Endogeniniai neuroprotekcijos mechanizmai: sustiprinti arba nebūti 2 dalimi

3.3. „Ne šiandien“ Apoptozė

Apoptozė yra nuo kaspazės priklausoma užprogramuota ląstelių mirtis (PCD), kuri palaiko ląstelės plazminės membranos ir organelių vientisumą [113]. Jo reguliavimo sutrikimas yra daugelio vėžio ir neurodegeneracinių ar uždegiminių patologijų priežastis.

Apoptozė yra normalus ląstelių mirties procesas, kuris atlieka svarbų vaidmenį palaikant organizmų pusiausvyrą, pašalinant pažeistas ląsteles ir palaikant audinių sveikatą. Apoptozė taip pat vaidina pagrindinį vaidmenį sergant daugeliu ligų.

Atmintis yra labai svarbi žmogaus fiziologijos ir psichologijos tyrimų sritis, apimanti mūsų smegenis, nervų sistemą ir psichologinius procesus. Mūsų atmintis lemia mūsų gebėjimą mokytis, mąstyti ir dirbti.

Tyrimai parodė, kad apoptozė turi didelę įtaką atminčiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Smegenų ląstelių apoptozės greitis vyresnio amžiaus žmonėms yra žymiai pagreitintas, dėl to pablogėja jų pažinimo, mokymosi gebėjimai ir atmintis.

Tačiau daugelis mokslininkų taip pat nustatė, kad kai kurie metodai gali skatinti smegenų ląstelių regeneraciją ir augimą bei užkirsti kelią apoptozei. Šie metodai apima tinkamą mankštą ir mitybą, gydymą, aktyvų stresą ir kt.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ryšys tarp apoptozės ir atminties yra labai glaudus. Tinkami metodai gali užkirsti kelią smegenų ląstelių apoptozei, skatinti smegenų ląstelių regeneraciją ir augimą, pagerinti atmintį ir pažinimo gebėjimus. Būkime dėmesingi savo sveikatai, žvelgkime į gyvenimą pozityviai, būkime sveikesni ir pozityvesni! Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite Žinoti, kad pagerintumėte trumpalaikę atmintį

Kaspazės sukelta mirtis yra labai kontroliuojamas procesas, kuriam reikia suderinto kelių žaidėjų veiksmų, kad sukeltų galutinę ląstelės mirtį [114]. Apoptozę primenantys mirties požymiai randami amiotrofinės šoninės sklerozės (ALS) pelių modeliuose, AD arba PD, nors neaišku, ar tai yra galutinis neuronų žūties vykdytojas [115].

Evoliucijos metu ląstelės sukūrė keletą mechanizmų, skirtų užkirsti kelią jų mirčiai, kai tai nereikalinga, arba išvengti priešlaikinio PCD. Ląstelės sukelia veiksmingą apoptotinę mirtį tik tada, kai pusiausvyra tarp apoptozės ar anti-apoptozės mechanizmų stumia jas mirties link.

Remdamiesi mūsų in vivo modeliais, pastebėjome, kad RA sukelia ne tik apoptotinius, bet ir antiapoptotinius kelius, o jų pusiausvyra sukelia alternatyvią ir nežinomą mirtį, kuri nėra klasikinė apoptozė [2].

Paskutinėse šios srities publikacijose teigiama, kad kaspazės taip pat veikia pertvarkydamos nervų sistemą, neskatindamos ląstelių žūties [116], o jų aktyvumas priklauso nuo jų subląstelinės padėties. Todėl aktyvios kaspazių formos, randamos neurodegeneraciniuose audiniuose, gali turėti su mirtimi nesusijusį vaidmenį, o galutinė neuronų mirtis įvyksta dėl kitų mirtinų mechanizmų.

Apoptozei gali trukdyti antiapoptoziniai keliai, kuriuos skatina trys baltymų šeimos: FLICE slopinantys baltymai, Bcl-2 ir Apoptozės baltymų inhibitoriai (IAP). IAP užtikrina neuroprotekciją išemijos modelyje [27] arba išvengia MNs mirties po nervo pažeidimo naujagimių stadijose [28]. Manoma, kad IAP yra atsakingi už neuronų mirties blokavimą po aksotomijos suaugus [29].

