Endogeninis fruktozės metabolizmas gali paaiškinti Warburg efektą ir SGLT2 inhibitorių apsaugą sergant lėtinėmis inkstų ligomis
Feb 22, 2022
Lėtinis silpno laipsnio uždegimas yra neužkrečiamųjų ligų, įskaitant lėtines, patogenezės pagrindas.inkstų ligos(CKD). Uždegimas yra biologiškai aktyvus procesas, lydimas biocheminių pokyčių, apimančių energiją, aminorūgštis, lipidus ir nukleotidus. Pastaruoju metu buvo pastebėta, kad glikolizės dažnis sustiprėjo esant keletui uždegiminių sutrikimų, įskaitant kelių tipųinkstų liga. Tačiau veiksniai, sukeliantys glikolizę, lieka neaiškūs. Pridėtinio cukraus, kurio sudėtyje yra fruktozės, yra beveik 70 procentų perdirbtų maisto produktų ir jie yra susiję su daugelio neužkrečiamųjų ligų etiologija. Vidujeinkstas, fruktozė per kelis transporterius pernešama į proksimalinius kanalėlius, kad tarpininkautų patofiziologiniams procesams. Fruktozė gali susidarytiinkstasgliukozės reabsorbcijos metu (pavyzdžiui, sergant cukriniu diabetu), taip pat nuointrarenalinishipoksija, kuri atsiranda sergant CKD. Fruktozės metabolizmas taip pat suteikia biosintetinių uždegimo pirmtakų, perkeldamas viduląstelinį metabolinį profilį iš mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo į glikolizę, nepaisant deguonies prieinamumo, o tai panašu į Warburgo efektą sergant vėžiu. Svarbu tai, kad šlapimo rūgštis, šalutinis fruktozės metabolizmo produktas, greičiausiai vaidina pagrindinį vaidmenį skatinant glikolizę, skatindama uždegimą ir slopindama akonitazę trikarboksirūgšties cikle. Dėl to kaupiasi glikolitiniai tarpiniai produktai, susiję su biosintetinių pirmtakų, baltymų, lipidų ir nukleino rūgščių gamyba, siekiant patenkinti padidėjusį energijos poreikį vietiniam uždegimui. Čia aptariame galimybę, kad fruktozė ir šlapimo rūgštis gali tarpininkauti metaboliniam perėjimui link glikolizės sergant CKD. Taip pat siūlome, kad natrio ir gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) inhibitoriai gali sulėtinti LŠL progresavimą sumažindamiintrarenalinisgliukozės, o vėliau ir fruktozės kiekis.
Raktiniai žodžiai:fruktozė, Warburgo efektas, CKD – lėtinė inkstų liga, uždegimas, fibrozė, inkstai
ĮVADASLėtinisinkstų liga(CKD) per pastaruosius dešimtmečius išaugo ir yra pagrindinė sergamumo ir mirtingumo priežastis. Tiek diabetu, tiek ir nediabetine ŠKL svarbiausia yraintrarenalinisuždegimas ir fibrozė. Pateikiame naują hipotezę, kad fruktozė, tiekiama su maistu arba gaminama endogeniniu būdu, gali atlikti pagrindinį vaidmenį sukeliant ligas, nes gali sukelti uždegimą dėl Warburgo efekto. Taip pat manome, kad tai gali paaiškinti apsauginį natrio ir gliukozės kotransporterio-2 (SGLT2) inhibitorių naudą. Nors kiti teigė, kad SGLT2 inhibitoriai gali suteiktiinkstųapsauga, pakeisdama Warburgo efektą (1), čia siūlome, kad endogeninis fruktozės metabolizmas galėtų būti Warburgo efekto tarpininkas šiame rankraštyje ir siūlome mechanizmą, kuriuo SGLT2 inhibitoriai galėtų sumažinti fruktozės metabolizmąinkstas.Kadangi fruktozė endogeniškai gaminama net ir nediabetinėmis sąlygomis, mūsų hipotezę galima pritaikyti, kaip SGLT2 inhibitoriai pagerina tiek diabetinę, tiek nediabetinę CKD.
