„Microglia“ skirtumų, susijusių su seksu, tyrimas gali pakeisti tiksliosios medicinos žaidimą 3 dalis

Vertinant mikroglijos vaidmenis AD modeliuose, daugiausia dėmesio buvo skiriama amiloidozės modeliams. Tačiau transkriptominė analizė nustatė panašius mikroglijos pokyčius APP/PS1 pelėse ir tauopatijos modelyje AAVTauP301L pelėse (Kang ir kt., 2018).

Proteinopatijos yra su baltymais susijusių ligų, kurios gali turėti įtakos žmonių fizinei sveikatai, įskaitant atmintį, grupė. Tačiau tai nereiškia, kad baltymų liga pakenks žmonių atminčiai. Priešingai, kai kurie baltymų ligos gydymo metodai ir prevencinės priemonės gali padėti žmonėms geriau išlaikyti atmintį.

Pirmiausia pažvelkime į kai kurias priežastis, kodėl proteinopatijos gali neigiamai paveikti atmintį. Pavyzdžiui, tokios ligos kaip Alzheimerio liga ir Alzheimerio liga gali palaipsniui pabloginti žmonių atmintį. Šios ligos yra susijusios su nenormalia baltymų agregacija, dėl kurios smegenų ląstelės palaipsniui miršta ir sukelia pažinimo sutrikimus. Žinoma, ne visos baltyminės ligos turės tokį poveikį.

Antra, turėtume išmokti apsisaugoti nuo proteinopatijų ir ją gydyti. Šiandien buvo sukurta daug technologijų ir vaistų, skirtų sulėtinti arba pakeisti proteinopatijų progresavimą ir taip išsaugoti žmonių sveikatą ir atmintį. Sergant Alzheimerio liga ir Alzheimerio liga kai kurie vaistai, tokie kaip AchE inhibitoriai ir neuronus saugančios medžiagos, davė gerų rezultatų, leidžiančių pacientams iki tam tikro lygio išsaugoti atmintį. Be to, mokslininkai nuolat tiria naujus gydymo metodus ir technologijas, tikėdamiesi dar labiau pagilinti mūsų supratimą ir gydymą apie šias ligas.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ryšys tarp baltymų ligų ir atminties nėra absoliutus, todėl turėtume su jomis susidurti aktyviai. Taikydami mokslinę prevenciją ir gydymą galime geriau išlaikyti atmintį, išlaikyti gyvenimo kokybę ir sukurti geresnę ateitį sau ir savo šeimoms. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Nors tau patologija buvo panaši 9-mėnesio amžiaus vyrams ir moterims šiame modelyje, su lytimi susiję miRNR-seq skirtumai atskleidė tau patologiją lydinčius pokyčius, kurie buvo žymiai didesni vyrams, palyginti su patelėmis (Kodama ir kt., 2020).

MiRNR poveikis mikroglijos transkriptui buvo reikšmingas nuo tada, kai Dicer buvo numuštas, padidino ameboidinių mikroglijų skaičių ir padidino genų, susijusių su uždegimu ir fagocitoze, įskaitant Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b ir Cst7, praturtėjimą, o šie pokyčiai buvo daug gilesni mikroglijose iš patelių. . Duomenys rodo reikšmingą miRNR vaidmenį moduliuojant lyčiai būdingus mikroglijos fenotipus, bent jau šiame tauopatijos modelyje.

Su lytimi susiję mikroglijos metabolizmo skirtumai: gyvūnų modelių įrodymai

Naujausi tyrimai parodė, kad naujagimių pelių mikroglijų kultūrose (Holland ir kt., 2018; Rubio-Araiz ir kt., 2018) ir izoliuotose mikroglijose nuo pagyvenusių pelių (Mela ir kt., 2020) homeostatinis būsenos pokytis ir APP/ PS1 peles (Hollandet al., 2018; Mcintosh ir kt., 2019) lydi mikroglijos metabolizmo poslinkis į glikolitinį fenotipą.

Veiksniai, prisidedantys prie medžiagų apykaitos poslinkio, yra geležies kaupimasis mikroglijomis (Mcintosh ir kt., 2019) ir IL-1 - bei geležies sukeltas glikolitinio fermento 6-fosfofrukto-2-kinazės / fruktozės{ aktyvavimas. {5}}.6-bisfosfatazė 3 (PFKFB3) (Mcintosh ir kt., 2019; Mela ir kt., 2020). Šie tyrimai taip pat parodė, kad glikolitinėse ląstelėse buvo pažeista mikroglijų funkcija, ypač fagocitozė ir chemotaksė, galbūt dėl ​​​​sumažėjusio ląstelių efektyvumo generuojant ATP.

