Geriamasis melatoninas gali būti kaip nauja priešlaikinių naujagimių neuroprotekcijos priemonė?

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Francesca Garofoli1, Stefania Longo1, Camilla Pisoni1*, Patrizia Accorsi2, Micol Angelini1, Salvatore Aversa3, Camilla Caporali4,5,

Sara Cociglio4, Annalisa De Silvestri6, Elisa Fazzi2,7, Vittoria Rizzo8, Chryssoula Tzialla1, Marco Zecca1 ir Simona Orcesi4,5

Abstraktus

Fonas: prevencijaneurologinis vystymasissutrikimas dėl priešlaikinio gimdymo yra didelis sveikatos iššūkis. Nepaisant pažangios akušerinės ir naujagimių priežiūros, iki šiol jų yra nedaugneuroprotekcinisprieinamos molekulės. Įrodyta, kad melatoninas turi antioksidacinį / priešuždegiminį poveikį ir mažina smegenų pažeidimą, daugiausia po hipoksinės-išeminės encefalopatijos. Planuojamas tyrimas bus pirmasis, kurio tikslas bus įvertinti melatonino gebėjimą sušvelninti smegenų sutrikimus dėl priešlaikinio gimdymo.

Metodas: Planuojamame perspektyviniame, daugiacentriame, dvigubai aklame, atsitiktinių imčių ir placebo tyrime per 96 valandas nuo gimimo įdarbinsime 60 neišnešiotų naujagimių, kurių nėštumo amžius yra mažesnis arba lygus 29 savaitės plius 6 dienos; šiems kūdikiams atsitiktine tvarka 15 dienų bus skiriamas geriamasis melatoninas, 3 mg/kg per parą arba placebas. Pasibaigus vartojimo laikotarpiui, išmatuosime malondialdehido, lipidų peroksidacijos produkto, laikomo ankstyvu biologiniu gydymo melatoninu veiksmingumo žymekliu (pirminė baigtis), koncentraciją plazmoje. Sulaukę termino lygiaverčio amžiaus, įvertinsime neurologinę būklę (smegenų ultragarsu, smegenų magnetinio rezonanso tomografija, regos ir klausos vertinimais, klinikiniais neurologiniais tyrimais ir neišnešiotų naujagimių retinopatijos patikra), taip pat bronchodisplazijos ir sepsio dažnį. Taip pat stebėsimeneurologinis vystymasisrezultatus per pirmuosius 24 pakoreguoto amžiaus mėnesius (naudojant modifikuotą Fagano kūdikio intelekto testą 4–6 mėn. ir standartizuotus neurologinius bei vystymosi vertinimus po 24 mėnesių).

Cistanche turi labai gerą neuroprotekcinį poveikį

Diskusija: Išgyvenę priešlaikiniai gimdymai dažnai būna ilgalaikiaineurologinis vystymasispasekmių, tokių kaip motorikos, mokymosi, socialinio elgesio ir bendravimo problemos. Siekiame įvertinti melatonino, kaip neuroprotektanto, vaidmenį pirmosiomis negimdinio gyvenimo savaitėmis, kai neišnešioti naujagimiai negali jo pasigaminti spontaniškai. Šis metodas pagrįstas prielaida, kad jo antioksidacinis mechanizmas gali būti naudingas siekiant užkirsti keliąneurologinis vystymasissutrikimas. Atsižvelgdami į trumpalaikius ir ilgalaikius sergamumus, susijusius su priešlaikiniu gimdymu, ir finansines bei socialines neišnešiotų kūdikių priežiūros išlaidas tiek gimus, tiek laikui bėgant, manome, kad melatonino vartojimas gali padėti sutaupyti daug išteklių. Tai būtų pirmasis tyrimas, kuriame nagrinėjamas melatonino vaidmuo labai mažo svorio neišnešiotiems naujagimiams, ir tai galėtų būti pagrindas tolesniems melatonino, kaipneuroprotekcijastrategija šioje pažeidžiamoje populiacijoje.

Bandomoji registracija: ClinicalTrials.gov NCT04235673. Planuojama, kad registruotas 2020 m. sausio 22 d.