FRUKTOZĖ, METABOLINIS SINDROMAS IR ŠKLFruktozė yra paprastas cukrus, esantis vaisiuose ir meduje, taip pat yra pagrindinė pridėtinių cukrų, tokių kaip sacharozė (fruktozės ir gliukozės disacharidas) ir daug fruktozės turintis kukurūzų sirupas (HFCS, fruktozės ir gliukozės monosacharido derinys), sudedamoji dalis. Fruktozės suvartojimas per pastarąjį šimtmetį smarkiai išaugo dėl bendro padidėjusio pridėtinio cukraus suvartojimo. Fruktozė taip pat gali būti gaminama organizme aktyvinant aldozės reduktazę (AR) poliolio kelyje (1 pav.). Yra žinoma, kad įvairūs dirgikliai padidina AR ekspresiją, įskaitant išemiją, hipoksiją, hiperglikemiją, hiperosmoliškumą ir šlapimo rūgštį (2–5). Nors endogeninės fruktozės gamyba paprastai yra maža, vis daugėja įrodymų, kad endogeninės fruktozės gamyba padidėja ne tik sergant cukriniu diabetu (6, 7), bet ir dėl daug angliavandenių turinčios dietos, sūraus maisto ir vakarietiškam maistui būdingo alkoholio (8–11). ).
Tyrimai parodė fruktozės vaidmenį sergant daugeliu neužkrečiamųjų ligų, įskaitant nutukimą, diabetą, nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą ir širdies ligas (12, 13) ir ūmines bei lėtines ligas.inkstų liga(5, 6, 14, 15). Klasikiškai tai buvo priskiriama fruktozės poveikiui, skatinančiam oksidacinį stresą, endotelio disfunkciją, vazopresino stimuliavimą ir šlapimo rūgšties susidarymą (12, 13, 16).
Neseniai peržiūrėjome įrodymus, kad fruktozė taip pat gali padėti vėžio augimui, nes įjungia medžiagų apykaitos jungiklį, skatinantį mitochondrijų kvėpavimą, o ne glikolizę, panašią į Warburg efektą (17, 18). Warburgo efektas taip pat gali būti susijęs su ne naviko sutrikimų progresavimu, įskaitant plaučių hipertenziją, širdies ir kraujagyslių ligas, neuronų sutrikimus irinkstų ligos(19). Čia mes manome, kad Warburgo efektas dėl fruktozės gali turėti įtakos lėtiniaminkstų liga(CKD).
FRUKTOZĖS METODIKA IR VARBURGO POVEIKISGlikolizė yra metabolinis kelias, paverčiantis gliukozę piruvatu, kuris gali patekti į trikarboksirūgšties (TCA) ciklą mitochondrijose, kur ATP susidaro oksidacinio fosforilinimo būdu. Fruktozė nuo gliukozės skiriasi tuo, kad ji unikaliai metabolizuojama į fruktozės 1-fosfatą (Fru1P). Vėliau Fru1P gali būti metabolizuojamas, kad būtų susietas su glikolitiniu keliu (1 pav.). Fruktozės metabolizmo metu C izoformos offruktokinazės (ketoheksokinazės-C; KHK-C) suaktyvinimas sumažina fosfato ir adenozino trifosfato (ATP) kiekį ląstelėje ir skatina adenozino monofosfato (AMP) skaidymą AMP deaminazės dėka, kad susidarytų šlapimo rūgštis. . Šlapimo rūgštis yra tarpląstelinis prooksidantas ir gali slopinti akonitazę – fermentą, katalizuojantį citratą į izocitratą TCA cikle. Dėl to fruktozė gali veikti kaip medžiagų apykaitos jungiklis, skatinantis greitesnį energijos generavimą iš glikolizės, palyginti su energija, kurią generuoja mitochondrijų kvėpavimas, nepaisant deguonies prieinamumo. Panašiai kaip Warburgo efektas vėžio augimui, aktyvuota glikolizė suteikia keletą tarpinių produktų, susiejančių su vėlesniais metabolizmo keliais, įskaitant pentozės fosfato kelią, heksozamino kelią ir lipidų sintezę, o šie biosintezės pirmtakai prisideda prie uždegiminės reakcijos (17).
