Esminiai mineralai ir imuninių ląstelių metabolinis prisitaikymas 1 dalis

Santrauka:

Šiuolaikinis gyvenimo būdas gerokai nukrypo nuo protėvių rutinos, link didelių mitybos pokyčių ir padidėjusio sėdėjimo. Žmogaus organizmo mikroelementų būklė nebepalaikoma prastesnės mikroelementų vertės ūkiuose auginama mėsa ir pasėlių produktais, pagamintais naudojant esamas žemės ūkio maisto sistemas. Tai ypač akivaizdu dėl padidėjusios obesogeninės adipogenezės ir žemo laipsnio uždegimo, kuris laikui bėgant neišnyksta. Metaboliškai ribojanti uždegiminių audinių aplinka skatina trumpalaikių ir nuolatinių imuninių ląstelių populiacijų aktyvavimą ir dauginimąsi, kad būtų skatinami uždegiminiai fenotipai, taip pat dalis sustiprinto autoimuninio atsako.

Ryšys tarp nutukimo ir imuniteto yra labai sudėtingas. Dauguma tyrimų parodė, kad nutukimas gali sukelti imuninės sistemos sutrikimus, o tai savo ruožtu padidina tam tikrų ligų, tokių kaip diabetas, širdies ir kraujagyslių ligos ir kai kurios vėžio formos, riziką. Antikūnų kiekis tam tikroms infekcinėms ligoms. Toliau pateikiamas specifinis ryšys tarp nutukimo ir imuniteto:

1. Nutukimas gali sukelti lėtinį uždegimą, kuris savo ruožtu paveikia imuninės sistemos reguliavimo funkciją ir mažina imunitetą. Taip yra todėl, kad nutukę riebalai išskiria daugybę citokinų ir uždegiminių veiksnių, tokių kaip interleukinas -6 (IL-6), naviko nekrozės faktorius (TNF-), C reaktyvusis baltymas (CRP) ir kt. , kuris Veiksniai sukelia uždegiminį atsaką, o lėtinis uždegimas gali pažeisti imuninę sistemą.

2. Riebalų ląstelės išskirs kai kurias nesveikas lipidines medžiagas, tokias kaip laisvosios riebalų rūgštys ir uždegiminės lipidinės medžiagos. Šių medžiagų buvimas trukdys imuninei sistemai ir sumažins jos atsparumą.

3. Dėl nutukimo padaugės priešuždegiminių ląstelių, tokių kaip makrofagai, natūralios žudančios ląstelės ir su nutukimu susijusios T ląstelės, kurios gali išskirti daug citokinų ir uždegiminių faktorių, o tai dar labiau pablogins uždegiminę būklę. kūnas.

4. Per didelis adipocitų proliferacija sukelia imuninių ląstelių infiltraciją, kuri dar labiau veda prie lėtinio uždegimo ir imuninės sistemos reguliavimo sutrikimų.

Apibendrinant, nutukimas ir riebalai gali neigiamai paveikti imuninę sistemą, o tai savo ruožtu padidina tam tikrų ligų riziką. Todėl svorio metimas, mitybos įpročių gerinimas ir geros sveikatos palaikymas gali padėti sustiprinti imuninę sistemą. Šiuo požiūriu ypatingą dėmesį turime skirti savo imuniteto gerinimui. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą. Mėsos pelenuose yra įvairių biologiškai aktyvių komponentų, tokių kaip polisacharidai, du grybai, Huang Li ir kt. Stimuliuoja įvairias imuninės sistemos ląsteles ir didina jų imuninį aktyvumą.

Spustelėkite cistanche deserticola papildą

Kadangi skirtingi imuninės sistemos aktyvacijos ir išsiskyrimo etapai priklauso nuo specifinių mineralų prieinamumo odos ir gleivinių struktūriniam vientisumui palaikyti, imuninių ląstelių aktyvacijos ir migracijos, komplemento sistemos aktyvavimo ir priešuždegiminių citokinų bei chemokinų išsiskyrimo. Šioje apžvalgoje aptariami naujausi mūsų supratimo apie pasirinktų mineralų indėlį optimizuojant įgimtų ir adaptyvių imuninių rezultatų atsaką pažanga. Nagrinėjamas sutrumpintas mineralų absorbcijos, transportavimo ir pristatymo į kūno audinius vaizdas, susijęs su metaboline adaptacija.