Raktiniai žodžiai: Neišnešiotas naujagimis, Kūdikiai, Melatoninas, Malondialdehidas,Neuroprotekcija, Antioksidantas, Neurokognityvinis vystymasis

Neuroprotekcinis cistanche poveikis

Įvadas

Fonas ir loginis pagrindas {6a}

Gimstamumas Italijoje yra maždaug 552,{1}} per metus, o 1 procentas šių naujagimių yra labai mažo gimimo svorio kūdikiai (mažiau nei arba lygus 1500 g gimimo metu) arba gimę mažesnio nėštumo amžiaus (GA) nei 29 savaitės plius 6 dienos [1]. Išgyvenusieji priešlaikinį gimdymą dažnai būna ilgalaikiaineurologinis vystymasispasekmių, tokių kaip motorikos, mokymosi, socialinio elgesio ir bendravimo problemos [2–4]. Šiuo metu pripažįstama, kad difuzinės baltosios medžiagos (WM) pažeidimai, ryšio defektai ir smegenų WM bei pilkosios medžiagos struktūrų dismatūros sutrikimai yra neuropatologinis šių sunkumų substratas [5]. Magnetinio rezonanso vaizdo (MRT) rezultatai patvirtina, kad WM yra labai jautrus priešlaikiniam gimdymui sužalojimui [6], o naujausi tyrimai [5] parodė, kad intervencijos, kuriomis siekiama užkirsti kelią „neišnešiotų naujagimių encefalopatijai“ arba ją sušvelninti (ty WM pažeidimo ir pilkosios medžiagos struktūrinių sutrikimų derinys).

Viena iš perspektyviausių šio scenarijaus molekulių melatoninas (ME) gali būti laikomas pagrindiniu kandidatu suteiktineuroprotekcijaneišnešiotiems kūdikiams. Šis hormonas ir jo metabolitai yra labai veiksmingi antioksidantai ir laisvųjų radikalų šalininkai. ME metabolizuojamas kepenyse, bet taip pat gali būti metabolizuojamas veikiant laisviesiems radikalams ir oksidatoriams ir paverčiamas c3-hidroksiME, kuris, savo ruožtu, tiesiogiai pašalina laisvuosius radikalus. Smegenyse jis metabolizuojamas į kinurenino darinius, kurie yra atsakingi už jo antioksidacinį / priešuždegiminį atsaką [7, 8]. Jau buvo įrodyta, kad ME veikia kaip neuroprotektantas sergant suaugusiųjų smegenų išemija [9], o vis daugiau tyrimų nuolat įrodė, kad ME apsaugo besivystančias smegenis, užkertant kelią nenormaliam mielinizavimui ir uždegiminei glijos reakcijai [10, 11]. pagrindinės WM traumų priežastys [12]. Taip pat įrodyta, kad ME gali sumažinti smegenų pažeidimą po naujagimių hipoksinės-išeminės encefalopatijos (HIE) ir užkirsti kelią su preeklampsija susijusiems sutrikimams, intrauteriniam vaisiaus augimo apribojimui, ventiliacijos sukeltam pažeidimui ir bronchopulmoninei displazijai (BPD) [13–16]. ]. Perspektyviniuose tyrimuose su naujagimiais, sergančiais HIE [17, 18], įrodyta, kad į veną suleidžiama ME pagerina smegenų sužalojimo rezultatus ir žymiai sumažina lipidų peroksidacijos produkto malondialdehido (MDA) ir nitrito / nitrato koncentraciją. Be to, daugelyje vykstančių tyrimų, susijusių su ME skyrimu naujagimiams (registruota ClinicalTrials.gov), pranešama, kad su ME susijusių nepageidaujamų reiškinių (AE) nėra, ir patvirtina jo naudingumą naujagimiams (ty HIE). Vaisius neišskiria ME, bet gauna jį transplacentiniu būdu pagal motinos cirkadinį sekrecijos modelį. Funkcinė ME gamyba nustatoma tik praėjus maždaug 12 savaičių po gimimo, nors žindomas naujagimis gali pasinaudoti motinos ME, kurio koncentracija didėja naktį [19]. Priešingai, neišnešioti kūdikiai neteko motinos ME, kurį jie paprastai būtų gavę per paskutines nėštumo savaites / mėnesius, be to, jų endogeninė hormono gamyba gali vėluoti net mėnesiais [20]. Todėl egzogeninis ME vartojimas pirmosiomis negimdinio gyvenimo savaitėmis gali padėti užkirsti kelią neigiamam priešlaikinio brandumo poveikiui smegenų vystymuisi arba jį sušvelninti.