MECHANIZMAI, KURIUOSE FRUKTOZĖ STIMULIUOJA INKSTU UŽDEGIMĄVidujeinkstas, su maistu gaunama fruktozė visiškai filtruojama per glomerulus ir reabsorbuojama proksimalinėse kanalėlių epitelio ląstelėse per fruktozės transporterius, išreikštus viršūninėje membranoje. Fruktozė fiziologiškai naudojama citozolyje kaip gliukoneogenezės substratas, siekiant palaikyti sisteminę gliukozės koncentraciją (18). Theinkstasgeba endogeniškai gaminti fruktozę, kad susidorotų su keliomis patologinėmis sąlygomis. Pavyzdžiui, išemija, didelis gliukozės kiekis ir didelis osmoliariškumas, kurie visi yra pagrindiniai CKD komponentai, stimuliuoja aldozės reduktazę ir aktyvina poliolio kelią (2 pav.).
Per didelis fruktozės kiekis maiste yra žalingasinkstas. Tiesą sakant, normalioms žiurkėms, laikydamosi daug fruktozės turinčios dietos, išsivysto lengvas tubulointersticinis uždegimas ir fibrozė. Vamzdelių epitelio vimentino ekspresija, kolageno III nusėdimas ir imuninių ląstelių infifiltracija graužikams buvo sukeltos fruktozės su maistu (15, 20). Esamojeinkstų pažeidimas, fruktozė pagreitina progresavimąinkstų pažeidimaisu ryškiais uždegiminiais pokyčiais tiek glomeruluose, tiek tubulointerstitiume (14). Nustatyta, kad kultivuotos proksimalinės kanalėlių ląstelės išskiria uždegiminius citokinus, įskaitant monocitų chemoattraktantą baltymą -1 (MCP-1), reaguodamos į fruktozę, metabolinį atsaką, kurį sukelia šlapimo rūgštis (21).
Uždegiminį atsaką į fruktozę sukelia ne tik fruktozė su maistu, bet ir endogeninė fruktozės gamyba kanalėlių epitelio ląstelėse. Tiesą sakant, tyrimai su pelėmis parodė, kad diabetas ar hipoksija sukeliainkstųkanalėlių epitelio ląsteles, kad išlaisvintų keletą uždegiminių citokinų, įskaitant NFkB aktyvaciją, IL6 ir CCL2 ekspresijas, kurios visos buvo neryškios pelėms, kurioms trūksta fruktokinazės (5, 6). Endotelio ląstelės taip pat skatinamos išlaisvinti tarpląstelinę adhezijos molekulę -1 (ICAM-1), reaguojant į fruktozę (22). Tikėtinas mechanizmas yra offruktozės gebėjimas sumažinti azoto oksido (NO) prieinamumą endotelio ląstelėse, nes NO donorai sumažino fruktozės sukeltą ICAM-1 ekspresiją. Įrodyta, kad šis poveikis atsirado dėl endotelio NO sintazės (eNOS) atsijungimo, atsirandančio dėl fruktozės sukelto oksidacinio streso (23–25). Fruktozės sukeltas šlapimo rūgšties susidarymas taip pat gali būti įtrauktas į šį procesą, nes šlapimo rūgštis tiesiogiai pažeidžia endotelio funkciją (16, 26, 27).
ŠKL SUSIJUSI SU PASTIPRINĖJANČIU INKSTU HIPOKSIJAEsant normalioms fiziologinėms sąlygoms,inkstasSmegenyse yra mažai deguonies, kai dalinis deguonies slėgis yra nuo 10 iki 20 mmHg, priešingai nei žievėje, kuri yra apie 50 mmHg (28). Fiziologinė hipoksija daugiausia priklauso nuo didelio deguonies poreikioinkstųvamzdinės ląstelės, palaikančios elektrolitų transportavimą. Deguonies tiekimas šioje srityje taip pat apribotas, nes kraujagyslių sistema veikia su priešsrovine sistema, kurioje deguonis difunduoja iš arterijų į venines vazos tiesiąją žarną ir palieka išorinę smegenų ertmę, kurioje trūksta deguonies (28). Patologinėmis sąlygomis žemas deguonies lygis dar labiau pagreitėja. Pavyzdžiui, glomerulų kapiliarų praradimas sergant glomerulų skleroze sumažina kraujo tekėjimą į distalinius peritubulinius kapiliarus ir toliau mažėja deguonies tiekimas. Panašiai su CKD susijusi anemija gali sumažinti deguonies tiekimą, o eferentinės arteriolės susiaurėjimasintrarenalinisrenino angiotenzino aldosterono sistemos aktyvinimas sumažina kraujo tekėjimą į tubulointersticinę sritį ir daro panašų poveikį deguonies tiekimui (28). Kadangi tai greičiausiai yra bendri mechanizmai progresuojantinkstų ligos, hipoksija laikoma vienijančiu keliu link galutinės stadijosinkstų liga (28, 29).
