransferazės ir alanino aminotransferazės lygis padidėjo 30 procentų 15-mg grupėje ir 19 procentų 30-mg grupėje, be skirtumo tarp grupių (p=0.27). . Daugiamatė analizė parodė, kad edoksabano dozė nebuvo reikšmingas veiksnys, susijęs su VTE dažniu (koreguotas OR 2,31; 95 proc. PI 0,39–13,8; p=0,36).

Išvados:Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, 15 mg edoksabano gali būti toks pat veiksmingas kaip ir 30 mg edoksabano pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Tačiau į šį tyrimą įtrauktų atvejų skaičius buvo nedidelis, o galios nepakako; todėl pageidautina atlikti didesnį imties tyrimą.

Raktiniai žodžiai:Edoksabano tozilatas, heparinas, giliųjų venų trombozė, artroplastika, plaučių tromboembolija

Cistanche deserticola ekstraktas: apsaugo nuo inkstų ligų

Fonas

Giliųjų venų trombozė (GVT) yra pagrindinė komplikacija, kuri gali išsivystyti po ortopedinės operacijos ir retais atvejais gali sukelti mirtiną plaučių tromboemboliją (PTE). Todėl GVT prevencija yra labai svarbi. Ortopedijoje senstant visuomenei daugėja viso klubo sąnario endoprotezavimo (THA), viso kelio sąnario endoprotezavimo (TKA), vieno skyriaus kelio sąnario endoprotezavimo (UKA) ir proksimalinio klubo lūžio operacijos (HFS), skirtos osteoporozei gydyti. Visos šios operacijos priskiriamos procedūroms su didele venų tromboembolijos (VTE) rizika [1].

Tradiciškai mažos molekulinės masės heparinas ir nefrakcionuotas heparinas buvo naudojami kaip standartiniai vaistai VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų. Tačiau šių vaistų vartojimas yra sudėtingas, nes jie yra injekciniai. Japonijoje dabigatranas, apiksabanas ir rivaroksabanas nėra skirti VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų. Edoksabano tozilato hidratas (edoksabanas) buvo pristatytas 2011 m. ir yra vienintelis tiesioginis geriamasis antikoaguliantas, skirtas VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų Japonijoje. Nors VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų dažniausiai naudojamas 30 mg edoksabano per parą, pakuotės lapelyje Japonijoje rašoma: „Pacientams, kurių kreatinino klirensas (Ccr) yra 30 ml/min arba didesnis, bet mažesnis nei 50 ml/min. Įvertinus kiekvieno paciento venų tromboembolijos ir kraujavimo riziką, dozę reikia sumažinti iki 15 mg vieną kartą per parą. Tačiau STARS-JV ir STARS-E3 tyrimų [2, 3] III fazės edoksabano tyrimuose su pacientais, kuriems buvo numatyta atitinkamai THA ir TKA, 15 mg edoksabano nebuvo naudinga, o jo klinikinis veiksmingumas nebuvo patvirtintas.

Keliais tyrimais buvo įvertintas 15 mg edoksabano veiksmingumas pacientams, kurių inkstų funkcija normali [4, 5]. Tačiau, mūsų žiniomis, jokiame tyrime nebuvo įvertintas jo veiksmingumas pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi. Todėl šiame tyrime tyrėme 15 mg edoksabano veiksmingumą ir saugumą VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

cistanche milteliai: inkstų ligų gydymas

Metodai

Nukreipkite į pacientus

Buvo atsižvelgta į pacientus, kuriems nuo 2018 m. sausio 1 d. iki 2020 m. gruodžio 31 d. buvo atlikta THA, TKA, HFS arba UKA Kariya Toyota bendrosios ligoninės (toliau vadinama „mūsų ligonine“) Ortopedijos skyriuje. Iš šių pacientų tie, kurių 30 ml/min. mažesnis arba lygus Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Tyrimo metodas

Šis retrospektyvus tyrimas buvo atliktas naudojant elektroninius medicininius įrašus. Buvo surinkti duomenys apie šias fonines charakteristikas: amžius, lytis, svoris, kūno masės indeksas, inkstų funkcija, ligos istorija ir kartu vartojami vaistai. Automobilis buvo apskaičiuotas naudojant Cockcroft–Gault lygtį: Ccr (mL/min) {{0}} (140–amžius) × svoris/ (72 × kreatinino vertė serume); pacienčių moterų reikšmė padauginta iš 0,85. Be to, buvo ištirtas intrakranijinis kraujavimas, insultas, kraujavimas iš virškinimo trakto, VTE ir piktybiniai navikai.