Be to, ME farmakokinetika neišnešiotiems kūdikiams [19] rodo ilgesnį pusinės eliminacijos periodą ir klirensą bei sumažėjusį pasiskirstymo tūris. Kito farmakokinetinio tyrimo [21] rezultatai išryškino galimybę palaikyti aktyvią ME koncentraciją kraujyje, vartojant vieną kartą per burną kas 12/24 val.

Iki šiol nė vienas tyrimas su labai neišnešiotais kūdikiais nebandė įvertinti ME gebėjimo apsaugoti smegenis nuo oksidacinio streso sukelto pažeidimo, kurį sukelia priešlaikinis gimdymas. Toks yra mūsų projekto tikslas, nes manome, kad patobulintos žinios šioje srityje gali turėti įtakos ir netgi visam laikui pakeistineurologinis vystymasispasekmės neišnešiotiems kūdikiams. Iš atitinkamos literatūros apie neišnešiotus [19, 21] ir išnešiotus kūdikius [13–18] sujungėme visą turimą informaciją apie dozavimą, vartojimo būdą, dozavimo intervalą ir gydymo trukmę. Atsižvelgiant į tyrimo naujumą, buvo pasirinkta 3 mg/kg per parą dozė 15 dienų.

cistanche nauda sveikatai: anti-Alzheimerio liga

Tikslai {7}

Šis tyrimas turi 3 konkrečius tikslus:

1. Išmatuoti neišnešiotų naujagimių imtyje po 15 dienų aklo ME arba placebo vartojimo plazmos MDA ir jo koreliaciją su plazmos ME (pagrindinis tyrimo tikslas).

2. Įvertinti termino ekvivalento amžių (TEA 40 savaičių), ar po 15 dienų gydymo ME kūdikių klinikiniai ir instrumentiniai rezultatai yra geresni, kaip rodo sumažėjęs naujagimių sergamumas, pvz., BPD, infekcija / sepsis, klausos sutrikimas. , regėjimo sutrikimas (neišnešiotukų retinopatija (ROP) arba nenormalus regėjimo elgesys), patologinis neurologinis tyrimas ir smegenų sužalojimas, įvertintas smegenų ultragarsu (cUS) ir smegenų MRT.

3. Įvertinti kūdikiųneurologinis vystymasisrezultatus, koreliuojant rezultatus su ME ir placebo gydymu. Tiksliau, 4–6 mėnesių pakoreguoto amžiaus (CA) metu mes įvertinsime naujumo pirmenybę ir fiksavimo trukmę, naudodami akių sekimo modifikuotą Fagano testą [22], kuris vidutiniškai nuspėja vėlesnius pažinimo gebėjimus; 18–24 CA mėnesių rezultatai bus vertinami naudojant antropometrinius matavimus, neurologinius ir vystymosi vertinimus bei standartizuotus tėvų raidos tyrimus.

Bandomasis dizainas {8}

Planuojamas tyrimas bus pranašesnis, perspektyvus, daugiacentris, lygiagrečios grupės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas ir placebu kontroliuojamas. Dalyviai bus atsitiktinai paskirstomi į intervencinę arba kontrolinę grupę santykiu 1:1. Intervencijos laikotarpis truks 15 dienų. Priešlaikinės gretutinės ligos irneurologinis vystymasisrezultatai bus vertinami per pirmuosius 24 CA mėnesius. 1 lentelėje parodyti vertinimai, kurie turi būti atliekami pradžioje ir iškart po intervencijos. Šis bandymo protokolas sukurtas pagal Standartinio protokolo elementus: Intervencinių bandymų rekomendacijas (SPIRIT) 2013 m.

