Estrogenai ir estrogenų receptoriai sergant inkstų ligomis 1 dalis

SANTRAUKA

Ūminis inkstų pažeidimas (AKI) ir lėtinė inkstų liga (CKD) šiame amžiuje kelia didelę grėsmę pasaulio sveikatai. Tyrimai parodė, kad estrogenai ir estrogenų receptoriai (ER) vaidina svarbų vaidmenį daugelyje fiziologinių procesų inkstuose. Pavyzdžiui, jie yra labai svarbūs palaikant mitochondrijų homeostazę ir moduliuojant endotelino -1 (ET-1) sistemą inkstuose. Estrogenas dalyvauja inkstų atstatyme ir regeneracijoje per savo receptorius. Estrogenas taip pat dalyvauja reguliuojant fosforo homeostazę per savo receptorius proksimaliniuose kanalėliuose. ERa polimorfizmai buvo susiję su kelių inkstų ligų jautrumu ir pasekmėmis. Dėl to pakitęs arba nereguliuojamas estrogenų / ER signalizacijos keliai gali prisidėti prie įvairių inkstų ligų, įskaitant įvairių priežasčių sukeltą AKI, diabetinę inkstų ligą (DKD), vilkligę (LN), IgA nefropatiją (IgAN), CKD komplikacijas. ir kt. Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad nukreipimas į estrogenų/ER signalizacijos kelius gali turėti apsauginį poveikį nuo tam tikrų inkstų sutrikimų. Tačiau vis dar yra daug neišspręstų problemų, susijusių su žiniomis apie estrogenų ir ER vaidmenį skirtingose ​​inkstų ligose. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima išaiškinti šią sritį ir sudaryti sąlygas atrasti specifinius inkstų ligų gydymo būdus.

STRAIPSNIS ISTORIJA

Gauta 2020 m. gruodžio 18 d. Peržiūrėta 2021 m. kovo 3 d. Priimta 2021 m. kovo 6 d.

RAKTINIAI ŽODŽIAI

Estrogenas; estrogenų receptoriai (ER); inkstų ligos; ūminis inkstų pažeidimas (AKI); lėtinė inkstų liga (CKD)

Įvadas

Nors estrogenas klasikiniu būdu laikomas žinduolių rūšių reprodukciniu hormonu, jis taip pat vaidina svarbų vaidmenį daugelyje kitų fiziologinių procesų (pvz., ląstelių augimas, vystymasis ir diferenciacija, lipidų ir gliukozės homeostazė, inkstų endokrininė funkcija, imuninė funkcija ir kt.). 1–5]. Estrogeno poveikį fiziologinėmis ir patofiziologinėmis sąlygomis sąlygoja dvi skirtingos struktūrinės receptorių klasės, būtent estrogenų receptorių (ER) a/b ir su G baltymu susietų estrogenų receptorių (GPER) [6]. Estrogenai ir jo receptoriai yra susiję su įvairių ligų vystymusi ir progresavimu, įskaitant vėžį, osteoporozę, endometriozę, neurodegeneracinius sutrikimus, taip pat širdies ir kraujagyslių, medžiagų apykaitos ir autoimunines ligas [7–12].

Ūminis inkstų pažeidimas (AKI) ir lėtinė inkstų liga (CKD) kelia didelę grėsmę pasaulinei sveikatai. Tarpusavio priklausomybė tarp AKI ir CKD dar labiau apsunkina klinikinį vaizdą [13]. Naujausi eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad estrogenai ir ER atlieka patofiziologinį vaidmenį sergant inkstų ligomis, įskaitant AKI, diabetinę inkstų ligą, vilkligę, IgA nefropatiją, CKD komplikacijas ir kt. Šioje apžvalgoje daugiausia nagrinėjamas estrogeno ir jo receptorių vaidmuo tam tikrose ligose. inkstų ligos. Taip pat aptariame ER struktūras, funkcijas, mechanizmus ir moduliavimą, suteikiantį pagrindą galimoms terapinėms intervencijoms.

Remiantis atitinkamais tyrimais, cistanche yra tradicinė kinų žolelė, šimtmečius naudojama įvairioms ligoms gydyti. Moksliškai įrodyta, kad jis turi priešuždegiminių, senėjimą stabdančių ir antioksidacinių savybių. Tyrimai parodė, kad cistanche yra naudinga pacientams, sergantiems inkstų liga. Yra žinoma, kad cistanche veikliosios medžiagos mažina uždegimą, gerina inkstų veiklą ir atkuria pažeistas inkstų ląsteles. Taigi cistanche įtraukimas į inkstų ligos gydymo planą gali suteikti daug naudos pacientams, valdant jų būklę. Cistanche padeda sumažinti proteinuriją, mažina BUN ir kreatinino kiekį bei sumažina tolesnio inkstų pažeidimo riziką. Be to, cistanche taip pat padeda sumažinti cholesterolio ir trigliceridų kiekį, kuris gali būti pavojingas pacientams, sergantiems inkstų liga.

Cistanche antioksidacinės ir senėjimą stabdančios savybės padeda apsaugoti inkstus nuo oksidacijos ir laisvųjų radikalų daromos žalos. Taigerina inkstų sveikatąir sumažina komplikacijų išsivystymo riziką.Cistanchetaip pat padeda stiprinti imuninę sistemą, kuri yra būtina kovojant su inkstų infekcijomis ir skatinant inkstų sveikatą. Sujungus tradicinę kinų žolelių mediciną ir šiuolaikinę vakarietišką mediciną, kenčiantys nuoinkstų ligagali turėti visapusiškesnį požiūrį į ligos gydymą ir gyvenimo kokybės gerinimą. Cistanche turėtų būti naudojamas kaip gydymo plano dalis, tačiau jis neturėtų būti naudojamas kaip alternatyva įprastiniam gydymui.

Spustelėkite Kur galiu nusipirkti Cistanche sergant inkstų liga

Paprašyk daugiau:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

ER struktūros ir funkcijos

Kaip branduolinių receptorių šeimos nariai, ER daugiausia randami branduolyje, taip pat citoplazmoje ir mitochondrijose [14]. Klasikinį ER pošeimį daugiausia sudaro ERa ir ERb [15]. Abu jie susideda iš šešių funkcinių sričių A–F. NH2-galiniame A/B domene yra nuo ligandų nepriklausoma transaktyvavimo funkcija-1 (AF-1). Pažymėtina, kad AF-1 transaktyvacijos stiprumas skiriasi priklausomai nuo ligando, ląstelių tipo ir promotoriaus [3]. C domenas (DNR surišimo domenas) jungiasi prie DNR motyvų, vadinamų estrogeno atsako elementais (ERE). Jis taip pat šiek tiek prisideda prie ER dimerizacijos stabilumo [3]. D domenas yra vyrių sritis tarp C ir E domenų. Jis dalyvauja ER konformacijos pakitimuose, sąveikoje su kitais transkripcijos faktoriais, branduolio translokacijoje ir posttransliacinėse modifikacijose [16–18]. E domenas identifikuojamas kaip ligandą surišantis domenas (LBD) ir pagrindinė receptoriaus dimerizacijos sąsaja, kurioje yra nuo ligandų priklausoma aktyvinimo funkcija AF-2 [19,20]. F domenas yra mažiausiai konservuotas regionas, turintis didelį kintamumą, o daugelyje branduolinių receptorių tokios srities nėra [3]. ERa ir ERb turi aukštą išsaugojimo laipsnį savo C ir E srityse, o kitos sritys yra labiau skirtingos [21]. Sinergetinis AF1 ir AF2 poveikis reikalingas abiejų receptorių tarpininkaujamam transkripcijos reguliavimui [22, 23]. Tačiau vis dar neaišku, kaip AF-1 ir AF-2 veiklas bendradarbiauja ligandai. Naujausi tyrimai parodė, kad AF-2 turi AF-1 slopinimo funkcijos elementą ir kad AF-1 reguliuojamas priklausomai nuo AF-2- [24,25].