Raktiniai žodžiai:

mikroelementas; netinkama mityba; makrofagų poliarizacija; žarnyno imunitetas; gleivinės vientisumas; dietinė intervencija.

1. Įvadas

Per pastaruosius 80 metų susiformavo naujas gyvenimo būdas, daugiausia dėl mitybos įpročių pokyčių ir sėslumo padidėjimo. Dėl šių sąlygų smarkiai išaugo neužkrečiamųjų ligų, įskaitant lėtinius sutrikimus, susijusius su keturiais pagrindiniais medžiagų apykaitos ir fiziologiniais pokyčiais (padidėjusiu gliukozės kiekiu kraujyje, padidėjusiu MTL cholesterolio kiekiu, pertekliniu kūno svoriu ar nutukimu ir aukštu kraujospūdžiu), paplitimas. Ligų kontrolės ir prevencijos centrų žemėlapiai efektyviai stebėjo nutukimo padidėjimą JAV per šį laikotarpį, o vidutinis suaugusiojo kūno masės padidėjimas yra 15 kg, KMI vienetas - 4,5 ir juosmens apimtis - 18 cm [1]. Taigi per didelis nutukimas tapo beveik norma, o diagnozuoto diabeto tendencijos nutukimo duomenis atsilieka su 15–20 metų vėlavimu dėl progresuojančios žalos dėl nuolatinės hiperglikemijos ir sutrikusio insulino veikimo tiksliniuose audiniuose [2].

2018 m. tik 6,8 procento JAV suaugusiųjų turėjo optimalią kardiometabolinę sveikatą [3] – tai labai svarbi problema, kurią dar kartą iškėlė ryškus ryšys tarp medžiagų apykaitos sveikatos ir sunkių COVID{4}} pasekmių, susijusių su imunine sistema. - tarpininkaujama disfunkcija, dėl kurios neskiepytiems asmenims išsivysto pneumonija (15 proc.) ir sunki liga (5 proc.) [4]. Šis ryšys tarp per didelio nutukimo ir susilpnėjusių imuninių fenotipų dabar stebimas visame pasaulyje, nes 50–60 procentų gyventojų yra reguliariai priskiriami antsvoriui ar nutukusiems, o 9–12 procentų – diabetikams Europoje [5], Artimuosiuose Rytuose ir Persijos įlankos regionas [6] ir Rytų Azija [7].

Nors keturi metaboliniai rizikos veiksniai turi labai skirtingus patofiziologinius požymius, uždegimas ir oksidacinis stresas yra pagrindiniai pagrindiniai jų vystymosi veikėjai [8–10]. Metabolinės būsenos tiesiogiai veikia sisteminius lėtinio žemo laipsnio uždegimo žymenis ir koreliuoja su imuninės sistemos aktyvavimu tokiuose audiniuose kaip riebalai, kepenys, kasa ir kraujagyslės [11]. Įgimta imuninė sistema (granulocitai ir mieloidinės ląstelės) leidžia greitai reaguoti į priešuždegiminį atsaką į sužalojimą ar infekciją aktyvinant modelio atpažinimo receptorius; tačiau, esant nesveikai metabolinei būsenai, jo išsiskyrimas iš esmės vėluoja.

Adaptyvi imuninė sistema (B ir T limfocitai) savo ruožtu labai priklauso nuo įgimtų imuninių ląstelių antigeno pateikimo ir receptorių sukeltos aktyvacijos, kitaip ji negali veiksmingai kontroliuoti autoimuninių reakcijų. Atrodo, kad audiniuose šį procesą palaiko laikini audinių makrofagai, taip pat subrendę audinių makrofagai, gauti iš embrioninių pirmtakų, pasėtų prieš gimimą ir savaime atsinaujina [12].