kam naudojama cistanche: apsaugoti neuronus

Metodai: dalyviai, intervencijos ir rezultatai

Studijų nustatymas {9}

Koordinavimo centro vaidmenį pasidalys Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, ir IRCCS Mondino fondas, Pavia, o bendradarbiaujantis centras bus ASST „Spedali Civili“ vaikų ligoninė Brešoje (kur vietos etikos komitetas patvirtins. procesas vis dar vyksta). Neišnešioti naujagimiai bus įdarbinti per 96 valandas nuo gimimo dviejų centrų naujagimių intensyviosios terapijos skyriuose (NICU). Šiuose NICU bus skiriamas ME ir placebas. MDA ir ME koncentracijos plazmoje bus nustatomos koordinavimo centro laboratorijoje. Todėl bendradarbiaujančio centro NICU darbuotojai į koordinavimo centrą nusiųs užšaldytus naujagimių plazmos mėginius. Numatyti vertinimai

1 lentelė Standartinio protokolo elementai: Intervencinių bandymų rekomendacijų (SPIRIT) diagrama su įdarbinimo, įvertinimų ir intervencijų tvarkaraščiu

Santrumpos: BAER smegenų kamieno klausos sukeltos reakcijos, BDP bronchopulmoninė displazija, CA pakoreguotas amžius, CBCL vaiko elgesio kontrolinis sąrašas, cUS smegenų ultragarsas, D diena, GA nėštumo amžius, GM bendrieji judesiai, M mėnuo, MDA malondialdehidas, ME melatoninas, MRI NAVEG Neonatal Assessment Visual European Grid, NNNS Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale, ROP retinopatija neišnešiotiems kūdikiams, W savaitės vieta TEA bus atliktas gimimo NICU. Tolesni vertinimai, kuriuos planuojama atlikti po 4–6 mėnesių ir 18–24 CA mėnesių, bus atliekami Pavijos ir Brešos vaikų neuropsichiatrijos skyriuose.

Tinkamumo kriterijai {10}

Trisdešimt neišnešiotų naujagimių bus įtraukta į kiekvieną iš dviejų tyrimo grupių. Į sąrašą įtraukti kūdikiai atsitiktine tvarka gaus ME (3 mg/kg per dieną) arba placebą 15 dienų.

Įtraukimo kriterijai yra šie:

GA Mažiau nei arba lygus 29 plius 6 (savaitės ir dienos)

Galimybė gauti 20 ml/kg per dieną motinos pieno arba pieno mišinio per 96 valandas nuo gimimo

Rašytinis sutikimas, pasirašytas abiejų tėvų.

Išskyrimo kriterijai yra šie:

GA > 29 plius 6 (savaitės ir dienos)

Nesugebėjimas gauti minimalios enterinės mitybos

Genetinės, įgimtos, metabolinės ir (arba) TORCH ligos

Periventrikulinė / intraventrikulinė kraujavimas (PVH / IVH) > III laipsnis [23] ir (arba) periventrikulinė leukomalacija (PVL) Didesnė arba lygi II laipsniui [24] per 96 valandas nuo gimimo (vertinta cUS)

Informuotas sutikimas atmestas.

Kas priims informuotą sutikimą? {26a}

Tyrime dalyvaujantys NICU gydytojai įdarbins dalyvius ir surinks informuotą abiejų tėvų sutikimą. Tėvai bus išsamiai informuojami apie tyrimą konsultavimo sesijos metu, o po to jiems bus suteiktas informacinis lapas.

Papildomos sutikimo nuostatos dėl dalyvių duomenų ir biologinių mėginių rinkimo ir naudojimo {26b} Netaikoma, nes neplanuojama atlikti papildomų tyrimų.

cistanche tubolosa

Intervencijos

Paaiškinimas dėl lyginamųjų medžiagų {6b} ME pasirinkimo bus lyginamas su placebu. Šiuo metu nėra registruotų kitų neuroprotektorių molekulių, skirtų naudoti NICU pacientams.