ERa

Žmonėms ERa koduoja ESR1 genas, esantis 6 chromosomoje, 6q25.1 lokuse [26]. ERa pirmiausia pasireiškia lytiniuose organuose (krūtyje, gimdoje ir kiaušidėse, sėklidėse, prielipyje, prostatos stromoje), kauluose, kepenyse, riebaliniame audinyje, širdies ir kraujagyslių bei centrinėje nervų sistemoje (CNS) [27, 28]. Klasikinis viso ilgio 67 kDa ERa apima DNR surišantį domeną, ligandą surišantį domeną ir dvi transkripcijos aktyvinimo funkcijas (AF-1 ir AF-2) [3]. Be to, buvo nustatytos dvi trumpesnės izoformos (46 kDa ERa46 ir 36 kDa ERa36). ERa46 neturi N-galinės srities, kurioje yra AF-1, o ERa36 neturi ir AF-1, ir AF-2 ir koduoja unikalią 29 aminorūgščių seką [29, 30].

Funkcinis ERa vaidmuo pirmą kartą buvo aptiktas klinikinėje situacijoje, kai žmogui, turinčiam ERa geno mutaciją, išsivystė priešlaikinis ir sunkus metabolinis sindromas [31]. Dabar pripažinta, kad ERa yra pagrindinis energijos homeostazės ir gliukozės metabolizmo reguliatorius ir kad ERa kelias gali būti galimas terapinis taikinys atsparumo insulinui, 2 tipo cukrinio diabeto ir nealkoholinių suriebėjusių kepenų ligų prevencijai ar gydymui [16]. ,32]. Kita vertus, ERa yra susijusi su įvairiomis vėžio formomis ir metastazėmis, įskaitant krūties vėžį, gimdos kaklelio vėžį, plaučių karcinomą ir prostatos vėžį [33–36].

ERb

Žmonėms ERb koduoja genas ESR2, esantis 14 chromosomoje (14q23–24), ir turi penkias izoformas (ERb1-5) [37]. Šios penkios izoformos egzistuoja dėl alternatyvaus paskutinio koduojančio egzono (8 egzono) sujungimo. Pažymėtina, kad ERb1 yra vienintelė pilnai funkcionuojanti izoforma, turinti natūralų LBD, o kitos izoformos neturi įgimto aktyvumo savo homodimerinėse formose, tačiau gali heterodimerizuotis su ERb1 ir sustiprinti ERb1- sukeltą transaktyvaciją nuo ligando priklausomoje formoje. būdu [38,39]. ERb ir jo izoformos turi platesnį pasiskirstymą audiniuose nei ERa ir daugiausia ekspresuojamos embriono vystymosi metu ir prostatos epitelyje, šlapimo pūslėje, kiaušidėse, gaubtinėje žarnoje, plaučiuose, riebaliniame audinyje, imuninėje sistemoje, širdies ir kraujagyslių sistemoje ir CNS [27, 40, 41]. .

Panašiai kaip ERa, ERb dalyvauja ląstelių diferenciacijoje, mitochondrijų bioenergetikoje, lipidų ir gliukozės metabolizme, energijos sąnaudose ir kt. [42–44]. Paprastai manoma, kad ERb yra naviką slopinantis genas, o jo ekspresija yra nereguliuojama sergant įvairiomis vėžio formomis [45–47]. Vis labiau suprantama, kad selektyvus ERb signalizacijos kelių taikymas gali būti naudingas gydant kelias uždegimines ir proliferacines ligas [48, 49]. Tyrimai patvirtina mintį, kad ERb agonistai gali būti pagrįstai naudojami pakaitinei hormonų terapijai, ankstyvos stadijos prostatos ir storosios žarnos vėžiui, imuninės sistemos slopinimui be neigiamo poveikio kaulams ir neuroprotekcijai [50].

GPER

Pastaraisiais dešimtmečiais atlikti tyrimai parodė, kad, be klasikinių steroidinių receptorių ERa ir ERb, su G baltymu susietas estrogeno receptorius (GPER, anksčiau žinomas kaip GPR30) taip pat tarpininkauja estrogeno poveikiui greitame signalizacijos kelyje [51–53]. . GPER, kaip su G baltymu susietų receptorių superšeimos narys, daugiausia yra lokalizuotas tarpląstelinėse membranose daugumoje ląstelių tipų [54]. Jis plačiai išreiškiamas daugelyje audinių ir organų, įskaitant kraujagysles, griaučių raumenis, smegenis, širdį, inkstus, kasą ir reprodukcinius organus [55,56]. Tyrimai parodė, kad GPER dalyvauja daugelyje fiziologinių reakcijų, įskaitant kraujagyslių tonuso ir kraujospūdžio palaikymą, reprodukciją, lipidų ir gliukozės metabolizmą, imuninį ir uždegiminį atsaką ir kt. [57–60]. Pavyzdžiui, pelėms, kurioms trūko GPER, pasireiškė metaboliniai sindromai, tokie kaip nutukimas, sutrikusi gliukozės tolerancija arba dislipidemija [59, 61]. Farmakologinis GPER moduliavimas gali paskatinti kasos ląstelių išgyvenimą ir pagerinti gliukozės toleranciją [62, 63]. GPER poveikis yra susijęs su keliais signalizacijos keliais, įskaitant adenililciklazės (AC) / baltymų kinazės A (PKA), epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR), PI3 kinazės, taip pat tarpląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) aktyvavimą. keliai ir su G baltymais susieti keliai [64].

Estrogeno veikimo mechanizmai

Estrogeno veikimo mechanizmai skirstomi į klasikinius (genominius) ir greituosius (negenominius). Klasikiniu būdu estrogenas prisijungia prie ER citoplazmoje, todėl ER dimerizuojamas ir perkeliamas į branduolį, kur estrogeno-ER kompleksas sąveikauja su ERE sekomis tiksliniuose genuose [16]. Šis procesas paprastai įvyksta per kelias valandas [65]. Tačiau pastaraisiais dešimtmečiais buvo pranešta apie greitą arba „negenominį“ estrogeno poveikį (dar vadinamą nebranduoliniu arba membranos inicijuotu steroidų signalizavimu) [66]. Tai įvyksta per ER, esančią plazmos membranoje arba šalia jos, arba per kitus su ER plazmos membrana nesusijusius estrogenus jungiančius baltymus, kurie paprastai užtrunka sekundes ar minutes [67]. GPER buvo nustatytas kaip vienas iš pagrindinių estrogenams jautrių receptorių, atsakingų už greitą negenominį estrogeno poveikį [68]. Klasikiniai (genominiai) ir negenominiai estrogenų signalizacijos keliai pavaizduoti 1 paveiksle [22,69].

ER moduliavimas

Selektyvūs estrogenų receptorių moduliatoriai (SERM) yra antiestrogenai, skirti konkuruoti su estrogenu ir moduliuoti ER aktyvumą specifiniu audiniui [70, 71]. Pavyzdžiui, tamoksifenas gali turėti antagonistinį poveikį pieno liaukos audiniams, o kitiems audiniams, pvz., gimdai, kaulams ir širdžiai, gali turėti agonistinį poveikį [72]. Raloksifenas veikia kaip estrogenų agonistas kauluose ir estrogenų antagonistas gimdos ir krūties audiniuose [73]. Panašiai bazedoksifenas veikia kaip grynas krūties antagonistas ir kaulų agonistas [74]. Kadangi ER yra branduolinės transkripcijos faktoriai, dalyvaujantys reguliuojant įvairius fiziologinius ir patologinius žmogaus procesus, receptorių moduliavimas SERM arba agonistais/antagonistais gali būti naudingas įvairių ligų profilaktikai ir gydymui [27].

