Eksitotoksiškumo sukelta endocitozė kaip galimas insulto neuroprotekcijos taikinys 1 dalis

Sumažėjęs neuronų išgyvenamumo signalas ir smegenų pažeidimas: insultas yra pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje, pagrindinė suaugusiųjų negalios priežastis ir antra demencijos priežastis. Nepaisant socialinės ir ekonominės šio sutrikimo svarbos ir po intensyvių tyrimų, neveiksmingi vaistai dar nepasiekė klinikos.

Demencija yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, dėl kurios dėl smegenų pažeidimo palaipsniui blogėja pažinimo funkcijos ir gebėjimas atlikti kasdienę veiklą. Jo klinikinės apraiškos dažniausiai apima tokius simptomus kaip atminties praradimas, mąstymo sutrikimas ir elgesio pokyčiai.

Yra daug veiksnių, susijusių su atminties praradimu, vienu iš dažniausių demencija sergančių pacientų simptomų: sumažėjęs „plastiškumas“, integracijos sutrikimas, trukdžiai, lemiantys atminties užmaršumą ir kt. Tačiau tai nereiškia, kad demencija sergantys žmonės praranda visą atmintį. Priešingai, atminties išsaugojimas priklauso nuo atminties pėdsakų, kadaise išgraviruotų smegenyse. Nors demenciją sunku išgydyti, ankstyva diagnozė gali padėti kontroliuoti ligos progresavimą ir pašalinti simptomus. Palaikant teigiamą požiūrį į gyvenimą ir sukuriant prasmingą bei malonią gyvenimo aplinką ar veiklą demencija sergantiems pacientams, tam tikru mastu bus apsaugota ir pagerinta atmintis. Pavyzdžiui, įvairios veiklos, tokios kaip skaitymas, meno kūrimas, bendravimas ir kelionės, gali pagerinti pacientų psichinę būklę ir pagerinti jų gebėjimus.

Svarbiausia, kad demencija sergančius žmones turėtume gydyti taip pat pagarbiai, kaip ir bet kuriai kitai ligai. Gera psichologinė būsena gali veiksmingai palengvinti simptomus ir pasekmes, kurios laikui bėgant palaipsniui blogėja, ir padėti paciento šeimai geriau susidoroti su liga.

Nors demencija tam tikru mastu paveikia paciento atmintį, tai nereiškia, kad jis visiškai prarado viską. Teigiamas požiūris į gyvenimą, teisingi gydymo metodai, gera psichologinė konsultacija ir draugystė gali padėti pacientams pagerinti atmintį ir palengvinti būklę. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė joje esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% visų atvejų).

Šią situaciją pažeidžia trombozinis orembolinis smegenų arterijos okliuzija, dėl kurios sumažėja kraujo tekėjimas į tam tikrą smegenų parenchimo sritį, o neuronai yra ypač jautrūs gliukozės ir deguonies tiekimo sumažėjimui.

Todėl prioritetas yra sukurti neuroprotekcines strategijas, skirtas apsaugoti neuronus nuo išeminių sužalojimų ir tokiu būdu sumažinti smegenų pažeidimą bei paciento negalią. Daug žadantis metodas apima infarktą supančios pusės zonos, funkciškai tylaus, bet struktūriškai nepažeisto regiono, gelbėjimą.

Tačiau penumbra neuronai gali patirti uždelstos mirties procesą, vadinamą eksitotoksiškumu, kurį sukelia per didelis N-metilD-aspartato tipo sužadinamųjų glutamatereceptorių (NMDAR) stimuliavimas.

Kritinis šių receptorių vaidmuo sinaptiniame plastiškumą, mokymąsi ir atmintį, kartu su dvigubomis neuronų išgyvenimo ir mirties funkcijomis (Hardingham ir kt., 2002), yra ankstesnio NMDAR blokados, kaip terapinio insulto taikinio, nesėkmės pagrindas.