Ta pačia kryptimi apost-transliacinis X-linked-IAP (XIAP) modifikavimas, kuris blokuoja jo anti-kaspazės3 funkciją, buvo aprašytas kaip prisidedantis prie PD patogenezės [117].

Išeminis išankstinis kondicionavimas, kuris iš dalies sumažina žalingą išemijos poveikį, veikia per IAP ir leidžia ląstelėms išgyventi po kaspazės kaskados aktyvacijos [30].

IAP taip pat tarpininkauja glijos ląstelių kilmės neurotrofinio faktoriaus (GDNF) išgyvenamam poveikiui MN po naujagimių aksotomijos [28]. Kiti molekuliniai būdai, kuriais išvengiama ląstelių mirties moduliuojant proapoptotinius baltymus, yra tarpląstelinės signalo reguliuojamos kinazės (ERK) ir AKT.

Šia prasme AKT kelias buvo apibūdintas kaip išgyvenimą skatinantis žaidėjas, blokuojantis apoptozę [31]. AKT slopina apoptozės induktorių p53, skatindamas jo skilimą, todėl blokuoja jo proapoptotinius gebėjimus [32–34].

Priešingu atveju kaspazės gali slopinti AKT dėl jo skilimo, o tai rodo tiksliai suderintą ląstelių išgyvenimo ir mirties moduliavimą [118]. Kita vertus, AKT aktyvumas fosforilina Forkhead dėžutės baltymo O (FOXO) transkripcijos faktorius. Jie yra susiję su apoptoze [119] ir jų modifikacija padidina ląstelių išgyvenimą [35].

Nuo AKT priklausomas FOXO fosforilinimas neleidžia patekti į branduolį, taip išvengiama proapoptotinių genų, tokių kaip Bcl-2-sąveikaujantis ląstelių mirties mediatorius (BIM) arba Bcl-2 devyniolika kilodaltonų sąveikaujantis baltymas, indukcijos. 3 (Bnip3) [119–121].

Kita vertus, FOXO modifikacijos po transdukcijos tiksliai sureguliuoja jų transkripcijos tinklą ląstelėje, perkeldamos jį link autofagijos indukcijos, o ne apoptozės [54, 121–123].

Todėl specifinis FOXO šeimos moduliavimas yra naujas būdas skatinti neuronų išgyvenimą slopinant apoptozę [54,124]. Galiausiai, neuronų aktyvumas taip pat skatina anti-apoptozę dėl NMDA priklausomo antiapoptotinių genų reguliavimo [125,126].

Kai kurie iš šių sureguliuotų genų leidžia mitochondrijoms tapti atsparesnėmis stresui [126], o tai padeda ląstelei išgyventi įžeidimą.

3.4. Pakartotinai pritvirtino Anti-Anoikis

Sąveika tarp ląstelės ir tarpląstelinės matricos (ECM) yra būtina norint tinkamai integruotis į audinį. Kai šio skerspjūvio išvengiama, ląstelė miršta per PCD, vadinamą anoikis, kuri dalijasi apoptozės keliais.

Įdomu tai, kad suskaidžius vidines anoikio programas, navikinės ląstelės sukelia piktybinius navikus, suteikdamos joms pakankamai atsparumo ląstelėms, kad galėtų pabėgti ir vėl prisijungti prie kitų audinių, nemirštant [127, 128].

Pagrindiniai šių sąveikų veiksniai yra integrino baltymai, kurie susidaro derinant ir subvienetus. Šis derinys nustatys ligando specifiškumą ir tarpląstelinį signalizavimą. ECM signalai perduodami į neuronus per integrinus, kurie yra būtini ląstelių formai, išlikimui, judrumui, proliferacijai, vystymuisi, neuronų jungiamumui ir sinapsiniam plastiškumui [129].

Integrinai taip pat yra svarbūs augimo faktorių [130], kurie yra gerai žinomi neuronų išgyvenimo moduliatoriai, blokuojant mirtį skatinančius mechanizmus, intraceluliniam signalizavimui.