Estrogenai ir ER sergant inkstų ligomis

Ūminis inkstų pažeidimas (AKI)

Lyčių skirtumai AKI epidemiologijoje

AKI dažnis nuolat didėja, ypač tarp vyresnio amžiaus hospitalizuotų pacientų [75]. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad AKI pacientų mirtingumas ligoninėse (įskaitant intensyviosios terapijos skyrius) svyravo nuo 17,5 iki 64,7 procento [75,76]. Kaip platus klinikinis sindromas, apimantis skirtingas etiologijas, AKI būdingas staigus glomerulų filtracijos greičio sumažėjimas, susijęs su dideliu sergamumu ir mirtingumu [77]. Įvairios etiologijos yra priešinkstinė azotemija, ūminė kanalėlių nekrozė, ūminis glomerulinis/intersticinis nefritas, ūminės vaskulitinės inkstų ligos, ūminė postrenalinė obstrukcinė nefropatija ir mišrios formos [78].

Klinikiniai tyrimai parodė, kad lyčių skirtumai gali turėti įtakos jautrumui, progresavimui ir terapiniam atsakui į AKI [79–81], o moteriška lytis gali turėti apsauginį poveikį AKI vystymuisi [79, 82]. Nors neseniai atliktas retrospektyvinis kohortinis AKI tyrimas, komplikuojantis su ūminiu miokardo infarktu susijusį kardiogeninį šoką, parodė, kad moterų lytis buvo nepriklausomai susijusi su didesniu mirtingumu ligoninėje, jame buvo paminėta, kad AKI sergančios moterys buvo vyresnės (74 ± 12 metų), o tai pabrėžė galimas estrogeno vaidmuo sergant AKI [83]. Kitas įdomus reiškinys yra tas, kad, palyginti su patelėmis, vyrams buvo suteiktas mažesnis mitochondrijų kvėpavimo pajėgumas ir prasta antioksidacinė gynybos sistema, o mitochondrijos buvo suskaidytos ir mažesnės [84, 85]. Atsižvelgiant į tai, kad sutrikusi mitochondrijų homeostazė vaidina svarbų vaidmenį AKI [86] patogenezėje, tai gali iš dalies paaiškinti lyčių skirtumus AKI. Lyties dimorfizmas taip pat buvo pastebėtas atliekant eksperimentus su gyvūnais, kai pelių / žiurkių patinai pasireiškė sunkesniais AKI pasireiškimais nei jų patelėms dėl skirtingų mechanizmų [87–91].

Neseniai buvo sistemingai peržiūrimas tylaus poravimosi tipo informacijos reguliatoriaus 2 homologo 1 (SIRT1) vaidmuo tarpininkaujant renoprotekciniam estrogeno poveikiui AKI [92]. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad SIRT1 daro apsauginį poveikį nuo AKI, reguliuodamas oksidacinį stresą, mitochondrijų biogenezę, energijos apykaitą, uždegimą ir apoptozę [93–97]. Funkcinė estrogeno / ER ir SIRT1 sąveika buvo ištirta įvairiuose ligos modeliuose. Estrogenai daro apsauginį poveikį nuo uždegimo ir mitochondrijų disfunkcijos per ERa/SIRT1 kelią [98, 99]. SIRT1 veikia kaip ERa koaktyvatorius ir reikalingas ERa signalizacijos takų moduliavimui [100]. Šiuo atžvilgiu siūloma, kad estrogenas per SIRT1 galėtų apsaugoti nuo AKI [92].

Estrogenai ir ER AKI nustatymuose

Inkstų išemijos-reperfuzijos pažeidimas (IRI). Inkstų IRI būdingas laikinas kraujo tiekimo ir deguonies tiekimo į inkstus trūkumas ir vėlesnis atstatymas, sukeliantis žalingų ląstelių atsakų kaskadą, sukeliantį ROS susidarymą, uždegimą ir kanalėlių ląstelių mirtį, dėl kurios atsiranda AKI [101, 102]. Inkstų IRI, kaip viena iš pagrindinių AKI priežasčių, dažnai atsiranda po inksto transplantacijos, pooperacinės hipotenzijos, trauminio kraujavimo, širdies ir kraujagyslių chirurgijos, širdies sustojimo ir širdies ir plaučių gaivinimo [103–108].

Klinikiniai tyrimai, susiję su lyties ryšiu su inkstų transplantacijos rezultatais, turi skirtingus rezultatus. Nors kai kurie klinikiniai stebėjimai rodo, kad moterų recipientės paprastai turėjo geresnę transplantato funkciją ir išgyvenamumą nei vyrų, kiti parodė, kad transplantato nepakankamumo rizika moterims, suskirstytoms pagal amžių ir donoro lytį, skiriasi [109–112]. Nors lyčių skirtumų įtaka IRI jautrumui ir patogenezei persodintame inkste yra mažiau nustatyta žmonėms, dauguma eksperimentinių tyrimų rodo, kad moterims dėl padidėjusios IRI tolerancijos buvo geresni inksto transplantacijos rezultatai nei vyrams [113]. Šie su lytimi susiję IRI sukeltos AKI skirtumai gali būti siejami su inkstų simpatinės nervų sistemos slopinimu endogeniniu estrogenu ir vėliau sumažėjusiu regioniniu ar adrenalino kiekiu [89,114,115]. Kaip ir tikėtasi, estrogenų papildymas prieš IRI indukciją apsaugojo pelių patelių ir kastruotų patinų inkstų funkciją. Tyrimai taip pat atskleidė, kad estrogenų skyrimas po širdies sustojimo ir gaivinimo sumažino AKI tiek pelių patinams, tiek patelėms [116,117]. Priešingai, testosteronas padidina inkstų jautrumą IRI, nes slopina azoto oksido (NO) sintazių aktyvavimą ir Akt signalizaciją [118]. Pažymėtina, kad ERa išmuštų pelių patelėms inkstų IRI paūmėjo [113].

Buvo pranešta apie estrogenų ir ER vaidmenį IRI sukeltos AKI signalizacijos mechanizmuose. Estrogenai susilpnino inkstų IRI aktyvuodami peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotą receptorių c (PPARc), branduolinį receptorių, kuris atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį palaikant inkstų metabolinę homeostazę [119–121]. Inkstų endotelino -1 (ET-1), kuris vaidina lemiamą vaidmenį inicijuojant AKI ir vėlesnį perėjimą prie ŠKL per du receptorius ETA ir ETB, perprodukcija buvo slopinama skiriant estrogenų. žiurkėms, užkrėstoms IRI [122–125]. Šį poveikį tikriausiai sukėlė ERb ir GPER1 inkstuose [126, 127]. Estrogenai taip pat sumažino uždegimą ir pagreitino sužalotų kanalėlių ląstelių regeneraciją žiurkių patinams po IRI sukeltos AKI [128]. Vienintelės nefrektomizuotos žiurkės IRI modelyje estrogeno renoprotekcinį poveikį sąlygojo PI3K/Akt kelio aktyvinimas, o po to padidėjęs endotelio azoto oksido sintezės (eNOS) fosforilinimas paveiktuose inkstuose [129]. Kitas mechanizmas gali būti estrogenų sukeltas antagonizmas N-metil-D-aspartato receptoriams (NMDAR), kurie buvo išreikšti nefronuose [130]. GPER1 aktyvinimas taip pat apsaugojo inkstus nuo IRI, sustiprindamas glomerulų endotelio barjero funkciją ir reguliuodamas NO kiekį inkstų tarpslankstelinių arterijų lygiuosiuose raumenyse ir endotelio ląstelėse [131, 132]. Inkstų Naþ/Kþ-ATPazė yra gerai atpažįstamas nuo energijos priklausomas natrio siurblys, padedantis palaikyti elektrolitų ir skysčių balansą, manipuliuodamas tam tikrų tirpių medžiagų transportavimu [133,134]. Esant inkstų IRI, sutrikęs Naþ/Kþ-ATPAzės aktyvumas prisidėjo prie nenormalios hidroelektrolitų būklės [135,136]. Po inkstų IRI buvo pastebėtas šio fermento pakitimų lyčių skirtumas, skatinantis apsauginį estrogeno vaidmenį Naþ / Kþ-ATPazės stabilumui ir moduliavimui esant įvairiems inkstų pažeidimams [137, 138].