Svarbu tai, kad su lytimi susijęs skirtumo pokytis link glikolizės, taip pat genų, koduojančių glikolitinius fermentus, ekspresija, buvo pastebėtas APP/PS1 pelių mikroglijose, o APP/PS1 pelių patelių pokyčiai buvo žymiai didesni, palyginti su patinais (Guillot-Sestier ir kt. ., 2021).

Ryškus su lytimi susijęs mikroglijos morfologijos skirtumas buvo pastebėtas tiek APP/PS1 pelėse, tiek pomirtiniuose AD pacientų mėginiuose; abiem atvejais patinų mikroglijos buvo ameboidinės, su didesniu fagocitiniu pajėgumu, palyginti su vyraujančia lazdelės formos mikroglijų iš patelių. buvo pažeistas fagocitinis pajėgumas (Guillot-Sestier ir kt., 2021).

Įdomu tai, kad su amžiumi susijęs gliukozės įsisavinimo sumažėjimas buvo nustatytas laukinio tipo ir 3xTg AD pelių patelėms, įvertinus [18F]fluorodeoksigliukozemikropozitronų emisijos tomografiją (FDG mikro-PET), manyta, kad tai nėra susiję su mikroglijų metabolizmu ir sumažėjusiu neuronų įsisavinimu. gliukozės pernešėjas 3 (GLUT3) ir sumažėjęs gliukozės panaudojimas, kaip rodo sumažėjusi heksokinazės II ekspresija ir aktyvumas (Ding ir kt., 2013).

Gerai nustatyta, kad sergant AD yra pakitusi gliukozės metabolizmas, o konkrečiai, kad sumažėja kelių mitochondrijų fermentų, dalyvaujančių trikarboksirūgšties cikle (Gibson ir kt., 2012), įskaitant -ketoglutaratasehidrogenazę, aktyvumas, tačiau su lytimi susiję skirtumai dar neįvertinti. .

TREM2 taip pat turi įtakos mikroglijos metabolizmui; tarpląstelinis rūgštėjimo greitis (ECAR) sumažėjo esant Trem2-trūkusiems mikroglijoms, o mitochondrijų masė sumažėjo Trem2-trūkusių 5XFAD pelių ląstelėse, o tai rodo, kad jo praradimas moduliuoja ir glikolizę, ir mitochondrijų metabolizmą (Ulland). ir kt., 2017), tačiau dar kartą nebuvo pranešta apie su lytimi susijusius skirtumus.

Ar gali pasikeisti su amžiumi / liga susijusį Microglia jautrumą?

Mikroglijos jautrumas uždegiminiams dirgikliams priklauso nuo amžiaus ir lyties. Sala Frigerio ir kt. (2019) pranešė, kad pelių patelių mikroglija labiau reaguoja į A kaupimąsi A AppNL-G-F pelės AD modelyje, kuris rodo amiloido nusėdimą 3 mėnesių amžiaus, o mikroglijų, apibūdinamų kaip ARM, populiacija padidėjo anksčiau pelių patelių, palyginti su patinais.

Šie pokyčiai rodo budrumo būseną uždegiminiams dirgikliams mikroglijose iš patelių, nes jos sensta, o tai gali paaiškinti padidėjusią ligų, pvz., AD, riziką moterims. Tikslinga šią riziką sumažinti, ypač moterims. Dieta ir pratimai, kurie mažina mikroglijos aktyvaciją ir neurouždegimą (Lynch ir kt., 2007; Minogue ir kt., 2007; Kelly, 2018; Koh ir kt., 2020; Mela ir kt., 2020) ir, atrodo, daro didesnį poveikį moterims. (Barha ir LiuAmbrose, 2018; D'AMICO ir kt., 2020) yra potencialus būdas pakeisti tam tikrą riziką.

Įdomu tai, kad dėl riebios dietos padaugėjo genų, koduojančių imuninį atsaką, ir mikroglijų uždegimą iš 6-mėnesio amžiaus patelių, bet ne patinų, APP/PS1 × APOE4+/+ pelių (Nam ir kt. ., 2018) ir sumažino neurogenezę taip pat pelių patelėms, galbūt dėl ​​mikroglijos pokyčių (Robison ir kt., 2020). Svarbiausia yra tai, kad bent kai kurie gyvenimo būdo pokyčiai, galintys sumažinti ligų riziką, ypač senėjimo kontekste, yra keičiami seksu.