Nepaisant to, mažo afiniteto nekonkurencingas NMDAR antagonistas memantinas vis dar gali pagerinti pažinimo funkcijas ir elgesio sutrikimus sergant vidutinio sunkumo ir sunkia Alzheimerio liga – neurodegeneraciniu sutrikimu, taip pat susijusiu su eksitotoksiškumu.

Bet kokiu atveju, gydant insultą, šiuo metu tiriame alternatyvias strategijas, tokias kaip neurotoksinių baltymų, veikiančių pasroviui per aktyvuotus NMDAR arba nukreiptus į neuronų išgyvenimo kelius, slopinimą.

Kalbant apie pastarąjį, kelios laboratorijos pasirinko analizuoti nuo neurotrofino priklausomų išgyvenimo būdų skatinimą gydant smegenų kilmės neurotrofiniu faktoriumi (BDNF), kaip galimą strategiją, skirtą apsaugoti nuo insulto, bet ir kitų ūminių ar lėtinių centrinės nervų sistemos sutrikimų. Tačiau galimas šio požiūrio trūkumas yra tas, kad BDNF perduodamą signalizaciją smarkiai pakerta eksitotoksiškumas, procesas ne tik centrinis insultas, bet, kaip minėta, taip pat susijęs su daugeliu kitų neurologinių sutrikimų (Tejeda ir Diaz-Guerra, 2017).

Insulto ir žmogaus mėginių modeliuose eksitotoksiškumas sukelia transkripcijos ir proteolitinius mechanizmus, stipriai susijusius su neurodegeneracija, kuri pakeičia dviejų pagrindinių BDNF receptoriaus smegenų formų, su tropomiozinu susijusios kinazės B (TrkB): kataliziškai aktyvaus viso ilgio receptorių (TrkB-FL) ir a. sutrumpintas receptorius, neturintis tirozino kinazės domeno (TrkB-T1) (Vidaurre ir kt., 2012; Tejeda ir kt., 2016).

Nepaisant to, neseniai atliktas mano grupės darbas parodė, kad insulto metu galima trukdyti TrkB-FL degradacijai ir tokiu būdu sumažinti neuronų mirtį bei smegenų pažeidimus (Tejeda ir kt., 2019). Įdomu tai, kad šie rezultatai buvo pasiekti pirmiausia užkertant kelią TrkB-FL endocitozei, kurią stipriai sukelia eksitotoksiškumas ir prieš receptorių apdorojimą (1 pav.).

Šioje perspektyvoje aptarsime eksitotoksiškumo sukeltos endocitozės moduliavimo ir vėlesnio membranos išlikimo baltymų išsaugojimo, kaip neuroprotekcinės terapinės strategijos, skirtos ūmiems smegenų pažeidimams (insultas, epilepsija ar trauma) ir su eksitotoksiškumu susijusiems lėtiniams sutrikimams (pvz., Alzheimerio, Parkinsono, Hantingtono ligos).

Dvigubas endocitozės vaidmuo neuronų išlikimui ir mirčiai: Endocitozė yra visur vykstantis fiziologinis procesas, kuris tarpininkauja maistinių medžiagų įsisavinimui, receptorių internalizavimui ir signalizacijai bei esminiams ląstelių augimo ir išlikimo įvykiams.

Neuronuose endocitozė reikalinga sinapsiniame plyšyje po neurotransmiterio išsiskyrimo, kad būtų galima perdirbti membranas ir paviršiaus baltymus. Tuo tarpu glutaminerginių neuronų postsinapsinėse membranose endocitozė yra pagrindinė ilgalaikio paviršiaus glutamato receptorių, daugiausia -amino{2, depresijos mažinimo funkcija. }}hidroksi-5-metil4-izoksazolpropiono rūgšties šeima.