Nesugebėjimas palaikyti metabolinės homeostazės sukelia netinkamą medžiagų apykaitos būseną, kuri priklauso nuo audinių rezidentų makrofagų, kurie skatina uždegimą [13]. Riebalinio audinio išsiplėtimas ir negimdinis trigliceridų kaupimas kepenyse, raumenyse ir kasoje taip pat pasiekiamas dėl vietinių uždegiminių reakcijų, kurios leidžia padidinti perfuziją ir pertvarkyti kitaip struktūriškai standžius audinius [14]. Tai pasiekiama nuolat reguliuojant sudėtingas signalizacijos kaskadas, apimančias vazoaktyvius aminus (histaminą ir serotoniną), eikozanoidus – lipidų mediatorius, kurie apibrėžia priešuždegiminę (prostaglandinai ir tromboksanai) arba priešuždegiminę (leukotrienai, lipoksinai, rezolvinai) poliarizaciją, taip pat citokinai, turintys panašų poliarizacijos poveikį. Atrodo, kad pagrindinė efektorinių molekulių grupė, skatinanti priešuždegiminį atsaką, apima TNF-, IL-1 /IL-6/IL-17, IL-18/INF- /MCP -1 [15] ir pailginto aktyvavimo pasiuntiniai (NF-κB, COX-2, iNOS) [16]. Šiuo metu neaišku, kokiu mastu uždegimo sukėlėjo pobūdis lemia sukelto tarpininko tipą.

Šią situaciją dar labiau apsunkina pasikeitęs dvipusis ryšys tarp mikrobiotos, užimančios virškinamojo trakto arba plaučių gleivinės paviršius, ir pagrindinių imuninių audinių turtingumo ir įvairovės [17]. Vienas iš paplitęs evoliucinis būdas išlaikyti audinių vientisumą ir sveiką medžiagų apykaitą yra aptikti efektorines molekules (fermentus/substratus, receptorius/ligandus) iš sekvestruotų ląstelių, kurios paprastai erdvėje nesutampa, kaip matyti iš paviršiaus epitelio, kraujagyslių endotelio, bazinių membranų (epitelio). mezenchiminis ryšys) ir plazminės membranos [13]. NALP3 uždegimo susidarymas reaguojant į nutekėjusį tarpląstelinį ATP / toksinus aktyvinant makrofagų purinoreceptorius [18], taip pat žarnyno reguliuojančių T ląstelių diferenciacija reaguojant į metabolitus, kuriuos išskiria kommensalinė mikrobų bendruomenė [19], rodo dvigubą metabolizmo reguliavimą. virškinimo trakto imuniteto ir tolerancijos pusiausvyros palaikymas ir palaikymas.

Galiausiai, kitas medžiagų apykaitos ir imuninės sveikatos santykio kintamasis yra maistas. Šiuolaikinės žemės ūkio maisto sistemos padarė didelę pažangą auginant javus, turinčius padidintą makroelementų profilį ir energijos tankį, taip pat sukūrė platų gamybos ir perdirbimo procedūrų rinkinį, kuris pagerino šiuolaikinių maisto produktų įperkamumą, galiojimo laiką ir saugumą. Tačiau tai buvo pasiekta labai netekus kelių svarbių fitonutrientų, įskaitant maistines skaidulas, mikroelementus (vitaminus ir esminius mineralus) ir fitochemines medžiagas, tokias kaip fenolio metabolitai [20]. Mineralinė mityba yra ypač paplitusi, tačiau ją sunku kiekybiškai įvertinti. Sumažėjęs organų mėsos vartojimas, maisto produktų geografinės kilmės pokyčiai, naujos veislės, agroekologiniai ūkininkavimo ir dirvožemio išsaugojimo metodai bei plačiai paplitę aplinkos pokyčiai iš dalies lemia pastebėtą sumažėjimą [21]. Svarbus mineralų, kaip sveikos mitybos dalies, vaidmuo, susijęs su medžiagų apykaitos ir imuninės sistemos sveikata, paskatino pakitusios ląstelių metabolizmo tyrimus, dažnai dėl mitochondrijų disfunkcijos atsirandančių medžiagų apykaitos skirtumų, o tai savo ruožtu daro įtaką uždegimui ir energijos balansui. Šios sritys yra šios apžvalgos dėmesio centre.