Kartu buvo vartojami P-glikoproteino inhibitoriai (chinidino sulfato hidratas, verapamilio hidrochloridas, eritromicinas, ciklosporinas, azitromicinas, klaritromicinas, itrakonazolas, diltiazemas, amjodarono hidrochloridas ir antitrombocitų inhibitoriai), antitrombocitinės medžiagos aspiridinas (mažas ŽIV proteazės inhibitorius). , klopidogrelis, prasugrelio hidrochloridas, tikagreloras ir cilostazolas), HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, mažų dozių estrogenų preparatai, selektyvūs estrogenų receptorių moduliatoriai (raloksifeno hidrochloridas ir acetatas), kortikosteroidai, traneksamo rūgštis, antidepresantai (serotonino noradrenerginiai inhibitoriai, selektyvūs serotonino reduktoriai). inhibitoriai, noradrenerginiai ir specifiniai serotoninerginiai antidepresantai, tricikliai antidepresantai, tetracikliniai antidepresantai ir ličio karbonatas) ir antipsichoziniai vaistai (fenotiazinai, butirofenonai, benzamidai, serotonino ir dopamino antagonistai, daugiafunkciniai į receptorius nukreipti antipsichoziniai vaistai ir aripiprazolas).

Veiksmingumas buvo įvertintas pagal naujų VTE dažnį 7 dieną po operacijos, remiantis apatinių galūnių ultragarsu. Saugumas buvo įvertintas atsižvelgiant į kraujavimo buvimą ar nebuvimą gydymo edoksabanu metu ir kepenų funkcijos baigtį. Kalbant apie hemoraginių įvykių dažnumą, iš elektroninių medicininių įrašų buvo ištraukti įrašai, susiję su kraujavimu.

Kraujavimas buvo suskirstytas į didelį kraujavimą, kliniškai reikšmingą nedidelį kraujavimą (CRNM) ir nedidelį kraujavimą su dideliu kraujavimu, kuris nustatytas pagal Tarptautinės trombozės ir hemostazės draugijos kriterijus [6]. CRNM kraujavimas buvo apibrėžiamas kaip kraujavimas, kuris neatitiko didelio kraujavimo kriterijų, bet buvo susijęs su hematoma (mažiausiai 5 cm ilgio), kraujavimu iš nosies arba dantenų kraujavimu (mažiausiai 5 min.), kraujavimu iš virškinimo trakto arba didele hematurija. išlieka po 24 val.) arba kraujavimas įvertintas kaip kliniškai reikšmingas. Kalbant apie nedidelį kraujavimą, buvo atsižvelgta į visus kitus kraujavimo reiškinius, įskaitant mikroskopinę hematuriją, kurie nebuvo priskirti prie didelio ar CRNM kraujavimo. Kepenų funkcijos galutiniai taškai buvo tiriami nustatant aspartataminotransferazės (AST) ir alanino aminotransferazės (ALT) koncentraciją, paimant kraują 10 dieną po operacijos, siekiant patikrinti, ar jie neviršijo 1.5- arba tris kartus didesni už įstaigos standartą.

cistanche žolė

Mėginio dydis

Norint nustatyti 17 procentų skirtumą tarp VTE dažnio tarp edoksabano 15- ir 30- mg edoksabano grupėse, buvo apskaičiuota, kad 132 pacientų (66 kiekvienoje grupėje) imties statistinė galia yra 8{ {19}} proc., remiantis 3 ir 20 proc. VTE rizikos vertinimais atitinkamai edoksabano 30- ir 15- mg grupėse. VTE dažnis pacientams, vartojusiems 30 mg edoksabano, buvo įvertintas pagal ankstesnę ataskaitą [3]. Apskaičiuota, kad VTE dažnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, vartojusiems 15 mg edoksabano, buvo maždaug 20 proc. ]. VTE rizika nesant tromboprofilaktikos po ortopedinių operacijų labai skiriasi; tačiau ankstesniame tyrime, atliktame tarp Azijos pacientų, buvo pranešta, kad 60–70 proc. I tipo klaida ( ) buvo 0,05.

Statistiniai metodai

Statistinei analizei buvo naudojama EZR versija 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japonija) [8]. Mann-Whitney U testas ir Stjudento t testas buvo naudojami nuolatiniams kintamiesiems lyginti po to, kai buvo patvirtintas dviejų grupių palyginimų duomenų normalumas ir pasiskirstymas. Fišerio tikslus testas buvo naudojamas vardiniams kintamiesiems palyginti. Statistinis reikšmingumas nustatytas p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Koregavimas pagal paciento fono charakteristikas

Bet kokie reikšmingi pacientų foninių charakteristikų skirtumai tarp dviejų grupių buvo pataisyti daugiamatine analize.