Theinkstusyra fiziologiškai aprūpinti kompensacine reakcija į hipoksiją. Apsaugos sistemos apima hipoksijos sukelto faktoriaus -1a (HIF-1a), kuris gali stimuliuoti eritropoetino ekspresiją, kad padidėtų eritrocitų, aktyvavimą ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) indukciją. angiogenezės sukėlimui (30), kurios abi padeda tiekti deguonį į hipoksinius periferinius audinius. Tačiau šios kompensacinės reakcijos gali būti žalingos esant kelioms patologinėms sąlygoms. Visų pirma, sergant lėtine inkstų liga sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiesiems lėtinė hipoksija gali tapti profifibrotiška (31). Tikėtina, kad šis mechanizmas yra susijęs su HIF gebėjimu skatinti glikolizę, o ne mitochondrijų kvėpavimą, ir sukelti
endogeninės fruktozės gamyba (32, 33). Nepaisant to, esant lėtinei hipoksijai, tikėtina, kad mitochondrijų funkcija gali palaipsniui mažėti, todėl reikia pakeisti glikolizę.
VARBURGO EFEKTAS SUSIJUSI SU CKDMitochondrijos jau seniai buvo pripažintos padidėjusio oksidacinio streso vieta sergant diabetu, o nenormalus mitochondrijų aktyvavimas taip pat gali atlikti pagrindinį vaidmenį diabeto komplikacijose (34–36), nors vis dar yra tam tikrų prieštaravimų (37). Tačiau naujausi įrodymai parodė, kad sergant cukriniu diabetu mitochondrijų funkcija yra gana slopinama ir pagerėja normalios mitochondrijų sveikatos atstatymas.inkstų, širdies ir kraujagyslių bei neuronų baigtys (38–42). Remiantis šiais duomenimis, eksperimentiniai tyrimai parodė, kad glikolitiniai tarpiniai produktai ir fermentai yra reguliuojamiinkstasžievė sergant 2 tipo cukriniu diabetu (42). Panašiai, metabolitų mitochondrijų citrato cikle reikšmingai sumažėjo pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų (43). Šie duomenys rodo, kad aktyvuota glikolizė dominuoja prieš mitochondrijų funkciją ir atlieka patologinį vaidmenį sergant diabetine nefropatija.
Taip pat yra įrodymų, kad kitų tipų ŠKL atveju gali būti pereita nuo oksidacinio streso prie glikolizės. Vienas iš pavyzdžių yra autosominė dominuojanti policistinėinkstų liga(ADPKD), kurią sukelia PDK1 arba PKD2 funkcijų praradimo mutacijos (44). Rowe ir kt. nustatė, kad iš Pkd-/- pelių gauti kultivuoti pelių embrioniniai fibroblastai (MEF) pirmiausia naudojo didesnį gliukozės kiekį, bet išskirdavo didesnį laktato kiekį į auginimo terpę nei laukinio tipo pelių ląstelės (45). Be to, Pkd-/- MEF gamino didesnį ATP kiekį, kuris buvo susijęs su glikolizės fermentų reguliavimu ir turėjo tik nedidelį oligomicino, mitochondrijų ATP sintezės inhibitoriaus, poveikį, o tai rodo, kad ATP gamina glikolizė, bet ne mitochondrijos. kvėpavimas. Taip pat pelei trūksta Pkdinkstųkanalėliai, kaip ADPKD pelės modelis, suaktyvino glikolizę, tuo pačiu blokuodami glikolizę 2DG, gliukozės analogu, sugebėjo susilpninti kanalėlių ląstelių proliferaciją, todėl sumažėjoinkstasdydis ir cistų susidarymas (45, 46).