2. Uždegimas ir medžiagų apykaitos sutrikimai

Uždegimas yra fiziologinė reakcija į neigiamus dirgiklius, kurie gali būti fiziniai, cheminiai ar biologiniai. Paprastai atsakas atkuria homeostazę ir netinkamai veikiančių arba nekrozinių ląstelių apoptozę makrofagais. Šiame procese makrofagai aktyvuojami kaip poliarizacija į dvi priešingas būsenas: M1 arba klasikinį (priešuždegiminį) ir M2 arba alternatyvų (pro-rezoliuciją) fenotipą [22]. Be apsaugos nuo patogenų, M2 makrofagai išvalo apoptotines ląsteles ir sumažina uždegiminį atsaką į IL-4, IL-10, IL-13 ir TGF signalus [23].

Jei kenksmingi dirgikliai nėra neutralizuojami ir nepašalinami arba jei apoptozinės uždegiminės ląstelės neišvalomos iš uždegiminio audinio, uždegiminis mechanizmas tęsiasi ir gali išsivystyti lėtinio uždegimo ar autoimuniteto būklė, prisikaupus T limfocitų ir formuojantis limfoidams. infiltruojasi į metabolinius audinius [24]. Šis procesas ypač akivaizdus sergančio nutukimo metabolinėje būsenoje, kuriai būdingas nuolatinis įgimtos imuninės sistemos aktyvinimas, sukeliantis ūminį uždegimą [25]. Audinyje gyvenančių makrofagų M2 būklės palaikymas būtų įdomus būdas sumažinti cirkuliuojančius uždegiminius mediatorius ir taip palengvinti medžiagų apykaitos sutrikimus, susijusius su lėtiniu uždegimu.

2.1. Uždegimas esant nutukimui

Nutukimas yra daugelio medžiagų apykaitos sutrikimų veiksnys. Lipidų perteklius kraujyje, nesvarbu, ar jie yra su maistu, ar genetiškai nulemti, sukelia riebalinio audinio hiperplaziją, remodeliavimąsi ir hipertrofiją, todėl padidėja riebalų masė, prisitaikant prie papildomo energijos kaupimo. Šie procesai turi reikšmingą uždegiminį pagrindą, o uždegimas yra susijęs su visais medžiagų apykaitos pakitimų etapais. Metabolizmo disfunkcija paprastai stebima kartu su nedidelio laipsnio vietiniu uždegimu, nepakankamu insulino receptorių signalizavimu ir metabolinės homeostazės sutrikimu [26]. Tačiau tikslus atskirų makroelementų (angliavandenių, riebalų, baltymų) indėlis į nutukimo ir priešuždegiminių medžiagų apykaitos būklių vystymąsi nenustatytas.

Nors plačiai sutariama, kad padidėjęs fruktozės turinčių angliavandenių, sočiųjų ilgos grandinės riebalų rūgščių ir šakotosios grandinės aminorūgščių kiekis kenkia medžiagų apykaitai, požiūris į skirtingus jų vaidmenis yra labai prieštaringas. Tai pabrėžia visuotinai pripažintas U formos ryšys tarp mirtingumo rizikos ir angliavandenių vartojimo, o epidemiologiniai duomenys iš PURE tyrimo [27] ir mėlynosios zonos dietų [28]. Šie neatitikimai atsiranda dėl būdingų vienos maistinės medžiagos metodų apribojimų ir nesugebėjimo susieti išvadų su tuo pačiu metu vartojamų maistinių medžiagų vartojimu. Pavyzdžiui, kai baltymai dietoje atskiedžiami lengvai virškinamais angliavandeniais ir riebalais perdirbto maisto pavidalu, baltymų „svertas“ sukelia perteklinį kalorijų suvartojimą, dėl kurio didėja nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų lygis [29].