Kartu šie rezultatai rodo, kad IRI sukeltame AKI yra lytinis dimorfizmas. Tačiau klinikinių stebėjimų ir eksperimentinių išvadų, susijusių su šiuo aspektu, neatitikimas dar turi būti ištirtas. Estrogenai ir ER gali turėti galimą terapinį poveikį gydant inkstų IRI, tačiau naujausi tyrimai parodė, kad išorinio estrogeno renoprotekcinis poveikis išryškėja tik tada, kai vartojama dozė, didesnė už fiziologinį lygį [139]. Taip pat buvo abejojama, ar estrogenai gali sustabdyti inkstų IRI pasekmes (ty vėlesnę inkstų fibrozę). Todėl terapinis estrogeno ir jo analogų, gautų iš esamų tyrimų su gyvūnais, poveikis turi būti atsargiai interpretuojamas, kai jie naudojami žmonėms.

Septinis AKI.Sepsio sukeltas AKI yra pagrindinė AKI priežastis intensyviosios terapijos skyriuje (ICU) ir sudaro beveik pusę visų AKI įvykių, kurie yra susiję su padidėjusiu mirtingumu ir sergamumu [106 140]. Daugelio centrų perspektyvinis tyrimas, kuriame dalyvavo 1177 sepsiu sergantys ICU pacientai 24 Europos šalyse, pranešė, kad AKI dažnis yra 51,2 proc., o mirtingumas – 41,2 proc. [141]. Daugiacentris retrospektyvus tyrimas [146,148]. Kinijoje hospitalizuoti suaugusieji nustatė AKI 47,1 proc. sepsio atvejų [142].

Tyrimai dėl estrogeno vaidmens septiniame AKI turi prieštaringų rezultatų. Feng ir kt. nustatė, kad estrogenų koncentracija serume buvo koreliuojama su inkstų funkcijos sutrikimo sunkumu ir kad padidėjęs estrogenų kiekis numato naujai prasidėjusią AKI atsiradimą per mėnesį [143]. Neseniai atlikta pacientų, sergančių sepsiu, posthoc analizė, atlikta atsitiktiniu būdu įvertinus normalų ir padidintą inkstų pakaitinės terapijos (RENAL) tyrimą, parodė, kad moterų lytis buvo susijusi su pagerėjusiu septiniu sergančių pacientų, sergančių sunkia AKI, išgyvenamumu [82]. Trentzsch ir kt. nustatė, kad pacientėms po trauminio sužalojimo ir hemoraginio šoko sepsio ir inkstų nepakankamumo dažnis buvo mažesnis nei vyrams [144]. Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad estrogenas ir jo selektyvus moduliatorius raloksifenas, suaktyvindami autofagiją, turėjo apsauginį poveikį žiurkių, kurių kiaušidės pašalintos, ir sergančių sepsiu, inkstų funkcijai [145,146]. Keli ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad ER (daugiausia ERa ir ERb) aktyvinimas gali reguliuoti uždegiminius atsakus ir kontroliuoti sepsio sukeltą daugelio organų disfunkciją [147–149].

Tikslūs mechanizmai, atsakingi už estrogenų ir ER vaidmenį septiniame AKI, dar turi būti išaiškinti. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant atskleisti galimą estrogenų ir ER vaidmenį tarpininkaujant lyčių skirtumams sergant septiniu AKI. Nors dauguma eksperimentinių tyrimų parodė teigiamą estrogenų ir ER agonistų poveikį sepsio sukelto daugelio organų nepakankamumo, įskaitant AKI, rezultatams, klinikiniai tyrimai šiuo klausimu nepasiekė bendro sutarimo. Likęs tarpas tarp stendo ir lovos skatina mus atsižvelgti į skirtingus klinikinių tyrimų protokolus. Pavyzdžiui, paciento hormoninė būklė arba estrogenų lygis sepsio metu gali turėti įtakos klinikiniam rezultatui [150,151]. Rekomenduojama atlikti tyrimus, teikiančius informacijos apie hormonų būklę (geriamuosius kontraceptikus, menstruacinį ciklą ir pakaitinę hormonų terapiją) įtraukiant pacientą. Svarbu pažymėti, kad inkstai yra tik vienas iš daugelio organų, susijusių su sepsiu, ir kad reikia spręsti bendrą estrogeno poveikį kitiems organams ar sistemoms. Be to, skysčių gaivinimas ir antibiotikai vis dar yra pagrindiniai pacientų, sergančių sepsiu, gydymo būdai, todėl su estrogenais susijusios terapijos gali būti kuriamos atsižvelgiant į kiekvieno paciento interesus.

Vaistų sukeltas AKI.Vaistų sukeltas AKI sudaro 0,7–26 proc. AKI atvejų tarp hospitalizuotų pacientų [152–154]. Įvairūs vaistai, kurie metabolizuojami inkstuose ir pašalinami glomerulų filtracijos ir (arba) kanalėlių sekrecijos būdu, gali sukelti AKI iš įvairių mechanizmų [155]. Proksimaliniuose kanalėliuose aminoglikozidų viršūninis ir bazolaterinis cisplatinos pernešimas padidina AKI riziką [156]. Ūminis intersticinis nefritas yra kita vaistų sukelta AKI forma, kuri paprastai išsivysto nuo vaistų, kurie sukelia alerginę reakciją (pvz., antibiotikai, protonų siurblio inhibitoriai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir kt.) [157–159].

Tyrimai dėl lyties skirtumų, susijusių su jautrumu narkotikų sukeltam AKI, turi prieštaringų rezultatų. Kai kurios teigė, kad moterys yra pažeidžiamos aminoglikozidų ir cisplatinos sukelto nefrotoksiškumo, kiti nerado tokių lyčių skirtumų [160–162]. Bent jau vaistų sukelto ūminio intersticinio nefrito srityje epidemiologinės charakteristikos parodė, kad vyrauja moterys [159,163]. Tai gali būti siejama su lyčių skirtumais narkotikų pernešėjų ekspresijoje proksimaliniuose inkstų kanalėliuose [164]. Tačiau lyčių skirtumų jautrumo nefrotoksinams klausimas yra daug niuansesnis. Lytis neturi įtakos kai kurių pagrindinių vaistų pernešėjų baltymų kiekiui žmogaus inkstų mėginiuose, kaip atskleidė skysčių chromatografijos tandemo masės spektrometrija pagrįsta tikslinė proteomika [165, 166]. Kita vertus, eksperimentiniais tyrimais patvirtinti inkstų genų, atsakingų už tam tikrų vaistų metabolizmą, raiškos lyčių skirtumai [164,167]. Pavyzdžiui, moterys galėtų geriau susidoroti su gyvsidabrio chlorido sukeltu kanalėlių pažeidimu dėl atitinkamai padidėjusios organinių anijonų pernešėjo 1/3 (OAT1/3) ir su atsparumu daugeliui vaistų susieto baltymo 2 ekspresijos inkstuose, todėl gyvsidabris išsiskiria daugiau ir mažesnė tikimybė AKI [168]. Nuo lytinių hormonų priklausomas OAT2 ekspresijos modelis taip pat buvo pastebėtas pelių ir žiurkių inkstuose (ty OAT2 gali būti reguliuojamas estrogenu ir progesteronu) [169].