Intervencijos aprašymas {11a}

Intervenciją sudarys dvigubai aklas ME arba placebo skyrimas pagal atsitiktinių imčių sąrašą. Neišnešioti naujagimiai, tinkami įtraukti, pritaikius visus įtraukimo ir atmetimo kriterijus, atsitiktine tvarka bus paskirstyti 15 dienų gauti 3 mg/kg per parą ME lašais arba lygiavertį placebo kiekį lašais. Tyrimo koordinatorius, patikrinęs sąrašą, neonatologui duos atitinkamą buteliuką lašų. Kiekvienas buteliukas bus pažymėtas „A“ arba „B“ – pagal dvigubai aklo vartojimo protokolą nei personalas, nei pacientai (tėvai) nežinos, kuriame yra ME, o kuriame placebo, taip pat bus parodyta paciento tapatybė, vartojimo data. pirmoji injekcija ir partijos numeris. Gydytojas neonatologas nustatys ir užregistruos kiekvieną vakarą vartojamą dozę, atsižvelgdamas į kasdien matuojamą paciento svorį. Slaugytoja lašus lašins kiekvieną vakarą 23 val. po enterinio maitinimo 15 dienų iš eilės. Šis laikas skirtas imituoti motinos pieno ME koncentraciją, kuri yra didžiausia naktį.

Skirtų intervencijų nutraukimo arba keitimo kriterijai {11b}

Tyrimas gali būti nutrauktas tam tikram tyrimo dalyviui dėl šių priežasčių: AE, galbūt susijusių su intervencija, atsiradimo, gydytojo sprendimo arba tėvų sutikimo atšaukimo.

Strategijos, kaip pagerinti intervencijų laikymąsi {11c}

ME / placebas bus skiriamas 15 dienų hospitalizacijos NICU metu, tiesiogiai prižiūrint ir atsakant tyrimo tyrėjams.

Leidžiama arba draudžiama atitinkama gretutinė priežiūra

bandymo metu {11d.}

Visi tyrimo dalyviai gaus reikiamą priežiūros standartą: bus leidžiami visi pacientams reikalingi gydymo būdai, atsižvelgiant į jų klinikinę būklę. Kiekvieną kartu vartojamą vaistą ar intervenciją užregistruos gydytojai.

Pobandymo priežiūros nuostatos {30}

Klinikinis ir instrumentinis stebėjimas planuojamas iki 24 CA mėnesių, kaip nurodyta skyriuje "Intervencijos aprašymas", ir yra tyrimo dalis. Jokia papildoma ar specifinė priežiūra po teismo neplanuojama.

cistanche tubolosa ekstraktas

Rezultatai {12}

1. Rezultatai, susiję su pagrindiniu tikslu:

Statistiškai reikšmingas MDA koncentracijos plazmoje (nmol/ml) sumažėjimas ME gydytoje grupėje po 15 dienų ME/placebo vartojimo buvo skirtumas tarp dviejų grupių.

Tuo pačiu metu buvo manoma, kad statistiškai reikšmingas ME koncentracijos plazmoje padidėjimas (ug/mL) yra atsakingas už minėtą MDA sumažėjimą, sudarantį skirtumą tarp dviejų grupių.

2. Rezultatai, susiję su antriniu tikslu: dažnis iki 40 CA savaičių:

Smegenų pažeidimo atvejai, atskleidė cUS ir smegenų MRT.

ROP, klausos nepakankamumo, sepsio, BPD atvejai

Atvejai, kai buvo atliktas nenormalus neurologinis tyrimas [25], nenormalūs bendrieji judesiai (GM) [26], nenormalus regėjimo elgesys, įvertintas naudojant naujagimių vertinimo vizualinį Europos tinklelį (NAVEG) [27].

3. Rezultatai, susiję su trečiuoju tikslu:

➣ 4–6 CA mėnesių:

Vizualinės funkcijos balas pagal modifikuotą Fagano testą [22].

➣ 18–24 CA mėnesių:

Antropometriniai matavimai

Neurologinis vystymasisir elgesys, įvertinti naudojant Griffiths Scales of Child Development 3rd Edition [28] ir Vaiko elgesio kontrolinį sąrašą (CBCL) [29].

Dalyvio laiko juosta {13}

Žr. 1 lentelę.

Mėginio dydis {14}

Literatūroje yra tik vienas straipsnis, pakankamai panašus į mūsų tyrimą [30]; šis dokumentas buvo naudojamas kaip atskaitos šaltinis norint pasirinkti pirminį rezultatą (MDA koncentracija dviejose grupėse) ir apskaičiuoti mūsų siūlomo tyrimo imties dydį. Manoma, kad iš viso 26 pacientų grupėje pakanka aptikti statistiškai reikšmingą skirtumą, lygų 8 nmol/ml (standartinis nuokrypis dviejose grupėse 7) tarp nulinės hipotezės (H0) ta pati MDA koncentracija 16 nmol/ml abiejose grupėse ir alternatyvi hipotezė (H1) MDA koncentracijos sumažinimo iki 8 nmol/ml 2 grupėje (t-testas nepriklausomoms grupėms su alfa paklaida=5 proc.) . Atsižvelgiant į galimą 15 procentų nebaigusių asmenų skaičių, vienoje grupėje bus įtraukta 30 naujagimių.