NMDAR taip pat yra internalizuojamas reaguojant į toligandų surišimą, sinapsių brendimą arba ilgalaikę depresiją. Nors GluN2A/B subvienetų C-galinės sekos nukreipia endocituotus NMDAR į perdirbimo endosomas, konservuoti motyvai, esantys šalia GluN1 ir GluN2A/B gretimos membranos srities, nukreipia receptorius į vėlyvąsias endosomas ir degraduoja (Scott ir kt., 2004).

Pažymėtina, kad prekyba TrkB izoforma yra labai svarbi neurotrofinių signalų perdavimui fiziologinėmis sąlygomis. Prisijungus BDNF, abi izoformos greitai ir efektyviai internalizuojamos priklausomai nuo klatrino ir sudaro signalines endosomas.

Tačiau nors TrkB-T1 daugiausia grįžta į ląstelės paviršių pagal numatytąjį mechanizmą, TrkB-FL perdirbimas yra mažiau efektyvus, priklauso nuo jo tirozinkinazės aktyvumo ir yra reguliuojamas baltymo Hrs (hepatocitų augimo faktoriaus reguliuojamo tirozino kinazės substrato) prisijungimo prie receptorių gretimos membranos regionas, esantis tarp transmembraninės ir tironekinazės domenų (Huang ir kt., 2009).

Be to, endocitozė atlieka evoliuciškai konservuotą funkciją ląstelių naikinimo nekrozės atveju – mirties forma, kuri yra pagrindinė insulto ir kitų centrinę nervų sistemą veikiančių ligų forma (Troulinaki ir Tavernarakis, 2012).

Anksti po ląstelių mirties indukcijos buvo pastebėtas laikinas endocitinės perspektyvos Margaritos Díaz-Guerra* aktyvumo padidėjimas, susijęs su kalcio homeostazės pokyčiais, vykstančiais neurodegeneracijos metu.

NMDAR yra veiksmingi kalcio kanalai, o jų per didelis aktyvinimas, be kitų mechanizmų, labai pakeičia šio jono ląstelinį reguliavimą. Atitinkamai, endocitozė padidina neeksitotoksiškumą dėl klatrino / dinamino tarpininkaujamo mechanizmo, kuris vyksta prieš neuronų mirtį invitro arba išemijos modeliuose, kai patiriamas stresas. išeminis regionas buvo aprašytas kaip labai endocitinis (Vaslin ir kt., 2009).

Taip pat aprašytas endocitozės ir proteazėskalpaino aktyvinimo Ca{0}} sąveika. Po NMDAR perstimuliacijos, skirtingų substratų skilimas kalpainu sukelia daugybę neurotoksiškumo mechanizmų, ypač padidina kalcio perteklių, sutrikdo ląstelių struktūrą ir skatina ląstelių mirtį, skaidant antiapopotinius baltymus arba tuos, kurie dalyvauja neuroprotekcinėje signalizacijoje, pvz., TrkB-FL (Vidaurre at al. 2012).

Šiuo metu aptariama kalpaino aktyvacijos tarpląstelinė lokalizacija. Aktyvinimas yra palankesnis šalia plazmos ir endosominių membranų, bet taip pat gali įvykti mikrodomenuose, kuriuose yra didelis vietinis [Ca2+], taip pat kituose ląstelių skyriuose (mitochondrijose, branduolyje ar Golgimembranose).

Pažymėtina, kad keli klatrinu dengtų pūslelių komponentai, įskaitant adapterio baltymo komplekso2 (AP-2) ir 2-subvienetus, yra kalpaino substratai ir dėl eksperimentinės Alzheimerio liga sergančių pacientų išemijos ir smegenų hidrolizuojasi. Rudinskiyet al., 2009). Manoma, kad šių AP-2 baltymų skilimas yra mechanizmas, mažinantis klatrinu dengtas pūsleles ir vidutinio endocitozę vėlyvose nekrozinių ląstelių mirties stadijose.

For more information:1950477648nn@gmail.com