Etiniai sumetimai

Šis tyrimas buvo atliktas pagal 1964 m. Helsinkio deklaraciją ir vėlesnius „Medicininių ir sveikatos tyrimų, kuriuose dalyvauja žmonės“ ir „Medicinos ir slaugos specialistų asmeninės informacijos tvarkymo vadovo“ peržiūras. Buvo gautas ligoninės etikos vertinimo komiteto pritarimas, tinkamai atsižvelgta į asmens duomenų apsaugą (patvirtinimo Nr. 577).

cistanche apžvalgos: anti-senėjimo

Rezultatai

Paciento savybės

Pacientų įtraukimo į tyrimą schema parodyta 1 pav., o pacientų foniniai duomenys pateikti 1 lentelėje. 15- mg grupėje buvo 23 pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, o 30- mg geriamąją grupę sudarė 209 pacientai, kurių inkstų funkcija normali. Te Ccr 15-mg grupėje buvo žymiai mažesnis nei 30-mg grupės; be to, pacientai 15-mg grupėje taip pat buvo žymiai vyresni nei 30-mg grupės pacientai. Tačiau kitų foninių savybių skirtumai tarp grupių nebuvo reikšmingi.

Gydymo rezultatai

2 lentelėje parodytas VTE dažnis dviejose grupėse. VTE dažnis 15- ir 30-mg grupėse buvo atitinkamai 8,7 proc. (2/23 pacientų) ir 8,6 proc. (18/209 pacientų), ir nebuvo. reikšmingas skirtumas tarp grupių. Be to, visais VTE atvejais buvo pacientai, sergantys distaline GVT (p=1.00). Pritaikius reikšmingus abiejų grupių pacientų foninių charakteristikų skirtumus (amžius [nuolatinis kintamasis], inkstų funkcija [nuolatinis kintamasis] ir edoksabano dozė [15 mg arba 30 mg]), VTE dažnis padidėjo 1.{16 }} karto su kiekvienais papildomais amžiaus metais (koreguotas AR 1,07; 95 proc. PI 1.00–1,15, p= 0,05) ir nustatyta, kad edoksabano dozė nėra reikšmingas veiksnys, susijęs su VTE dažnis (koreguotas AR 2,31; 95 proc. PI 0,39–13,8, p= 0,36) (3 lentelė).

4 lentelėje pateikti duomenys apie kraujavimą ir AST/ALT padidėjimą kaip saugumo priemonę. Nors devyni 30-mg grupės pacientai vartojo edoksabaną kraujavimo, visais atvejais kraujavimas buvo nedidelis, o skirtumas tarp grupių nebuvo reikšmingas. Be to, AST ir ALT lygių padidėjimas tarp grupių nesiskyrė.

Diskusija

Šiame tyrime palyginome VTE profilaktikos veiksmingumą ir saugumą po apatinių galūnių ortopedinių operacijų dviejose grupėse: edoksabano 15-mg geriamųjų grupėje, kurios inkstų funkcija sutrikusi, ir edoksabano 30-mg geriamojoje grupėje su normalią inkstų funkciją. Palyginimas buvo pagrįstas VTE dažniu, kraujavimu ir kepenų funkcijos tyrimo parametrais. Tačiau reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo nė vieno įvertinto dalyko atžvilgiu. Maždaug 50 procentų edoksabano išsiskiria per inkstus [9], o kūno svoris ir inkstų funkcija buvo nurodyti kaip veiksniai, didinantys vaisto ekspoziciją [10]. Be to, vaisto farmakokinetika yra linijinė [9], o Xa faktoriaus (FXa) aktyvumas, kuris, kaip pranešama, yra antikoaguliacinio pajėgumo žymuo, kurį sukelia kraujo krešėjimo FXa inhibitoriai, yra proporcingas vaisto koncentracijai kraujyje. FXa inhibitorius [11, 12].