Visi dalyvaujantys pacientai bus įtraukti į du dalyvaujančius NICU.

Įdarbinimas {15}

Įdarbinimas vyks Fondazione IRCCS

Policlinico S. Matteo, Pavia, Italija (jungtinis koordinavimo centras) ir ASST "Spedali Civili" di Brescia, Breša, Italija (dalyvaujantis centras). Koordinuojantis centras gavo reikiamą teisinį leidimą pradėti teismo procesą anksčiau nei dalyvaujantis centras, kuris šiuo metu laukia etinio patvirtinimo. Abi ligoninės yra trečiojo lygio centrai ir priima naujagimius nuo 23 GA savaičių. Pagrindinis tyrėjas (PI) ir kiti neonatologai, dalyvaujantys tyrime, aktyviai dirba palatose, pagal tvarkaraštį, kuris garantuoja nuolatinį PI arba bent vieno iš tyrėjų, atsakingų už pacientų įdarbinimą, buvimą (24 val. per parą). , suteikiant tinkamą informaciją tėvams ir stebint vykstantį tyrimą. Centrų dažnis yra maždaug 4–8 tinkami pacientai per mėnesį (pacientai, sergantys GA mažiau nei 29 savaites plius 6 dienas, gali gauti 20 ml/kg per dieną enteriniu maitinimu per 96 valandas nuo gimimo). Tai turėtų garantuoti, kad iš viso bus įdarbinta 60 pacientų (net atsižvelgiant į iškritusius).

Abu centrai yra panašūs pagal turimus instrumentus ir abiejuose yra speciali vaikų neurologijos ir psichiatrijos tarnyba. Tyrime dalyvavę mokslininkai turi panašiai aukštą kompetencijos lygį, yra išklausę tokius pat specialistų mokymus ir naudoja tas pačias metodines priemones. Be to, dauguma jų pastaraisiais metais dažnai dirbo kartu kituose mokslinių tyrimų projektuose.

Intervencijų priskyrimas: paskirstymas

Sekos generavimas {16a}

Atsitiktinę atranką sugeneruos Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyrius (neakla komanda) koordinavimo centre pagal paskirstymo santykį 1:1, naudodamas kompiuteriu sugeneruotus atsitiktinius skaičius, kurie leis papildomai paskirstyti pacientus iškritusių asmenų. Atsitiktinių skaičių seką generuos atsitiktinių skaičių generatorius tame pačiame vienete. Dviejų NICU PI nuosekliai paskirstys dalyvius į dvi grupes, remdamiesi sugeneruotais sąrašais.

Paslėpimo mechanizmas {16b}

Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyriaus darbuotojai, sudarantys atsitiktinių imčių sąrašą, dirbs kaip neatskleista komanda, atsakinga už atsitiktinės atrankos sąrašo sudarymą ir saugojimą bei bendravimą su kitais tyrėjais arba, jei reikia, su ME / placebo tiekėjais. ME / placebas bus laikomas anoniminiuose buteliukuose su raidiniais ir skaitiniais kodais, partijos numeriais ir galiojimo datomis. Šie buteliukai bus registruojami ir laikomi užrakintame kambaryje kiekviename NICU.

Diegimas {16c}

Vietinis tyrimo koordinatorius, patikrinęs paciento tinkamumą ir atsitiktinių imčių sąrašą, neonatologui duoda atitinkamą buteliuką lašų. Kiekvienas buteliukas bus pažymėtas „A“ arba „B“, taip pat bus nurodyta paciento tapatybė, pirmojo vartojimo data ir partijos numeris.