Ar yra įrodymų, kad gydymas gali veikti atsižvelgiant į lytį?

Atviri su lytimi susiję mikroglijos aktyvacijos, metabolizmo ir funkcijos skirtumai, apibūdinantys amiloido patologiją AD modeliuose, rodo, kad galimas lyčiai būdingas gydymas. Iki šiol AD ​​modelių pokyčių moduliatorių poveikio analizė retai įvertino sekso poveikį, nors keli naujausi tyrimai pabrėžė to svarbą.

Pavyzdžiui, gydymas antibiotikais sumažino apnašų kiekį ir mikroglijos somos dydį bei padidino mikroglijos sudėtingumą 7-savaitės senumo APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) pelių patinams, bet ne patelėms (Dodiya ir kt., 2019 m.), o transkriptominė analizė parodė, kad antibiotikai padidino mikroglijų grupes, apimančias homeostatinius genus, pvz., Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, o sumažino grupes, apimančias neurodegeneracinius genus (pvz., Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, aprašytus Krasemann ir kt. . (2017).

Galbūt homeostatinio mikroglijos parašo išlaikymą atitinka išvada, kad gydymas antibiotikais atkūrė TGF signalą pelių patinų žievėje (Dodiyaet al., 2019). Atskirame tyrime buvo pranešta, kad mGluR5 slopinimas turėjo teigiamą poveikį tik APP/PS1 pelių patinams, nes sumažino amiloidozę ir pagerino pažinimą, o patelėms pokyčių nepastebėta (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Priešingai, angiotenzino receptorių blokatorius, kandesartano cileksetilas, pagerino naujų objektų atpažinimo testą ir sumažino glijos aktyvaciją 5xFAD pelių patelėms, sukryžmintoms su pelėmis, kurios buvo homozigotinės žmogaus APOE4 geno atžvilgiu, bet neturėjo reikšmingo poveikio patinams (Scheinman ir kt., 2021). .

Kitas tyrimas parodė, kad {{0}}mėnesių 3xTg-AD pelių papildymas flavonoidu diosminu (0,0005 %) 6 mėnesius sumažino A oligomerų skaičių pelių patelių, bet ne patinų smegenyse (Sawmiller ir kt. ., 2016). Jis taip pat sumažino patologiją, nes slopino GSK-3 / aktyvumą, tačiau nebuvo pranešta apie su lytimi susijusį skirtumą, o tai rodo, kad jis konkrečiai nukreiptas į amiloido kaupimąsi moterims.

Tarp daugelio su amžiumi susijusių intraląstelinių signalų perdavimo takų pokyčių yra padidėjęs žinduolių rapamicino (mTOR) signalizacijos taikinys mikroglijoje (Keane ir kt., 2021), o tai atitinka išvadą, kad TSC2 reguliuojamų genų, kurie moduliuoja mTOR, sumažėjo amžiaus ir, kas įdomu, daugiau moterų, palyginti su vyrais (Mangoldet al., 2017).

Su amžiumi susijusį mTOR signalizacijos padidėjimą lydėjo genų, tokių kaip Axl, Tlr2, Cst7 ir Spp1, reguliavimas (Keane ir kt., 2021), kurie, kaip nustatėme, buvo sureguliuoti ir APP/PS1 pelėse, ypač patelėse (Guillot-Sestier ir kt.). , 2021).

Keli mTOR signalizacijos moduliatoriai susilpnina mikroglialinę aktyvaciją. Metforminas ir rapamicinas slopina mTOR signalizaciją ir susilpnina mikroglijos aktyvaciją, pavyzdžiui, po TBI (Song ir kt., 2015) ir su amžiumi (Kodali ir kt., 2021). Ypatingą susidomėjimą kelia su lytimi susiję skirtumai, kuriuos modelyje parodo gydymas metforminu. nervų pažeidimo, kai efekto mikroglia buvo apsiribota pelių patinais (Inyang ir kt., 2019).

Akarbozė ir 17 -estradiolis taip pat slopina mTOR signalizacijos kelią vyrams (Shen ir kt., 2021), bet ne moterims, ir abu moduliuoja mikroglijos aktyvaciją (Sadagurski ir kt., 2017) ir abu darė didesnį poveikį mikroglijos proliferacijai vyrams, palyginti su patelėmis. .