1 integrino subvienetas yra būtinas ląstelės-ECMinteraction, o jo blokavimo pakanka, kad suaktyvėtų anoikis [36] ir neuronų apoptozė [131]. Be to, šio subvieneto viduląstelinė signalizacija yra susijusi su tinklainės ląsteles [132] ir išgyvenimu. jų defektai yra esant neurodegeneraciniams sutrikimams [133].

Nepaisant to, ląstelės sukūrė anti-anoikis paprogrames, skirtas kovoti su mirtimi, kurią inicijuoja tirozino kinazės, mažos GTPazės [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protoonkogeno tirozino-baltymų kinazės (Src) arba ERK ašys ir autofagija [135,136].

NF-κBmoduliuoja anti-anoikis, suaktyvindamas anti-apoptotinius baltymus, tokius kaip Bcl-2 ir IAP1 [135], tuo tarpu PI3K/AKT vaidmuo ląstelių išlikime yra plačiai dokumentuotas ir prisideda prie diferencijuotų ląstelių išlikimo [36, 37]. . ECM atsiskyrimas taip pat sukelia autofagiją, kuri yra savisaugos mechanizmas, vedantis į aplinkkelio apoptozę [135]. Šie įrodymai vėl rodo sudėtingą savisaugos mechanizmų tinklą. Anoikis taip pat yra neuronų mirties atveju po TBI dėl matricos metaloproteinazės (MMP), naikinančios ECM baltymus, padidėjimo [137].

MMP ekspresija ir lygiai yra modifikuojami po neurotraumos, ir jie turi skirtingą vaidmenį aksonų degeneracijoje, glijos randų formavimosi ir sinapsės remodeliavime. Kalbant apie neuronų išgyvenimą, MMP9 slopinimas apsaugo nuo smegenų išemijos, nes sumažina laminino skaidymą [38]. MMP taip pat yra susiję su neurodegeneracija [138].

Naujausi tyrimai parodė, kad MMP9 slopinimas turi apsauginį poveikį motoriniam blokui iš ALS pelių modelio [39, 40] ir AD modelių [41]. Todėl gydymas, slopinantis specifinius MMP, netiesiogiai išlaikys anti-anoikis programą neuronuose, palengvinančius jos išlikimą.

3.5. Citoskeletas ir automobilių transporteriai

Neuronų citoskeletas susideda iš trijų skirtingų struktūrinių kompleksų: mikrotubulių (MT), tarpinių gijų (IF) ir aktino mikrofilamentų. Jie atlieka skirtingas ląstelių funkcijas: MT reguliuoja neuritų ir dendritų dinamiką [139], aktinas yra atsakingas už ląstelių morfologiją [140], o IF užtikrina mechaninį ir stabilumą citoskeleto struktūrai [141].

Struktūrinių kompleksų defektai stebimi sergant neurodegeneracinėmis ligomis, periferinėmis neuropatijomis ir sinapsine disfunkcija, todėl subrendę stuburo netenka [141–146].

MT dinamika yra labai kontroliuojamas procesas, o jo disbalansas gali turėti pražūtingų pasekmių neuronų išlikimui arba aksonų veikimui [142], o jo stabilizavimas blokuoja neuronų mirtį [147] ir pagreitina aksonų augimą centrinėje nervų sistemoje [148].

Išsamiau citoskeleto struktūros yra geležinkeliai, o tekinezino ir dyneino motoriniai baltymai yra traukiniai, pernešantys krovinį atitinkamai anterogradiniu arba retrogradiniu transportu. Todėl motoriniai kompleksai taip pat yra būtini neuronų išlikimui.

Kinezino šeimą sudaro kinezino -1 (istoriškai pavadintas KIF5c) ir kinezino-3 (KIF1A, KIF1B ir KIF1B) nariais [149]. KIF5c yra praturtintas MN [150], o jo genetinė abliacija yra susijusi su MN ligomis ir paralyžiumi [149, 151].

Neseniai tai buvo numanoma ALS patogenezėje [152]. Jo sąveikos su MT pažeidimas sukelia aksonų degeneraciją ir vėlesnę neuronų mirtį [153].