Buvo ištirtas estrogenų ir ER vaidmuo vaistų sukeltame AKI. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad jaunų moterų jautrumas cisplatinos sukeltai AKI sumažėjo, o tai išryškino galimą estrogeno vaidmenį [154,170,171]. Be to, estrogenas ir GPER1 agonistas G-1 turėjo apsauginį poveikį nuo žmogaus kanalėlių epitelio ląstelių pažeidimo, kurį sukelia metotreksatas [172]. Sunkiųjų metalų sukeltos AKI žiurkės modelyje tamoksifenas užkirto kelią gyvsidabrio sukeltam toksiškumui nuo mitochondrijų energijos priklausomoms funkcijoms inkstuose [173]. Priešingai, fulvestrantas, ERa mažinantis reguliatorius, sustiprino žiurkių, sergančių gentamicino sukeltą AKI, inkstų pažeidimą [174, 175]. Norint nustatyti estrogenų ir ER vaidmenį vaistų sukeltame AKI, būtina atlikti tolesnius tyrimus.

Gerai žinoma, kad inkstų kanalėliai yra labai jautrūs įvairiems įžeidimams, įskaitant įvairius dažniausiai vartojamus vaistus [176]. Tačiau yra aiškių skirtumų, susijusių su tam tikrų vaistų pažeidžiamumu tarp skirtingų inkstų kanalėlių segmentų ar regionų. Vis dar nežinoma, ar estrogenai ar ER suteikia visapusišką inkstų apsaugą. Be to, vaistų sukelta nefropatija taip pat gali būti lydima kitų organų sutrikimų, tokių kaip toksinis poveikis kepenims ir trombocitopenija [177, 178]. Todėl šių gretutinių ligų valdymas yra vienodai svarbus. Gydytojas turėtų turėti didelį įtarimą dėl rizikos veiksnių, susijusių su vaistų sukeltu AKI, nes pagrindinės pacientų sveikatos būklės gali turėti didelės įtakos klinikiniam rezultatui. Reikėtų pabrėžti rizikos veiksnių koregavimą ir pagrindinių ligų gydymą.

Lėtinė inkstų liga (CKD)

Lyčių skirtumai ŠKL epidemiologijoje

Remiantis 2017 m. KDIGO gairėmis, CKD apibrėžiamas kaip inkstų struktūros ar funkcijos anomalijos, trunkančios ilgiau nei 3 mėnesius ir turinčios įtakos sveikatai [179]. Pagrindinės CKD priežastys yra diabetinė nefropatija, IgA nefropatija, vilkligė ir membraninė nefropatija [180,181].

Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad moterų inkstų funkcija susilpnėjo lėčiau nei vyrų, galbūt dėl ​​apsauginio estrogeno poveikio arba žalingo testosterono poveikio [182,183]. Tyrimai taip pat atskleidė, kad moterims prieš menopauzę (ypač jaunesnėms nei 45 metų amžiaus), kurioms buvo atlikta abipusė ooforektomija, buvo didesnė rizika susirgti LIL [184], o tai pabrėžia renoprotekcinį estrogenų poveikį [185,186]. Kita vertus, pati ŠKL yra susijusi su pagumburio, hipofizės ir kiaušidžių disfunkcija, dėl kurios uremija sergančioms moterims menopauzė prasideda anksčiau [187]. Atrodo, kad estrogenais pagrįsta pakaitinė hormonų terapija pagerina inkstų funkcijos sutrikimą ir lėtina CKD progresavimą pacientams po menopauzės, o tai iš dalies gali būti dėl padidėjusios inkstų NO gamybos ir sumažėjusio oksidacinio streso [188–190]. Be to, tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad moterų inkstų liga progresavo lėčiau.

Estrogenai ir ER CKD nustatymuose

Diabetinė inkstų liga (DKD). DKD, kaip pagrindinė mikrovaskulinė cukrinio diabeto komplikacija, yra dažniausia galutinės stadijos inkstų ligos (ESRD) priežastis išsivysčiusiose šalyse. Dėl didelio sergamumo, mirtingumo ir sveikatos priežiūros išlaidų DKD turi rimtų pasekmių individualiai ir visuomenei [191]. Klinikiniai tyrimai, susiję su lyčiai būdingais DKD paplitimo ir progresavimo skirtumais, yra nenuoseklūs. Kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad vyrų populiacijoje DKD ir vėlesnė ESRD dažnis didesnis, kiti rodo, kad vyrauja moterys arba tokių skirtumų nėra [192–194]. Įvairūs tyrimo protokolai (pvz., amžius, rasė, diabeto tipai ir kt.) ir klaidinantys veiksniai gali paaiškinti šį neįtikinamą ryšį tarp lyties ir DKD [195]. Lytinių hormonų, įskaitant estrogeną, vaidmuo nustatant DKD dar nenustatytas. Nepaisant to, dauguma tyrimų parodė, kad tiek vyrų, tiek moterų, sergančių cukriniu diabetu, lytinių hormonų disbalansas yra [196,197]. Kita vertus, tyrimai su gyvūnais patvirtino inkstų apsaugos nuo DKD su estrogenais koncepciją [198–200].

Buvo ištirtas estrogenų ir ER vaidmuo sergant DKD. Buvo pranešta, kad estrogenų trūkumas (kiaušidžių pašalinimas) gali sustiprinti inkstų patologines apraiškas (pvz., glomerulosklerozę ir tubulointersticinę fibrozę) žiurkėms, sergančioms diabetu, kurį sukelia streptozotocinas (STZ). Papildymas estrogenu arba raloksifenu susilpnino šiuos pokyčius sumažindamas lipidų peroksidaciją ir oksidacinį stresą [199, 201, 202]. Panašiai diabetu sergančių pelių patinuose su orchiektomija arba be jos estrogenas veiksmingai slopino DKD progresavimą (pvz., sumažino glomerulosklerozę, albuminurija ir glomerulų hiperfiltraciją) [198]. Spontaninio DKD modelyje gydymas estrogenais susilpnino mezangialinį išsiplėtimą ir glomerulų bazinės membranos (GBM) sustorėjimą, bet nepadėjo palengvinti proteinurijos ir glomerulosklerozės Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty žiurkių patinams [203]. Mechanistiniai tyrimai parodė, kad estrogenas darė renoprotekcinį poveikį DKD, padidindamas matricos metaloproteinazės (MMP)-2 ir MMP-9 reguliavimą, kad paspartintų ekstraląstelinės matricos (ECM) skaidymą [204]. Be to, estrogenas susilpnino albuminuriją ir ECM nusėdimą, reguliuodamas transformuojančio augimo faktoriaus-b1 (TGF-b1) ekspresiją ir jo signalizacijos kelią pasroviui [205]. Be to, ir estrogenai, ir raloksifenas pagerino albuminuriją ir mezangialų išsiplėtimą pelėms, kurioms buvo pašalintos kiaušidės. 206].

ERa geno polimorfizmai buvo susiję su rizika susirgti CKD sergant 2 tipo cukriniu diabetu afroamerikiečių populiacijoje ir DKD išsivystymo rizika merginoms, sergančioms 1 tipo cukriniu diabetu [207,208]. ERa ir jo sujungimo variantai turėjo apsauginį poveikį nuo STZ sukelto DKD pelių patelėms, kaip rodo sumažėjęs glomerulų dydis, hiperfiltracija, makrofagų infiltracija ir proteinurija [209]. ERa signalizacija buvo pasiūlyta kaip vienas iš inkstų signalizacijos kelių, dalyvaujančių DKD patogenezėje, ir gali būti perspektyvus tikslas gydant nefropatiją diabetu sergantiems pacientams [210].