Lyties skirtumai mikroglijoje po ūminio uždegiminio streso

LPS poveikį Microglia įtakoja amžius ir lytis

Buvo pranešta apie su lytimi susijusius uždegiminio fenotipo ir reagavimo į uždegiminius dirgiklius skirtumus mikroglijoje. LPS paskatino didesnį uždegiminių citokinų, įskaitant IL-1, išsiskyrimą iš mikroglijų, išskirtų iš P0/P1 žiurkių patinų smegenų, palyginti su patelėmis (Loram ir kt., 2012).

Nors LPS sukėlė panašius pokyčius daugelyje genų transkripto ląstelių iš abiejų lyčių, ji padidino genų, koduojančių baltymus, dalyvaujančius imuniniame atsake, ekspresiją ir apskritai sukėlė pokyčius, kurie pagreitino mikroglijos vystymąsi, kurie jau buvo pasireiškę patelėms (Hanamsagar ir kt. ,202018 m. 17 d.). Mikroglijos nuo P0 iki P2 pelių jautrumas IFN taip pat parodė su lytimi susijusį skirtumą su pelių patinų ląstelėmis, gaminančiomis daugiau uždegiminių citokinų; ląstelių funkcija taip pat pasikeitė dėl padidėjusios migracijos iš vyrų ląstelių ir padidėjusios fagocitozės patelių ląstelėse (Yanguas-Casas ir kt., 2018).

Šių lyčiai būdingų pokyčių, sukeltų uždegiminių dirgiklių, pagrindas nėra žinomas, tačiau estrogenai, veikiantys per receptorius ER ir ER, kurie yra ekspresuojami ant mikroglijos (Johann ir Beyer, 2013), gali moduliuoti tam tikras mikroglijos reakcijas. Tyrimai parodė, kad estrogenai susilpnina LPS sukeltą superoksido gamybą ir iNOS (Bruce-Keller ir kt., 2000) MHCII, CD40 ir CD80 ekspresiją bei uždegiminių mediatorių gamybą (Vegetoet al., 2001; Dimayuga ir kt., 2005). ).

Tačiau įdomu, kad kai kurie mikroglijos aktyvavimo moduliatoriai taip pat turi specifinį poveikį lyčiai. Pavyzdžiui, 17 -estradiolis susilpnino LPS sukeltą atsaką P0/P1 žiurkių patinų ląstelėse ir turėjo priešingą poveikį patelių ląstelėse, dar labiau pabrėždamas su lytimi susijusius mikroglijų skirtumus (Loram ir kt., 2). 012). Kalbant apie IFN sukeltus pokyčius, palmitino rūgštis susilpnino IL-1 padidėjimą, tačiau tai apsiribojo mikroglijomis nuo P0 iki P2 žiurkių patinų, o susilpnino IFN sukeltą fagocitozės padidėjimą patinų ir ląstelių ląstelėse. patelės (Yanguas-Casas ir kt., 2018).

Didelis dėmesys skiriamas šiems ryškiems lyties skirtumams reaguojant į mikrogliato uždegiminius dirgiklius, nes šie skirtumai gali turėti įtakos neurologinio vystymosi sutrikimams.

Tai buvo nuodugniai apžvelgta (Villa ir kt., 2019; Bordt ir kt., 2020; Vanryzin ir kt., 2020). Nors senesnių pelių uždegiminių dirgiklių poveikio mikroglijoms tyrimai yra riboti, buvo įrodyta, kad jautrumas LPS yra daugiau mikroglijų iš 2-mėnesio amžiaus patinų, palyginti su pelių patelėmis (Hanamsagar ir kt., 2017, 2018). Panašiai LPS padidino Iba1+ ląstelių skaičių ir plotą 3-mėnesių patinų, bet ne pelių patelėse (Wu ir kt., 2016), nors poli I: C skyrimas nėščioms patelėms padidino mikroglijų aktyvaciją per 2 –3-mėnesio amžiaus patelės palikuonys ir nedarė jokio poveikio patinams (Hui ir kt., 2020).

Priešingai, LPS padidino uždegiminių citokinų mRNR ekspresiją vyresnio amžiaus patelių audiniuose, palyginti su patelių, tačiau neaišku, ar šis pokytis būdingas mikroglijai, nes LPS sukelta astroglijos aktyvacija taip pat buvo didesnė moterims (Murtaj ir kt., 2019). .

Šie duomenys tvirtai patvirtina, kad yra didelių su amžiumi ir lytimi susijusių skirtumų reaguojant į mikrogliato uždegiminius dirgiklius ir pabrėžiama vienareikšmio pranešimo apie abu veiksnius svarba.

Daugiau informacijos: 1950477648