Molekuliniu lygmeniu procesus iš dalies lemia padidėjusi de novo lipogenezė kepenyse, sumažėjusi riebalų oksidacija mitochondrijose, toksiškų keramidų ir diacilgliceridų kaupimasis bei mTOR aktyvacija, kuri galiausiai suardo insulino receptorių substratą-1 ( IRS-1) substratas ir sukelti insulinui jautrių audinių veikimo sutrikimus [30]. Nepaprastai sutampa, IRS-1 substrato trūkumai skatina priešuždegiminius tikslinių audinių fenotipus [31]. Panašiai kaip medžiagų apykaitos mediatoriai, uždegiminiai citokinai, tokie kaip TNF-, IL-6 ir IL-1, taip pat pažeidžia insulino signalizacijos kelią, dėl kurio atsiranda insulinui atsparios metabolinės būklės [32]. Tiek IL-6, tiek TNF skatina C reaktyvaus baltymo (CRP), pagrindinio nespecifinio ūminės uždegiminės fazės reagento, gamybą kepenyse, kurios taip pat padidėja nutukusiems asmenims. Tai toliau stimuliuoja komplemento sistemą, tarpininkauja fagocitozei ir kontroliuoja uždegimą tiksliniuose audiniuose [33].

Citokinai, endotelio adhezijos molekulės ir chemotaktiniai mediatoriai riebaliniame audinyje yra kilę iš abiejų adipocitų, taip pat iš nuolatinių ar laikinų makrofagų, kurie įsiskverbia į audinį [34]. Šie signalai mieloidinėse ląstelėse taip pat suaktyvina kitą molekulinį kelią, vadinamą uždegimu, kuris tarpininkauja makrofagų IL-1 ir IL-18 brendimui ir sekrecijai [35]. Signalizacijos pasiuntiniai turi vietinį poveikį adipocitams ir kitoms nuolatinėms imuninėms ląstelėms (pvz., Neutrofilams, B ląstelėms ir T ląstelėms) ir cirkuliuoja periferijoje, kur veikia kepenis ir skeleto raumenis. Kepenyse tai reiškia, kad padidėja Kupfferio ląstelių ir monocitų kilmės įdarbintų kepenų makrofagų infiltracija [36], o skeleto raumenyse padidėja priešuždegiminė M1 makrofagų infiltracija [37].

2.2. Uždegimas sergant diabetu

Ryšys tarp imuniteto ir angliavandenių apykaitos yra dvikryptis, apimantis tiek uždegimo vaidmenį medžiagų apykaitos sutrikimų patogenezėje, tiek medžiagų apykaitos būklės, įskaitant uždegiminius signalus, įtaką imuninių ląstelių reguliavimui [38]. Patofiziologiniu lygmeniu 2 tipo diabetui (T2D) pirmiausia būdingas periferinis atsparumas insulinui ir laipsniškas insuliną gaminančių kasos beta ląstelių išsekimas / sunaikinimas [39]. Šie pokyčiai taip pat yra susiję su padidėjusiu oksidaciniu stresu, dėl kurio papildomai pablogėja poliolio, heksozamino ir proteinkinazės C (PKC) takų reguliavimas, taip pat didėja pažangių glikacijos galutinių produktų (AGE) susidarymas [40]. . Iš tiesų, padidėjęs oksidacinis stresas buvo pagrindinis labiausiai paplitusių diabetinių mikrovaskulinių komplikacijų, įskaitant nefropatiją, retinopatiją ir neuropatiją vėlesnėse T2D stadijose, rizikos veiksnys. Svarbu tai, kad diabetu sergantiems pacientams ši nuolat padidėjusi oksidacinio streso būklė sukelia mažo laipsnio patologinį uždegimą [40].