Perėjimas prie glikolizės taip pat buvo pastebėtas vienpusės šlapimtakių obstrukcijos modelyje ir TGF-b1-gydytameinkstųFibrozės modelis. Tiksliau, Ding ir kt. nustatė, kad miofibroblastų aktyvacijainkstusbuvo susijęs su padidėjusiu gliukozės įsisavinimu ir laktato gamybainkstuskuriuos galima susilpninti blokuojant glikolizę naudojant 2-dezoksigliukozę. Tada buvo parodyta, kad tai yra TGF b1-priklausomas metabolinis jungiklis, skatinantis glikolizę, o ne mitochondrijų kvėpavimą. Šie duomenys rodo, kad Warburgo efektas gali atlikti pagrindinį vaidmenį šiame proceseinkstųfibrozė (47).
FRUKTOZĖ KAIP VARBURG POVEIKIO SUKELTI CKD MECHANIZMASPastebėjimas, kad ŠKL yra susijęs su pablogėjimuintrarenalinisišemija ir hipoksija gali turėti didelį poveikįintrarenalinismedžiagų apykaitą. Kaip minėjome, su hipoksija susijęs HIF-1a stimuliuoja endogeninės fruktozės gamybą ir metabolizmą. Park ir kt. ištyrė fruktozės vaidmenį su plika kurmio žiurkėmis, kurios gali išgyventi ilgiau hipoksijos sąlygomis, ir nustatė, kad hipoksijos tolerancijos mechanizmas yra susijęs su jų gebėjimu endogeniškai gaminti fruktozę (32). Fruktozė gali būti metabolizuojama net esant mažam deguonies kiekiui, tuo tarpu ji gali suteikti keletą biosintetinių tarpinių produktų keliais būdais, kad patenkintų ląstelių apsaugos poreikį (kaip aptarta ankstesniame skyriuje).
Tačiau nors išemijos atveju fruktozė tikriausiai buvo skirta apsaugoti, patologinėmis sąlygomis fruktozė gali turėti žalingų pasekmių. Mirtschink ir kt. nustatė, kad esant mažam deguonies kiekiui fruktokinazė buvo reguliuojama kaip HIF tikslinis genas, tačiau ji prisidėjo prie pelių hipertrofinės širdies vystymosi, o pelėms, kurioms trūksta fruktokinazės, širdies hipertrofija buvo užblokuota (33). Vidujeinkstai,endogeninė fruktozė gali būti žalinga esant kelioms patologinėms sąlygoms. Andresas-Hernando ir kt. parodė, kad laikina išemija gali sukelti endogeninę fruktozęinkstųkanalėlių, ir vėl buvo nustatyta, kad jis yra žalingas, nes blokuojant fruktozės apykaitą pagerėjainkstų pažeidimasišemijos-reperfuzijos pelės modelyje (5).
Kita aplinka, kurioje endogeninė fruktozės gamybainkstasyra didelis, sergant diabetine nefropatija. Diabetinės nefropatijos atveju yra ne tikintrarenalinisišemija ir hipoksija, bet didelis gliukozės judėjimas proksimaliniuose kanalėliuose. Vietinis gliukozės kiekio padidėjimas yra dar vienas svarbus fruktozės gamybos stimulas. Kadangi fruktokinazės yra proksimaliniuose kanalėliuose (S1–S3), tikėtina, kad endogeninės fruktozės gamyba yra didelė (7). Iš tiesų, buvo nustatyta, kad fruktokinazės blokavimas apsaugo nuo eksperimentinės diabetinės nefropatijos (6).