Kadangi glomerulų mezangialinės ląstelės (MC) ir podocitų pažeidimai yra susiję su proteinurijos ir DKD progresavimu, nemažai tyrimų buvo sutelkti į estrogenų ir ER poveikį šių ląstelių procesų moduliavimui [211]. Tiek ERa, tiek ERb yra ekspresuojami žmogaus/pelės MC ir podocituose [212,213]. Buvo įrodyta, kad estrogenas vaidino apsauginį vaidmenį reguliuojant šių ląstelių proliferaciją ir apoptozę per savo receptorius. Pavyzdžiui, estrogenai gali padidinti ECM degradaciją, kad sulėtintų DKD progresavimą padidindamas MMP-9 reguliavimą MC [213]. Jis taip pat slopino podocitų apoptozę, prisijungdamas prie ERb, kuris buvo susijęs su JAK2 / STAT3 signalizacijos kelio aktyvavimu [214]. Be to, estrogenas arba tamoksifenas gali pagerinti albumino išsiskyrimą, sumažinti glomerulų dydį ir sumažinti matricos kaupimąsi, padidindami ERb ekspresiją ir sumažindami TGF-b podocituose iš db / db pelių [215]. Iš šių pelių išskirtuose podocituose buvo didesnis F-aktino kiekis ir mažesnis kaspazės kiekis-9, o tai rodo, kad estrogenas gali apsaugoti nuo podocitų pažeidimo sergant DKD, reguliuodamas aktino citoskeletą ir apoptozę [216]. ERa išmuštoms pelėms išsivystė podocitų pažeidimas (padidėjęs desminas ir sumažėjęs nefrino bei Vilmso auglys{14}}) ir apoptozė, o gydymas estrogenais gali užkirsti kelią šiems pokyčiams, nes aktyvuojamas tarpląstelinio signalo reguliuojamo baltymo kinazės (ERK) signalizacijos kelias. [217 218].

Tyrimai dėl GPER1 vaidmens sergant DKD yra riboti. Buvo pranešta, kad GPER1 agonistas icariin turi apsauginį poveikį nuo oksidacinio streso ir fibrozės žiurkių patinams, sergantiems DKD, kurią sukelia STZ [219]. GPER1 buvo labai svarbus reguliuojant MC migraciją ir ECM gamybą reaguojant į TGF-b1 [220]. Būtent per GPER1 icariin sumažino IV tipo kolageno ir fibronektino nusėdimą, kurį sukelia didelis gliukozės kiekis žmogaus/žiurkės MC, slopindamas TGF-b/Smad ir ERK1/2 signalizacijos kelius [221]. GPER1 aktyvinimas taip pat slopino didelės gliukozės sukeltą podocitų apoptozę, moduliuodamas Bcl-2 ekspresiją ir mitochondrijų translokaciją [222].

Pakitusi renino ir angiotenzino sistema (RAS) vaidina lemiamą vaidmenį sergant DKD. STZ sukeltų cukriniu diabetu sergančių pelių patinams, kuriems buvo skiriamas angiotenzinas II, buvo ryškesnė albuminurija, glomerulų hipertrofija ir mezangialų išsiplėtimas nei patelėms [223]. Žiurkių patelių albuminurijos ir inkstų angiotenzinogeno (AOGEN) mRNR kiekis buvo mažesnis, palyginti su žiurkių patinais, kai išsivystė STZ sukelta DKD [224]. Tai rodo lytinį dimorfizmą dėl RAS sergant DKD, pabrėžiant galimą estrogeno vaidmenį šioje ligoje.

Pelių vilkligės modeliuose pelių patelės buvo jautresnės glomerulonefritui [248], o gydymas estrogenais paspartino LN progresavimą [249]. Šis lyties neatitikimas rodo galimą estrogeno vaidmenį šioje autoimuninėje ligoje. Dauguma tyrimų su gyvūnais padarė išvadą, kad estrogenai gali turėti žalingą vaidmenį LN patogenezėje. Gydymas estrogenais gali sukelti vilkligės fenotipą su inkstų pažeidimu laukinio tipo pelėms ir sukelti daugiau imuninių ląstelių, ekspresuojančių ERa (pvz., CD4þ ir CD8þ T ląstelės, dendritinės ląstelės ir makrofagai) pelėms, linkusioms į autoimunines ligas [250]. Estrogenų skyrimas pelėms, linkusioms į vilkligę, padidino BAFF, taip pat anti-C1q ir anti-dsDNR antikūnų kiekį ir padidino savaime reaguojančių idiotipinių B ir T ląstelių populiaciją, taip paspartindamas glomerulonefrito progresavimą sergant vilklige [249,251 ]. Prisijungdami prie ER, aplinkos estrogenai (pvz., dietilstilbestrolis ir bisfenolis-A), kurie imituoja estrogeninį aktyvumą, taip pat padidino autoantikūnų gamybą ir IgG imuninio komplekso nusėdimą inkstuose pelėms, linkusioms į vilklige po orchiektomijos [252].

ER tyrimai LN ir kitų imuninės sistemos sukeltų glomerulų ligų patogenezėje davė įvairių rezultatų. Tie, kurie pritarė žalingam ER vaidmeniui, teigė, kad ERa veikė B ląstelei būdingu būdu, skatindama B ląstelių aktyvaciją būtent pelių, linkusių į vilkligę patelėms, ir kad jos ištrynimas B ląstelėse susilpnino autoantikūnų gamybą ir glomerulų imuninius kompleksus [253]. Be to, pelių patelėms, kurioms ERa buvo pašalinta, išsivystė ne toks sunkus nefrotoksinio serumo sukeltas nefritas, o pasireiškė normalus autoimuninis humoralinis atsakas [12]. Be to, kiti tyrimai parodė, kad ERa trūkumas apsaugo nuo proteinurijos ir kanalėlių pažeidimo pelių, linkusių į vilkligę, patelėms [254, 255]. Tačiau Scott ir kt. atkreipė dėmesį, kad anksčiau praneštos „ERa išmuštos pelės“ iš tikrųjų nebuvo ERa nulinės, bet išreiškė N-galą sutrumpintą ERa (ERa trumpas, panašus į endogeniškai išreikštą ERa46 variantą), ir kad šios pelės buvo apsaugotos nuo LN po kiaušidžių pašalinimo tik tada, kai buvo papildytos. su estrogenu [256 257]. Tai leido manyti, kad ERa trumpasis baltymas turėjo apsauginį vaidmenį LN ir kad endogeniniai ERa variantai gali būti galimas terapinis taikinys. Taip pat Shim ir kt. pasiūlė, kad pelėms, kurioms trūksta ERa, o ne ERb, išsivystė autoimuninis glomerulonefritas, proteinurija ir plazmos ląstelių infiltracija inkstuose be antigeno poveikio [258]. Klinikiniai duomenys parodė, kad ERa polimorfizmas yra susijęs su SLE jautrumu visose ir Azijos populiacijose, taip pat su inkstų ir odos pažeidimais [259–261].

Mechanistiniai tyrimai, susiję su estrogenų ir ER vaidmenimis LN ir imuninės sistemos sukeltam glomerulų pažeidimui, yra riboti. Buvo pranešta, kad estrogenas sustiprina įprastų DC aktyvavimą, moduliuodamas nuo IFN priklausomus ir nepriklausomus kelius tiek laukinio tipo, tiek į vilkligę linkusiose pelėse [262]. ERa buvo reikalingas Toll tipo receptorių (TLR) sukeltam uždegimui ir plazmacitoidinių DC bei interleukiną - 17 (IL-17) ​​gaminančių ląstelių susidarymui, kurios visos buvo susijusios su SLE [263,264] . Kitas galimas mechanizmas buvo tas, kad per ERa estrogenų sukelta į naviko nekrozės faktorių panašų silpną apoptozės induktorių (TWEAK) ir pablogino LN [265].