Intervencijų priskyrimas: apakimas

Kas bus apakęs {17a}

Išskyrus koordinuojančio centro Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyriaus darbuotojus, visas studijų personalas (sveikatos priežiūros specialistai, rezultatų vertintojai ir duomenų analitikai), taip pat kiekvieno dalyvio tėvai bus apakinti. Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyrius bus atsakingas už aklumą prireikus (sunkūs AE, galbūt susiję su intervencija).

Jei reikia, apakinimo procedūra {17b}

Apakinimas bus atliktas baigus tyrimą. Įprastomis aplinkybėmis visi dalyviai bus atblokuoti vienu metu, kai duomenų bazė bus baigta. Skubus, neplanuotas apakinimas iki šio punkto bus atliktas, jei reikės užtikrinti dalyvių saugumą, pvz., identifikuoti vaistą, susijusį su ūmia reakcija. Neužblokuota informacija bus dalijamasi tik esant būtinybei žinoti.

Duomenų rinkimas ir valdymas

Vertinimo ir rezultatų rinkimo planai {18a}

Visi tyrimo darbuotojai yra gerai apmokyti protokolo procedūrų ir geros klinikinės praktikos (GCP), geros laboratorinės praktikos ir geros eksperimentinės praktikos gairių reikalavimų ir jau yra dirbę su klinikiniais tyrimais; be to, bandymą per visą jo eigą stebės koordinuojančio centro etikos komiteto kokybės užtikrinimo komanda (ECQT). Visi tyrime dalyvaujantys darbuotojai yra klinikinės komandos, kuri reguliariai rūpinasi neišnešiotais kūdikiais nuo 23 GA savaičių, dalis. Kiekvienas operatorius, dalyvaujantis rezultatų vertinime, turi sukaupusi pasirinktų priemonių naudojimo patirtį ir, jei reikia, yra išklausęs specialų mokymą (pvz., vertinti GM arba atlikti NAVEG protokolą regėjimo gebėjimams įvertinti). Visi testai, procedūros ir klinikiniai įvertinimai, kurie bus atlikti, yra patvirtinti. Tolesnėje pastraipoje visi vertinimai, kurie turi būti naudojami renkant rezultatus, yra išsamūs ir paremti atitinkamomis nuorodomis, patvirtinančiomis jų patvirtinimą ir dabartinį naudojimą.

1 eksperimentinio dizaino tikslas

Remiantis tyrimo dvigubai aklu, lygiagrečių rankų modeliu, iš viso 60 neišnešiotų naujagimių, kurių GA yra mažiau nei 29 plius 6 (savaitės plius dienos), jei per 96 metus galima maitinti 20 ml/kg per dieną enteriniu būdu. gimimo val., atsitiktine tvarka bus paskirta 15 dienų gauti 3 mg/kg per dieną ME lašų arba lygiavertį placebo lašų kiekį. Pasibaigus 15 dienų, mes siekiame įvertinti MDA ir ME koncentracijų plazmoje skirtumus papildytų ir nepapildytų grupėje ir palyginti su pradine situacija.

Įdarbinant ir po 15 gydymo dienų, naudojant etileno-diamino-tetraacto rūgštį, iš 500 ul naujagimių kraujo mėginių bus paimta 250 ul plazmos mėginių. Šie plazmos mėginiai bus naudojami MDA koncentracijai (nmol/ml) matuoti naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC, Chromsystems Instruments & Chemicals; Grafelfing/Vokietija) ir ME koncentraciją (pg/ml), kiekybiškai įvertinant vieną chromatografinį paleidimą HPLC su fluorimetriniu aptikimu [31] (LC-10AD siurblys, RF-551 fluorescencijos detektorius ir SIL-10AD automatinis mėginių ėmiklis, Shimadzu Italia, Italija).

Visi matavimai bus atliekami koordinuojančio centro Klinikinės chemijos laboratorijoje (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italija).