Proksimalinės kanalėlių ląstelės energijos gamybai paprastai teikia pirmenybę lipidams, o ne gliukozei, todėl šio tipo ląstelėse glikolizė nebuvo atlikta. Tai būtų galima paaiškinti dėl fermentinių glikolizės aktyvacijų ir gliukoneogenezės aktyvinimo disbalanso (18). Kadangi proksimalinės kanalėlių ląstelės yra pagrindinė fruktozės metabolizmo vietainkstasKadangi čia daugiausia ekspresuojama fruktokinazė, fruktozės metabolizmas fiziologiškai yra susijęs su gliukoneogeneze, bet ne su glikolize (18). Tačiau tai netaikoma pažeistiems kanalėliams. Tiesą sakant, pažeistos proksimalinės kanalėlių ląstelės dažnai yra susijusios su mitochondrijų pokyčiais, dėl kurių metabolinis perėjimas nuo mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo pereina prie glikolizės su sustiprinta glikolitinių fermentų ekspresija (48). Svarbu tai, kad kai fruktozė metabolizuojama su gliukoze, sustiprėja gliukokinazės aktyvumas (49–52).
AR NAUDINGAS SGLT2 INHIBITORIŲ POVEIKIS DIABETINIUI IR NE DIABETINIAM CKD GALI BŪTI DĖL MEDŽIAGOS PERĖJIMO PRIE GLIKOLIZĖS PREVENCIJA?SGLT2 inhibitoriai neseniai sulaukė gydytojų ir tyrėjų dėmesio dėl jų pagrindinių terapinės naudos, kuri apima ne tik glikemijos kontrolę, bet ir nesergantiems, ir sergantiems cukriniu diabetu.inkstų ligosir širdies ir kraujagyslių komplikacijų, susijusių su ŠKL (53, 54). Nors tikslūs mechanizmai lieka neaiškūs, naujausi tyrimai parodė, kad apsauginis poveikis gali būti susijęs su lipidų oksidacijos į glikolizę prevencija, nes nenormali glikolizė greičiausiai buvo susijusi su proksimalinių kanalėlių ląstelių transformacija iš epitelio į mezenchiminę diabetu sergančių pacientų. nefropatija (55, 56). Be to, SGLT2 inhibitoriai gali sumažintiintrarenalinisblokuoja gliukozės pasisavinimą ir taip mažinaintrarenalinishipoksija, blokuojant HIF{0}}a kaupimąsi ir užkertant kelią kloto sumažėjimui – įvykiams, kurie, kaip tikimasi, sumažins glikolizę (57, 58). Papildomas apsauginis poveikis, kurį sukelia SGLT2 slopinimas, yra nuolatinis degalų panaudojimo perkėlimas į riebalinius substratus, kad būtų sukeltas reikšmingas lipolizės ir ketogenezės padidėjimas (59). Padidėjęs ketonų kiekis taip pat rodo padidėjusį b oksidaciją ir sumažėjusį glikolizės greitį (60), o tai gali paaiškinti ir kardioprotekcinį, ir nefroprotekcinį poveikį (61). Tikėtina, kad AMPK ir sirtuino stimuliavimas{7}} yra dar vienas SGLT2 inhibitorių apsauginio poveikio mechanizmas (62).
Vienas iš pagrindinių SGLT2 inhibitorių veiksmų yra blokuoti gliukozės absorbciją proksimalinio kanalėlio S1 ir S2 segmentuose, o tai turėtų sumažinti gliukozės, paverčiamos fruktoze, kiekį. Kadangi toje vietoje yra išreikšta šiek tiek fruktokinazės (15), tai gali būti būdas blokuoti Warburg efektą. Remiantis šiuo pasiūlymu, fruktokinazės blokavimas sumažina diabetinės nefropatijos sunkumą pelėms (6, 7). Tačiau anksčiau mes siūlėme, kad blokavus gliukozės įsisavinimą proksimalinio kanalėlio S1 ir S2 segmentuose, gali padidėti S3 segmento reabsorbuojamos gliukozės kiekis, o tai gali lemti pakankamą fruktozės susidarymą, kad dėl jos metabolizmo fruktokinaze gali atsirasti kanalėlių. traumos ir ūminėsinkstų pažeidimas(63). Tačiau apskritai SGLT2 inhibitorių naudojimas turėtų apsaugoti nuoinkstas.