Apibendrinant galima pasakyti, kad epidemiologiniai tyrimai ir dauguma tyrimų su gyvūnais pabrėžia estrogenų / ER dalyvavimo galimybę LN patofiziologijoje. Konkretūs mechanizmai, kuriais grindžiamas jos vaidmuo, reikalauja tolesnio tyrimo. Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad nenormalus potransliacinis steroidinių receptorių, įskaitant ERa, modifikavimas T ląstelėse prisidėjo prie SRV lyties šališkumo ir kad taikymas į ERa gali pagerinti vilkligės pacientų simptomus [266]. Kadangi riboti klinikiniai tyrimai tiria ERa antagonizmo veiksmingumą šiems pacientams, šis novatoriškas atradimas gali būti naujas molekulinis pagrindas būsimam tiksliam gydymui.

IgA nefropatija (IgAN).IgAN yra labiausiai paplitęs glomerulonefritas visame pasaulyje, sukeliantis ESRD [267]. Mezangialinis hiperląsteliškumas su IgA turinčių imuninių kompleksų nusėdimu yra vienas iš pagrindinių patologinių požymių.

Vyrų lytis buvo nepriklausomas rizikos veiksnys susirgti ESRD IgAN, o vyrams, kuriems pasireiškė blogesnės klinikinės patologijos nei moterims [268 269]. Nuosekliai atliktas tyrimas su gyvūnais parodė, kad trichoteceno vomitoksino (VT) sukeltas IgAN buvo linkęs į B6C3F1 pelių patinus ir kad šie patinai turėjo sunkesnių ligų [270]. Siekiant toliau tirti estrogeno vaidmenį IgAN, atliktas tyrimas parodė, kad B6C3F1 pelių patelių kastracija padidino VT sukelto IgAN sunkumą, tačiau papildymas estrogenais šio poveikio nesumažino, o padidino ligos sunkumą [271].

ERa geno polimorfizmas gali būti susijęs su IgAN patogeneze [272]. Tarp kelių būdų, reguliuojančių MC proliferaciją IgAN, ERa veikė kaip centrinis baltymas, galintis paveikti baltymų ir transkripcijos faktorių, dalyvaujančių ligos procese, rinkinį [273]. Neseniai atliktame tyrime, naudojant bioinformatinę analizę, pagrįstą Gene Expression Omnibus duomenų baze, nustatyta, kad kai kurie pagrindiniai IgAN reguliuojami genai buvo susieti su estrogenų signalizacijos keliu [274]. Kitas tyrimas parodė, kad glomerulų ERa ekspresija IgAN inkstų audinyje mažėjo didėjant ligos sunkumui, todėl ERa siūloma kaip nepriklausomas veiksnys, turintis įtakos pacientų, sergančių IgAN, prognozei [275]. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti estrogeno ir jo receptorių vaidmenį IgAN patogenezėje.

Kiti CKD modeliai.Buvo pranešta, kad ŠKL gyvūnų modeliuose estrogenas turi apsauginį poveikį nuo inkstų patologijų (pvz., glomerulų hipertrofijos, atrofinių kanalėlių, podocitų netekimo ir kt.), nes sumažina oksidacinį stresą ir uždegimą [276–278]. Senstančiose Dahl druskai jautriose (DSS) žiurkėse, kurioms atlikta ovariektomija, estrogenai gali susilpninti glomerulosklerozę ir tubulointersticinę fibrozę [279]. Spontaniškai hipertenzijai į insultą linkusios (SHRSP) žiurkės, kurioms buvo atlikta uninefrektomija ir gydomos estrogenais, sumažino albuminurija, glomerulosklerozę ir tubulointersticinę fibrozę [276]. Estrogenai taip pat išsaugojo priešingos pusės inkstų funkciją žiurkėms, kurioms buvo vienašalė šlapimtakio obstrukcija (UUO), kaip rodo sumažėjusios TGF-b ir a-lygiųjų raumenų aktino (a-SMA) ekspresijos [280]. Kaip SERM, tamoksifenas suteikė apsaugą nuo UUO sukeltos inkstų fibrozės, moduliuodamas ERa sukeltą TGF-b1/Smad kelią [281]. Jo antifibrozinis poveikis taip pat buvo patvirtintas lėtinės nefropatijos (hipertenzinės nefrosklerozės dėl lėtinio NO sintezės slopinimo) modelyje, kuriame gydytos žiurkės turėjo mažiau albuminurijos, glomerulosklerozės ir intersticinės fibrozės nei negydytos [282].

Taip pat buvo ištirtas ER vaidmuo. Taikant adenino sukeltą ŠKL modelį, žiurkių patinams išsivystė sunkesnis inkstų pažeidimas nei patelėms, o tai gali būti susiję su sumažėjusia ERa ekspresija inkstuose [283]. Tačiau tyrimas, naudojant medvilnės žiurkes, siekiant imituoti spontanišką CKD vyresnio amžiaus žmonėms, parodė, kad tiek ERa, tiek ERb buvo stipriai inkstų kanalėliuose, o tai koreliavo su inkstų cistiniais pažeidimais, uždegimu ir fibroze [284]. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelių regeneracija ir proliferacija prisideda prie lėtinės inkstų fibrozės, kuri galiausiai sukelia CKD [285, 286]. Estrogenai dalyvavo inkstų kanalėlių regeneracijos procese, moduliuodami ląstelių dauginimąsi aktyvuodami ERa ir GPER1 receptorius [287]. ERa vaidmuo inkstų regeneracijoje ir augime buvo dar labiau patvirtintas gyvūnų modeliu, kuriame pelių, kurių ERa buvo išmušta, patelių kompensacinis inkstų augimas sumažėjo [288].

Apibendrinant, dauguma tyrimų rodo, kad estrogenai gali turėti apsauginį poveikį nuo ŠKL, nes pagerina inkstų fibrozę ir kad SERM gali būti vaistų, susijusių su CKD, grupė. Tačiau reikia atsižvelgti į LIL farmakokinetiką, nes šioje populiacijoje pakito vaisto klirensas per inkstus ir ne per inkstus [289]. Įrodyta, kad SERM, tokie kaip tamoksifenas ir raloksifenas, yra susiję su giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos rizika [290, 291]. Reikia ištirti ilgalaikį šių preparatų saugumą ir veiksmingumą. Be to, iki šiol buvo padaryta nedidelė pažanga inkstų fibrozės prevencijos ir panaikinimo srityje. Vis dar neaišku, ar šie vaistai suteikia apsaugą LIL sergantiems pacientams.

CKD komplikacijos

Lėtinė inkstų liga – mineralų ir kaulų sutrikimas (CKD-MBD)

CKD-MBD yra pagrindinė ŠKL komplikacija, kuriai būdingi biocheminiai anomalijos, kaulų sutrikimai ir kraujagyslių/minkštųjų audinių kalcifikacija, prisidedanti prie širdies ir kraujagyslių ligų bei mirtingumo [292]. Nenormalus kalcio, fosforo, parathormono (PTH) ir vitamino D metabolizmas yra pagrindiniai CKD-MBD sutrikimai [293].

Fiziologiškai estrogenas dalyvauja reguliuojant fosforo homeostazę, aktyvuodamas ERa/ERb tarpininkaujantį fosfato transporterį NaPi-IIa inkstų proksimaliniuose kanalėliuose [294]. Tyrimai, susiję su estrogeno poveikiu fosfatų apykaitai, daugiausia susiję su bendra populiacija. Endogeninio estrogeno kiekis vyresnio amžiaus vyrams buvo atvirkščiai susijęs su fosforo kiekiu serume [295]. Nuosekliai moterims po menopauzės, gydomoms estrogenais, buvo mažesnis fosforo kiekis serume, nes padidėjo fosforo išsiskyrimas su šlapimu [296]. Kitas SERM, bazedoksifenas, gali sumažinti fosforo koncentraciją serume ir taip pagerinti inkstų funkciją moterims po menopauzės, sergančių osteoporoze, neserga sunkiu inkstų nepakankamumu [297].