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, yra padidėję keli uždegimo žymenys, įskaitant leukocitų skaičių, IL{0}}, TNF- ir CRP [41]. Panašiai kaip ir nutukimas, TNF sukelia medžiagų apykaitos sutrikimus sergant cukriniu diabetu, sukeldamas atsparumą insulinui, aktyvindamas IκB kinazę (IKK), c-Jun aminoterminalinę kinazę (JNK) ir slopindamas IRS-1 fosforilinimą Ser 307 [42]. ]. Glaudų ryšį tarp nutukimo ir atsparumo insulinui iliustruoja faktas, kad per 3–10 mėnesių pakanka laipsniško 5–15 procentų pradinio kūno svorio mažėjimo, kad pagerėtų visų pagrindinių metaboliškai aktyvių audinių ląstelių funkcija ir jautrumas insulinui: kepenys, griaučių raumenys ir riebalai [43]. Taip pat jau seniai buvo pripažinta, kad priešuždegiminis gydymas sumažina atsparumą insulinui, kaip pastebėta vartojant salicilo rūgštį [44], salicilatus [45] arba aspiriną ​​[46], greičiausiai dėl κB slopinimo NF-κB uždegiminiame kelyje. Uždegimo suaktyvinti IL-1 ir IL-18 yra pagrindiniai citokinai, susiję su nutukimu ir diabetu susijusio atsparumo insulinui vystymuisi, ir buvo pranešta apie kai kuriuos prieštaringus rezultatus dėl IL-6 ir pasroviui. STAT kelias [47].

2.3. Uždegimas esant virškinimo trakto sutrikimams

Neseniai buvo teigiama, kad dar viena dvikryptė sąveika tarp virškinimo trakto audinių, mikrobiotos virškinimo trakto spindyje ir šeimininko imuniteto, kuriai labai svarbus uždegimas, pastaruoju metu buvo teigiama, kad turi sudėtingą poveikį medžiagų apykaitos ligoms [48]. Virškinimo traktas yra pagrindinis imuninės sistemos komponentas, kuris palaiko imuninę homeostazę, palaikydamas žarnyno epitelio barjero vientisumą ir atpažindamas maisto ir mikrobų antigenus. Epitelio barjeras suardomas, kai sumažėja dvigubas (skrandžio arba storosios žarnos) arba vienas (plonosios žarnos) gleivių sluoksnis [49], o sandarūs baltymų kompleksai sujungiami, kad būtų galima geriau prasiskverbti maisto komponentams ir mikrobams. metabolitai per paracelulinį transportavimo kelią [50].

Taip sukuriama unikali antigeno pateikimo aplinka, kurioje normaliomis sąlygomis specializuotos epitelio mikroraukšlės (M) ląstelės atpažįsta luminalinius antigenus ir pateikia juos mononukleariniams fagocitams (dendritinėms ląstelėms ir makrofagams) bei B ląstelėms, kad suaktyvintų antigenui specifinį sekrecinį IgA, taip pat sisteminį IgG. gamyba [51]. Žmonėms šios sritys dažniau lokalizuojasi distalinėje plonosios žarnos dalyje (ileum), kur pradeda didėti mikrobų apkrova [52].

Tai leidžia laiku suaktyvinti ir diferencijuoti efektorines ir reguliuojančias Th ląsteles daugiausia per IL-10 ir TGF-signalus, kad būtų slopinamas B ir T ląstelių uždegiminis atsakas, kurį sukelia normalus maistas, komensaliniai mikrobai ir aplinkos antigenai [53]. . Epitelio sluoksnis taip pat išreiškė daug ekstraoralinio kartaus skonio receptorių šeimos (TAS2R, 25 nariai žmonėms), kurie nepalaiko kartaus jutimo žarnyne, o sukuria cheminio jutimo aplinką, leidžiančią aptikti ir reaguoti į mitybos ir mikrobų chemines sudedamąsias dalis. ir pakeisti jų absorbciją [54].

Be negimdinio lipidų kaupimosi ir lėtinio uždegimo pagrindiniuose medžiagų apykaitos audiniuose, pernelyg didelės metabolinės būsenos taip pat skatina virškinimo trakto audinių uždegimą. Kadangi skirtingos žarnyno dalys atlieka skirtingas virškinimo ir maistinių medžiagų įsisavinimo funkcijas, virškinimo trakto uždegiminių sutrikimų pasekmės sveikatai labai skiriasi. Esant normaliai būklei, dvylikapirštė žarna palaiko maisto virškinimą su kasos ir tulžies išskyromis, taip pat geležies, kalcio ir magnio pasisavinimą. Tuščioji žarna pasisavina daugumą maistinių medžiagų, vitaminų ir mineralų.