Ankstesni tyrimai [4, 5], tiriantys reikiamą edoksabano dozę VTE profilaktikai, parodė, kad kuo didesnė dozė, tuo mažesnis VTE dažnis. Taip pat buvo pasiūlyta, kad VTE dažnis mažėja didinant kitų FXa inhibitorių, tokių kaip apiksabanas ir rivaroksabanas, dozes [13–15]. Šie rezultatai rodo, kad FXa inhibitoriai neturi antikoaguliacinio poveikio, nebent pasiekiamas pakankamas kiekis kraujyje. Be to, buvo pranešta, kad pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, skiriant 15 mg edoksabano, susidaro tokia pati koncentracija kraujyje, kaip ir vartojant 30 mg edoksabano, kai inkstų funkcija normali [16, 17]. Vartojant prieširdžių virpėjimui, net 15 mg edoksabano dozė yra veiksminga vyresnio amžiaus žmonėms [18]. Šiame tyrime 15-mg grupė buvo vyresni ir turėjo mažesnį Ccr nei 30-mg grupės, o tai rodo, kad abiejų grupių edoksabano kiekis kraujyje buvo panašus. Šiame tyrime atlikta daugiamatė analizė parodė, kad senatvė buvo reikšmingas VTE rizikos veiksnys. Nors 15-mg grupėje buvo didesnė VTE rizika nei 30-mg grupėje, abiejose grupėse buvo gautas panašus kiekis kraujyje, o tai gali būti viena iš panašių priežasčių. VTE.

Kalbant apie saugumo vertinimą, AST ir ALT lygiai, kurie naudojami kaip kepenų pažeidimo žymenys, reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo. Heparino sukeltas toksinis poveikis kepenims (heparinas tradiciškai naudojamas VTE profilaktikai) laikomas laikinu ir grįžtamu [19] ir retai sukelia didelių problemų. Edoksabanas yra susijęs su mažesne hepatotoksinio poveikio rizika nei heparinas [20], o mūsų klinikiniu būdu gydymo edoksabanu trukmė buvo tik 10 dienų. Todėl buvo manoma, kad toksinio poveikio kepenims poveikis yra nedidelis. Kalbant apie kraujavimą, nė vienoje grupėje nebuvo didelio kraujavimo ar CRNM kraujavimo. Keturiems pacientams iš 30-mg geriamųjų grupių pasireiškė nedidelis kraujavimas ir jie galėjo toliau vartoti vaistus.

standartizuota cistanche: priešuždegiminis

Šiame tyrime 15-mg grupė buvo vyresni ir jų inkstų funkcija prastesnė nei 30-mg grupė. Antikoaguliantų sukelto kraujavimo rizika yra didesnė vyresnio amžiaus pacientams [21], o sumažėjusi inkstų funkcija siejama su VTE ir kraujavimo rizika [22, 23]. Buvo pasiūlyta, kad didelis FXa inhibitorių kiekis kraujyje padidina kraujavimą [24], o sumažinus edoksabano dozę iki 15 mg, kad būtų išvengta pernelyg didelio koncentracijos kraujyje padidėjimo, gali sumažėti kraujavimo atvejų. Paprastai edoksabanas vartojamas trumpai (10–14 dienų) po apatinių galūnių ortopedinių operacijų, o VTE dažnai išsivysto ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu [1]. Todėl pageidautina vengti edoksabano dozės mažinimo dėl svorio kritimo, kuris neatitinka svorio kritimo kriterijų ir susilpnėjusios inkstų funkcijos. Tačiau taip pat buvo pažymėta, kad antikoaguliantų perdozavimas gali padidinti didelio kraujavimo riziką [25]. Tikimasi, kad 15 mg edoksabano veiksmingumo ir saugumo požiūriu bus naudinga VTE profilaktika po apatinių galūnių ortopedinių operacijų pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Daugeliu atvejų buvo nustatytas per mažas dozavimas, ir nebuvo galima įtraukti pakankamai pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (netinkamas imties dydis). Be to, tai buvo retrospektyvus stebėjimo tyrimas, ir mes neturėjome išsamios informacijos, tokios kaip aktyvumo lygis prieš atvykstant, pėdų siurblio naudojimas ir laikas iki pooperacinės reabilitacijos pradžios; inkstų funkcijos apskaičiavimas be kreatinino koncentracijos serume korekcijos net vyresnio amžiaus ir nepakankamo svorio pacientams; ir trombų įvertinimas 7 pooperacinę dieną, o ne vėliau. Kiti šio tyrimo apribojimai buvo tai, kad tikslinėje grupėje nebuvo naudojamas placebas, o Xa faktoriaus koncentracija nebuvo matuojama, kad būtų galima numatyti vaisto poveikį.

Nors priežastinis ryšys nebuvo iki galo ištirtas, 15 mg edoksabano tozilato veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikšmingai nesiskyrė, palyginti su 30 mg edoksabano tozilato doze pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Todėl pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, gali būti skiriama 15 mg edoksabano, todėl jį reikia tirti didesniu mastu.

Išvados

Mūsų rezultatai rodo, kad 15 mg edoksabano tozilato yra veiksminga priemonė VTE profilaktikai po apatinių galūnių ortopedinių operacijų pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi; nepaisant to, mūsų išvados turėtų būti patvirtintos didesnio masto tyrime.