KONTROLINGAS GLIKOLIZĖS VAIDMUO VS. Oksidacinis metabolizmas MAKROFAGŲ AKTYVAVIMASMakrofagai dalyvauja fruktozės sukeltame proceseinkstųuždegimas (14, 15, 22). Egzistuoja du pagrindiniai makrofagų fenotipai: priešuždegiminis (M1) fenotipas, kuris priklauso nuo glikolizės, ir priešuždegiminis / priešuždegiminis (M2) fenotipas, kuris priklauso nuo oksidacinio fosforilinimo (64, 65). Kadangi makrofagai savo paviršiuje išreiškia Glut5 (66), o fruktozė skatina makrofagus išskirti priešuždegiminius citokinus (67, 68), fruktozė gali būti idealus kuras M1 makrofagui dėl savo gebėjimo stimuliuoti glikolizę. Nors keli tyrimai rodo, kad mitochondrijų kvėpavimo grandinė taip pat yra aktyvi uždegiminiuose M1 makrofaguose, ji gali gaminti reaktyviąsias deguonies rūšis, naikinančias infekcines bakterijas, o ne stimuliuoti ATP sintezę (69).
Priešingai, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad oksidacinis metabolizmas, bet ne glikolizė, vaidina dominuojantį makrofagų aktyvinimo vaidmenį fruktozės sukeltame uždegime, nes blokuojant oksidacinį fosforilinimą, bet ne slopinant glikolizę, slopinamas uždegimą skatinančių citokinų išsiskyrimas (67). Pagrindinis atradimas buvo tas, kad fruktozė stimuliuoja glutamino įsisavinimą, kad suaktyvintų TCA ciklą, o tai paskatintų mTORC1 aktyvavimą, kad žmogaus monocituose ir pelių makrofaguose atsipalaiduotų uždegiminiai citokinai. Nors fruktozės metabolizmas slopina akonitazę ir dėl to slopina TCA ciklą, glutamino metabolizmas tiekia a-ketoglutaratą, kuris gali apeiti šį etapą, todėl vyksta oksidacinis fosforilinimas (70, 71).
Atsižvelgiant į šiuos faktus, makrofagai greičiausiai naudoja glikolizę arba oksidacinį fosforilinimą savo aktyvavimui, o tikslus mechanizmas, kaip makrofagai pasirenka metabolizmo kelius, lieka neaiškus. Galimas paaiškinimas yra tas, kad deguonies prieinamumas yra lemiamas veiksnys, nes citochromo c oksidazės aktyvumas mažėja, kai deguonies koncentracija nukrenta žemiau 1.{1}}mM (72). Taip pat Semba ir kt. taip pat neseniai ištyrė deguonies vaidmenį makrofagų migracijoje ir parodė, kad sunkios hipoksijos atveju dominuoja glikolizė, o citochromo c oksidazės aktyvumas yra labai blokuojamas (73). Savo ruožtu citochromo c aktyvumas įsijungia esant deguonies prieinamumui, o glikolizę visiškai pakeičia oksidacinis fosforilinimas aerobinėmis sąlygomis.
Apibendrinant, šie tyrimai rodo, kad makrofagai priklauso nuo glikolizės arba oksidacinio fosforilinimo, kad jie būtų aktyvuojami, o medžiagų apykaitos takų pasirinkimas gali iš dalies priklausyti nuo deguonies prieinamumo. Tikėtina, kad glikolizė skatina M1 makrofagų aktyvavimą hipoksinėmis sąlygomis, o oksidacinis fosforilinimas naudojamas aerobinėmis sąlygomis (73). Šie tyrimai rodo, kad fruktozės metabolizmą taip pat gali paveikti deguonies prieinamumas, todėl metabolizmo kelio aktyvavimą makrofaguose gali lemti fruktozės koncentracija ir deguonies lygis.
IŠVADOSMūsų tyrimai rodo, kad fruktozė gali turėti įtakos CKD. Tai gali atsirasti dėl per didelio su maistu gaunamos fruktozės suvartojimo. Tačiau tai taip pat gali būti endogeninės fruktozės gamybos pasekmėintrarenalinisišemija arba padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Galiausiai, šių kelių slopinimas gali paaiškinti apsauginį SGLT2 inhibitorių poveikį tiek diabetu sergantiems, tiek nediabetiniams CKD.