KIF5c sutrikimas sukelia mitochondrijų dinamikos sutrikimus, dėl kurių neuronai išgyvena arba miršta priklausomai nuo dirgiklių. Be to, KIF5c tiksliai sureguliuoja mitochondrijų funkciją, paversdamas ląstelių sveikatą (žr. toliau, 3.6 skyrių) [42], o jo moduliavimas gali skatinti neuroprotekciją. Baltymų agregatai, tokie kaip amiloidas, turi neigiamą poveikį KIF5a stabilumui, todėl pablogėja mitochondrijų judėjimas ir funkcija [154].

Retrogradiniai baltymai taip pat turi neuroprotekciją. Jie yra dyneinai ir yra kelių baltymų kompleksai, sudaryti iš skirtingų baltymų, kurių gausiausi subvienetai yra p150 klijai (dynactin1 / DCNT1).

Disfunkcinis dinaktino 1 subvienetas (DCTN1) buvo naudojamas kaip ALS pelių modelis, o jo mutacija sukelia defektinį aksonų transportavimą, dėl kurio pelėms susidaro į ALS panašus fenotipas [155, 156].

KO pelėms pasireiškia nuo amžiaus priklausoma MN mirtis, kurią lydi autofagijos blokada [157]. DCTN1 turi aiškų vaidmenį autofaginių vakuolių transporte neuronų kūne, o jo sutrikimas sukelia amfizomų kaupimąsi distaliniuose aksonuose, dėl kurių susidaro į AD panašus fenotipas [158].

Dineinadaptorius Rab sąveikaujantis lizosominis baltymas (RILP) vaidina lemiamą vaidmenį autofagosomebiogenezėje ir transporte, o jo slopinimas sukelia autofaginių procesų kaupimąsi [44]. Iš viso buvo pastebėta, kad MT disfunkcija, kartu su kinezinu ir dinamineberrantine lokalizacija, sukelia ligą. disfunkcija, kuri provokuoja autofagosomų kaupimąsi ir presinapsinę distrofiją sergant AD [159].

Per didelė DCTN1 inosteoklasto ekspresija užkerta kelią apoptozinei žūčiai, o tai rodo, kad motoriniai baltymai taip pat atlieka svarbų vaidmenį išvengiant ląstelių mirties kitų tipų ląstelėse ir audiniuose [43]. Apibendrinant galima pasakyti, kad daugelio neurodegeneracinių ligų ir po nervų sistemos sužalojimo atvejų sumažėja aksonų pernešimas. Dėl šio defekto pasikeis MT struktūra ir (arba) molekuliniai varikliai, reikalingi aksoniniam transportavimui [5].

Tinkamas aksonų pernešimas yra labai svarbus normaliam neuronų veikimui, o šio proceso sutrikimai prisideda prie neuronų nykimo. Įrodyta, kad ląstelės transportavimo mechanizmų stiprinimas, stabilizuojant citoskeletą arba didinant motorinių baltymų lygį / aktyvumą, yra neuroprotekcinis, nes atkuria teisingą autofagijos srautą neurone [5].

3.6. Mitochondrijų šulinio funkcija

Neuronų funkcija priklauso nuo energijos ir kalcio (Ca2+) balanso, todėl mitochondrijų veikla jiems yra labai svarbi. Mitochondrijos nėra statinės organelės. Jie keičia formą, dydį, skaičių arba lokalizaciją ląstelės viduje ir gali susilieti arba dalytis dalijantis, kad prisitaikytų prie ląstelių poreikio.

Jie gamina energiją per trikarboksirūgšties ciklą (TCA) ir oksidacinį fosforilinimą (OXPHOS) per elektronų transportavimo grandinę (ETC). OXPHOS aktyvinimas sukels ROS, kuri atlieka daugybę funkcijų (diferencijavimas, autofagija, imuninis atsakas) ir fiziologinius. lygiai [160] ir aksonų regeneracija [60].

Nepaisant to, viršfiziologiniu lygiu ROS yra kenksmingos, nes daro žalą lipidams, DNR ir baltymams.

Šie pokyčiai buvo susiję su neurodegeneracinėmis ligomis, SCI ir TBI. Mitochondrijos taip pat veikia kaip pagrindinis neuronų išgyvenimo reguliatorius, nes jos dalyvauja keliuose, kurie moduliuoja neuronų mirtį.

For more information:1950477648nn@gmail.com