Nuoroda

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S ir kt. VTE prevencija ortopedinės chirurgijos pacientams: antitrombozinis gydymas ir trombozės prevencija, 9 leidimas: Amerikos krūtinės gydytojų koledžo įrodymais pagrįstos klinikinės praktikos gairės. Krūtinė. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T ir kt. Edoksabano, geriamojo Xa faktoriaus inhibitoriaus, saugumas ir veiksmingumas, palyginti su enoksaparinu tromboprofilaktikai po viso kelio sąnario endoprotezavimo: STARS E-3 tyrimas. Thromb Res. 2014;134:1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M ir kt. Edoksabano, palyginti su enoksaparinu, veiksmingumas ir saugumas venų tromboembolijos profilaktikai po viso klubo sąnario endoprotezavimo: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Dozių diapazono tyrimas, kuriuo vertinamas geriamojo Xa faktoriaus inhibitoriaus edoksabanas, skirtas venų tromboembolijos profilaktikai pacientams, kuriems atliekama visa kelio sąnario endoproteza. J Thromb Haemost. 2010;8:2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T ir kt. Geriamasis tiesioginis Xa faktoriaus slopinimas edoksabanu tromboprofilaktikai po planinio klubo sąnario pakeitimo. Atsitiktinių imčių dvigubai aklas dozės ir atsako tyrimas. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Tarptautinės trombozės ir hemostazės draugijos mokslinio ir standartizacijos komiteto antikoaguliacijos kontrolės pakomitetis. Didelio kraujavimo apibrėžimas atliekant klinikinius antihemostatinių vaistinių preparatų tyrimus nechirurginiams pacientams. J Thromb Haemost. 2005;3:692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Azijos pacientų pooperacinė giliųjų venų trombozė nėra retenybė: perspektyvus tyrimas, kuriame dalyvavo 88 pacientai, kuriems netaikoma profilaktika. J Bone Joint Surg Br. 1996;78:427–30.

8. Kanda Y. Laisvai prieinamos lengvai naudojamos programinės įrangos „EZR“, skirtos medicinos statistikai, tyrimas. Kaulų čiulpų transplantacija. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M ir kt. Naujo Xa faktoriaus inhibitoriaus edoksabano klinikinis saugumas, toleravimas, farmakokinetika ir farmakodinamika sveikiems savanoriams. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S ir kt. Edoksabano ekspozicijos ir atsako santykių modeliavimas ir modeliavimas pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S ir kt. Kartą per parą vartojamo rivaroksabano ir du kartus per parą vartojamo apiksabano farmakokinetikos ir farmakodinamikos disociacija: atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas. J Thromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D ir kt. Endogeninio Xa faktoriaus, biologiškai reikšmingo farmakodinaminio žymens, aktyvumo susiejimas su edoksabano koncentracija plazmoje ir klinikiniais rezultatais ENGAGE AF-TIMI 48 tyrime. Tiražas. 2018;138:1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK ir kt. Kartą per parą geriamas tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius rivaroksabanas (BAY 59–7939), skirtas trombozės profilaktikai po viso klubo sąnario pakeitimo. Tiražas. 2006;114:2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK ir kt. Rivaroksabano (BAY 59–7939) – geriamojo, tiesioginio Xa faktoriaus inhibitoriaus – dozių didinimo tyrimas, skirtas venų tromboembolijos profilaktikai pacientams, kuriems atliekamas visiškas klubo sąnario pakeitimas. Thromb Res. 2007;120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Apiksabano, geriamojo, tiesioginio Xa faktoriaus inhibitoriaus, veiksmingumas ir saugumas kaip tromboprofilaktika pacientams po viso kelio pakeitimo. J Thromb Haemost. 2007;5:2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Trumpalaikis edoksabano saugumas ir koncentracija plazmoje Japonijos pacientams, sergantiems ne vožtuvų prieširdžių virpėjimu ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Populiacinė edoksabano farmakokinetika Japonijos prieširdžių virpėjimo pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S ir kt. Mažos edoksabano dozės labai senyviems pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Kepenų transaminazių padidėjimas po enoksaparino vartojimo: atvejo ataskaita ir nefrakcionuoto ir mažos molekulinės masės heparino sukelto hepatotoksiškumo apžvalga. Farmakoterapija. 2001;21:108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ ir kt. Vaistų sukelto kepenų pažeidimo rizika vartojant naujus geriamuosius antikoaguliantus: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. Širdis. 2014;100:550–6.