Su CKD susijusi osteoporozė yra ryškesnė uremija sergantiems pacientams po menopauzės, o tai pabrėžia galimą estrogeno vaidmenį ligos procese [298, 299]. Pavyzdžiui, raloksifenas buvo veiksmingas gerinant kaulų mineralų tankį (KMT) moterims po menopauzės, sergančioms osteoporoze, sergančiomis LIL [300–303]. Tolesni tyrimai atskleidė, kad ERa geno polimorfizmas gali lemti skirtingus KMT rezultatus po menopauzės hemodializuojamiems pacientams, vartojusiems raloksifeną [304]. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad estrogenų trūkumas (kiaušidžių pašalinimas) prisidėjo prie titano implantų fiksacijos sutrikimo šlaunikaulyje ir tolesnio kaulų nykimo ureminių pelių apatiniuose žandikauliuose (5/6 nefrektomija) [305,306]. Progresuojančios CKD (žiurkių patinai, sergantys autosomine dominuojančia cistine inkstų liga) modelyje raloksifenas pagerino skeleto medžiagos savybes (nepriklausančias nuo kaulų masės) ir struktūrines savybes [307]. Mechanistiniai tyrimai atskleidė, kad estrogenas gali slopinti PTH stimuliuojamą osteoklastų tipo ląstelių susidarymą blokuodamas ir nuo cAMP priklausomą proteinkinazę (PKA), ir kalcio/PKC kelią [308,309].

Kraujagyslių kalcifikacija yra labai paplitusi CKD populiacijoje ir yra susijusi su dideliais nepageidaujamais širdies ir kraujagyslių reiškiniais. Prie šio reiškinio prisideda hiperfosfatemija ir renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos anomalijos [310, 311]. Tyrimai, skirti estrogeno poveikiui fosfato / angiotenzino II sukeltai kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių (VSMC) proliferacijai, parodė, kad estrogenai ir raloksifenas užkerta kelią VSMC mineralizacijai [312]. Tolesnė analizė atskleidė, kad šį apsauginį poveikį lėmė augimo sustojimo specifinio geno 6 (Gas6) transaktyvacija ir kepenų kinazės B1 (LKB1) reguliavimas esant ERa [313,314]. Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas parodė, kad estrogenas, kuris turėjo teigiamą poveikį oksidaciniam stresui, gali apsaugoti nuo aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos moterims po menopauzės, sergančioms ESRD, kurioms taikoma hemodializė [315].

Apibendrinant galima pasakyti, kad šie rezultatai rodo, kad estrogenai ir SERM turi klinikinę reikšmę gydant CKD-MBD, nes mažina biocheminius sutrikimus, kaulų sutrikimus ir kraujagyslių kalcifikaciją. Vis dar reikia įspėti apie galimą nepageidaujamą šių medžiagų poveikį, ypač hemodializuojamiems pacientams. Nors pirmiau minėtų tyrimų metu nebuvo pranešta apie krūties vėžį ar tromboemboliją, susijusią su raloksifeno vartojimu, ilgalaikis SERM saugumas ir veiksmingumas turi būti patvirtintas didesniais perspektyviniais tyrimais su ilgesniu stebėjimu. Be to, pagrindiniai CKD-MBD gydymo būdai yra fosforo ribojimas dietoje, dializės receptų modifikavimas, fosfatų rišikliai, kalcitriolis arba vitamino D analogai ir kalcimimetikai [316]. Paratiroidektomija (PTX) svarstoma, kai pacientams atsiranda atsparumas vaistams arba atsiranda šalutinis poveikis [317]. Naujausi tyrimai taip pat patvirtino mikrobangų abliacijos gydymo galimybes ir veiksmingumą pacientams, kuriems netinka PTX [318 319]. Todėl reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant įvertinti, ar estrogenų arba SERM pridėjimas prie nustatyto gydymo schemos yra papildomos naudos.

Ureminė koagulopatija

Epidemiologiniai tyrimai atskleidė padidėjusį dializuojamų pacientų jautrumą dideliems kraujavimams [320 321]. Galimos etiologijos yra trombocitų disfunkcija, disfunkcinis von Willebrand faktorius, sumažėjusi tromboksano, ureminių toksinų gamyba ir anemija [322,323]. Uremijos pacientų polinkį kraujuoti dar labiau apsunkino arba sustiprino jų gretutinės ligos ir vaistai (pvz., hipertenzija, prieširdžių virpėjimas gydant varfarinu, smegenų kraujagyslių liga vartojant antikoaguliantus) [318,324–326]. Pacientams, kurie buvo atsparūs įprastinėms intervencijoms dėl ureminio kraujavimo, konjuguoti estrogenai galėtų būti kitas pasirinkimas [327–329]. Apskritai, jiems trūksta konkrečių duomenų apie estrogeno veiksmingumą lėtinės inkstų ligos pacientų kraujavimo prevencijai ir gydymui. Dauguma tyrimų, tiriančių estrogenų hemostatinį poveikį, buvo atlikti tik bendrajai populiacijai, ypač pasikartojančiam kraujavimui dėl arterioveninių apsigimimų, ir vis dėlto buvo gauti prieštaringi rezultatai [330 331]. Keletas atvejų ataskaitų rodo, kad estrogenas, kaip hormonų terapijos dalis, gali būti veiksmingas gydant pasikartojantį kraujavimą ar hematomą uremija sergantiems pacientams [332–334]. Tyrimas su gyvūnais parodė, kad estrogenai gali sutrumpinti pailgėjusį kraujavimo laiką ureminėms žiurkėms ir kad šį hemostazinį poveikį neutralizuoja ER antagonistai [335]. Galima hipotezė, kad sutrikęs Larginino-NO signalizavimas ureminėmis sąlygomis lėmė ūmų endogeninį estrogeno trūkumą ir slopino trombocitų agregaciją bei adheziją [336–338].

Ilgalaikis estrogeno, kaip hormonų terapijos komponento, poveikis moterims po menopauzės buvo gerai aprašytas Moterų sveikatos iniciatyvos tyrime ir susijusiuose tyrimuose, ir buvo pasiektas sutarimas, kad moterys, kurios pradeda hormonų terapiją per 10 metų nuo menopauzės pradžios, gali turėti. mažesnė tromboembolinių komplikacijų rizika [339 340]. Tačiau, kaip siūloma KDOQI gairėse ir keliuose tyrimuose [341–343], šią sąvoką reikėtų vertinti atsargiai. CKD yra nustatytas venų tromboembolijos rizikos veiksnys [344,345]. Pacientams, sergantiems CKD, dėl endotelio disfunkcijos ir indolinių tirpių susilaikymo kyla didelė tromboembolinių reiškinių rizika [346,347]. Estrogenai gali sukelti trombozę, nes padidina protrombozinių faktorių kiekį ir sumažina baltymo S bei antitrombino kiekį [348]. Dėl pakitusios vaistų farmakokinetikos pacientams, sergantiems LIL, gydymas egzogeniniais estrogenais gali būti susijęs su padidėjusia arterioveninės prieigos trombozės rizika [348–350]. Be to, tyrimas su gyvūnais parodė, kad žiurkėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, vartojant estrogeno papildų, inkstuose atsirado trombozinių mikroangiopatinių pažeidimų [351].

Dvigubas estrogeno poveikis ureminei koagulopatijai turi būti toliau tiriamas. Klinikinis estrogeninių medžiagų taikymas gydant ureminį kraujavimą reikalauja daugiau tyrimų. Estrogeno rizikos ir naudos santykis moterims po menopauzės, sergančioms pažengusia LIL, vis dar nežinomas, todėl reikia atlikti klinikinius tyrimus, skirtus šiai problemai spręsti.

Klauskite daugiau: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501