Klubinė žarna reabsorbuoja tulžies rūgštis ir skysčius, o storoji žarna užbaigia skysčių ir elektrolitų absorbciją. Šis funkcinis atskyrimas iš dalies yra atsakingas už skirtingas apraiškas, susijusias su virškinimo trakto sutrikimais, nes celiakija pirmiausia pažeidžia dvylikapirštę žarną / tuščiąją žarną, Krono liga yra klubinėje žarnoje ir plinta į gaubtinę žarną, o opinis kolitas pirmiausia paveikia storąją žarną, pradedant nuo išangės. Dėl šios priežasties celiakija sergantiems pacientams pirminis mineralų trūkumas yra geležis, kalcis, magnis ir mažesniu mastu cinko, vario ir seleno [55].

Mineralų malabsorbcija Krono ligoniams yra kintama, bet paprastai apima geležį, kalcį, magnį ir cinką [56]. Pacientai, sergantys opiniu kolitu, yra mažiau jautrūs mineralų trūkumui, tačiau jiems reikia didesnio cinko, vario ir seleno kiekių, kad būtų skatinamas žaizdų gijimas [57]. Pakitusi epitelio barjero funkcija yra visomis IBD sąlygomis ir pasireiškia kaip padidėjęs vandens ir tirpių medžiagų nutekėjimas, dėl kurio padidėja antigeno pateikimas, audinių uždegimas ir viduriavimas [58].

3. Imuninių ląstelių metabolizmas ir medžiagų apykaitos perprogramavimas

Imuninė sistema turi įvairių tipų ląsteles, kurios yra stabilios būsenos, kurios suaktyvėja įvairiose situacijose, kad reaguotų į infekciją, uždegimą ir medžiagų apykaitos srautų pokyčius. Šios reakcijos apima daugybę signalų perdavimo takų ir genų ekspresijos tinklų pokyčių, kad būtų galima atlikti tinkamas funkcijas, tokias kaip citokinų, audinių remodeliavimo fermentų, tarpininkų ir toksinių dujų gamyba, kad būtų galima migruoti per audinius ir (arba) ląstelėms dalytis bei daugintis. Tokius pokyčius palaiko staigūs pagrindinių medžiagų apykaitos procesų pakeitimai, suteikiantys imuninėms ląstelėms energijos ir biologinių pirmtakų, kad būtų galima koreliuoti su reikalingomis imuninėmis funkcijomis. Todėl ląstelių bioenergetika yra ir jutiklis, ir pagrindinis imuninio atsako efektorius, o tai dar labiau išryškėja esant patologinėms medžiagų apykaitos būsenoms.

3.1. Uždegęs audinys yra medžiagų apykaitą ribojanti aplinka

Ląstelių metabolizmas apima biocheminių reakcijų tinklą, kuris naudoja maistines medžiagas ir mikroelementus energijai generuoti, redokso ekvivalentus ir makromolekules, būdingas ląstelių tipui ir funkcijai. Paprastai tai pirmiausia pasiekiama glikolizės būdu citozolyje ir vėliau vykstant mitochondrijų oksidaciniam fosforilinimui, esant deguoniui. Tačiau greitai besidauginančioms ląstelėms, tokioms kaip navikai ir aktyvuotos imuninės ląstelės, reikia greitesnio energijos tiekimo ir jos pasiekiamos sumažinant medžiagų apykaitos efektyvumą ir beveik išimtinai pasikliaujant greitesnėmis glikolitinėmis reakcijomis citozolyje.

Tai leidžia jiems nukonkuruoti kitas ląsteles ir audinius dėl esminių maistinių medžiagų ir mikroelementų, būtinų jų išlikimui [59]. Aerobinė glikolizės ir pentozės fosfato keliai yra pagrindiniai aktyvuotų M1 makrofagų, neutrofilų (kvėpavimo takų sprogimas ir chemotaksė), iNOS ekspresuojančių dendritinių ląstelių, limfocitų (efektorių T ląstelės, LPS stimuliuojami B limfocitai) ir natūralių žudikų ląstelių metabolizmo būdai. Arba aktyvuotos imuninės ląstelės, skirtos uždegimui pašalinti, pvz., M2 makrofagai ir reguliuojančios T ląstelės, priklauso nuo riebalų rūgščių oksidacijos oksidacinio fosforilinimo [60].

Aktyvuotų imuninių ląstelių išgyvenimas metaboliškai ribojančioje aplinkoje priklauso nuo konkurencinio gliukozės įsisavinimo ir atitinkamų transporterių ekspresijos ląstelės paviršiuje. Dėl šios priežasties daugelis priešuždegiminių patologijų sukelia bent jau laikiną, bet dažnai ilgalaikį atsparumo insulinui būseną šeimininko audiniuose. Tai pastebima pacientams, sergantiems sepsiu [61], nudegimu [62] ir normaliu nėštumu [63].

Dėl to padidėjęs gliukozės prieinamumas aerobinei glikolizei suteikia biosintetinius pirmtakus, būtinus greitai augančių ir proliferuojančių ląstelių nukleotidų, aminorūgščių ir lipidų sintezei. Metabolinius poslinkius iš dalies palaiko glikolitinių fermentų, tokių kaip GAPDH, sąveika su IFN- ir IL-2 mRNR transliacija, kad būtų užtikrintas nevaržomas priešuždegiminių signalų generavimas, kai glikolizė sureguliuojama [64], taip pat glikolitinių reguliatorių, tokių kaip HIF-1, aktyvumas mikroaplinkos hipoksijos sąlygomis [65].

3.2. Metabolinis perprogramavimas imuninių ląstelių aktyvinimo metu

Aktyvus medžiagų apykaitos takų pasirinkimas leidžia imuninėms ląstelėms prisitaikyti prie savo funkcinių reikalavimų, tačiau tuo pačiu metu šeimininko metabolinė būsena tiesiogiai veikia imuninių ląstelių fenotipą ir funkciją. Keletas mineralų yra svarbūs tinkamam perėjimui tarp ramybės ir aktyvuotos imuninės sistemos būsenų, greitį ribojančių fermentų aktyvumui atitinkamuose biocheminiuose keliuose ir transkripcijos faktoriams, atsakingiems už tikslinių genų ekspresijos tinklų aktyvavimą (1 pav.).

3.2.1. Neutrofilai

Neutrofilai yra granulocitų (leukocitų) subpopuliacija, kurios gausu kraujyje ir reta sveikuose audiniuose. Šios imuninės ląstelės yra vienos iš pirmųjų trumpalaikių atsakų, kurios skleidžia priešuždegimines būsenas išskirdamos elastazę 2, TNF- ir MCP-1 [47]. Neutrofilai fagocituoja šiukšles, skatina angiogenezę ir leidžia audiniams plėstis bei taisytis. Jie sunaudoja labai mažai deguonies ir daugiausia priklauso nuo aerobinės glikolizės, kad susidarytų ATP. Didelis srautas per glikolitinį kelią aktyvacijos metu nukreipiamas per pentozės fosfato kelią, kad susidarytų NADPH ir superoksido anijonai (oksidacinis sprogimas). Neutrofilai taip pat palaiko tam tikrą riebalų rūgščių oksidacijos ir glutaminolizės lygį [66].

3.2.2. Putliųjų ląstelių

Stiebinės ląstelės yra dar viena labai granuliuotų audinių kraujodaros ląstelių klasė, kurios yra pagrindiniai IgE sukeltų alergijų, taip pat smegenų, virškinimo trakto ir riebalinio audinio sutrikimų sukėlėjai. Jie patiria ankstyvos fazės degranuliaciją ir vėlyvosios fazės aktyvavimą, išskirdami histaminą, leukotrienus, TNF- ir Th2-susijusius citokinus, tokius kaip IL-4, IL-6, IL{{7} } ir IL-13. Atrodo, kad tiek oksidacinis fosforilinimas, tiek glikolizė yra labai svarbūs greitoms alerginėms reakcijoms, o glikolizė yra vyraujantis energijos šaltinis ne IgE aktyvacijai [67].

For more information:1950477648nn@gmal.com