2 eksperimentinio dizaino tikslas

Kiekvieno kūdikio akušeriniai ir perinataliniai duomenys bus registruojami pagal Vermonto Oksfordo tinklo kriterijus [32]. Be to, TEA (40 savaičių) klinikiniai ir instrumentiniai rezultatai bus vertinami renkant/atliekant:

Antropometriniai matavimai;

ROP dažnis ir laipsnis, išmatuotas netiesiogine oftalmoskopija (Ophthalmic Imaging System, RetCam 3, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA, JAV);

Klausos anomalijų dažnis, įvertintas pagal smegenų kamieno klausos sukeltus atsakus (Otodynamics Audiology Systems, Hatfield, Herts, JK);

Infekcijos/sepsio dažnis ir sunkumas;

BPD dažnis ir sunkumas;

Neurologinio tyrimo, atlikto Amiel-Tison metodu [25], rezultatai;

GM vertinimas [26];

Regėjimo elgsenos vertinimas, atliktas naudojant naują standartizuotą įrankį (NAVEG) ir tiriant skirtingus naujagimių regėjimo funkcijos aspektus [27];

Naujagimių intensyviosios terapijos skyriaus tinklo neurobehavioristinės skalės administravimas [33];

cUS radiniai: PVH/IVH pagal Papile klasifikaciją [23], PVL pagal de Vries [24] ir skilvelių išsiplėtimas pagal Ment [34] (ultragarso modelis: Hitachi ALOKA Arietta V70, Hitachi Medical Systems Europe Holding AG, Zug , Šveicarija, www.hitachi-medical-systems.com). cUS išvados taip pat bus klasifikuojamos ir sugrupuotos pagal Rademaker [35];

Smegenų MRT spontaniško miego metu, atlikta naudojant 1.{1}}Tesla MRT skaitytuvą (Siemens), rentgenologų, apakusių nuo dalyvių priskyrimo placebo arba ME grupei; kokybiniai ir kiekybiniai tūriniai metodai bus naudojami bendram ir regioniniam įvairių audinių tipų smegenų tūriui įvertinti; difuzijos tenzorinis vaizdas bus naudojamas WM vientisumui ir brendimui įvertinti pagal tariamą difuzijos koeficientą ir dalinę anizotropiją. Bus garantuotas nuskaitymų suderinimas skirtinguose centruose.

Tėvų streso vertinimas patvirtintomis apklausomis, kaip kontrolės veiksnys, siekiant atsižvelgti į tėvų streso įtaką vaikų raidai [33]. Tai bus daroma naudojant tėvų streso skalę: naujagimių intensyviosios terapijos skyrių, modifikuotą perinatalinio potrauminio streso sutrikimo klausimyną, valstybinį nerimo aprašą ir Edinburgo postnatalinės depresijos skalę. Visos apklausos yra patvirtintos ir jas administruos apmokytas personalas.

3 eksperimentinio dizaino tikslas

4–6 CA mėnesių rinksime / atliksime šiuos veiksmus:

Antropometriniai matavimai;

Neurologinis tyrimas;

Modifikuotas Fagan Test of Infant Intelligence [22], kuris vidutiniškai nuspėja vėlesnius pažinimo gebėjimus. Bandymas bus atliktas naudojant novatorišką naują metodą, apimantį automatinį akių sekimą (Tobii TX 300, Tobii AB, publ, Danderyd, Stockholm, SE. https://www.tobiipro.com), skirtą tikslumui ir objektyvumui užtikrinti. Pirmasis tikslas yra pirmenybė naujumui, ty laiko, kurį kūdikis praleidžia žiūrėdamas į naują dirgiklį, proporcija, palyginti su laiku, praleistu žiūrėdamas į anksčiau pateiktą dirgiklį. Antrasis tikslas yra fiksavimo trukmė, ty vidutinė žvilgsnio į stimulą trukmė.

18–24 CA mėnesių,neurologinis vystymasisRezultatai dviejose grupėse bus vertinami pagal:

Antropometriniai matavimai; Neurologinis tyrimas; Standartizuotas raidos vertinimas, atliktas naudojant Griffiths Scales of Child Development 3rd Edition [28]; CBCL yra savarankiška apklausa, kurią užpildo tėvai [29].

Planai skatinti dalyvių išlaikymą ir užbaigti tolesnius veiksmus {18b}

Tyrimo personalas bus atsakingas už pacientų stebėjimą. Pirmojo stebėjimo metu (40 GA savaičių) pacientai daugiausia vis tiek bus hospitalizuoti. Vėlesni vizitai bus suplanuoti su tėvais. Siekdamas paskatinti laikytis numatytų vertinimų, tyrimo koordinatorius paskambins tėvams likus savaitei iki kiekvieno suplanuoto vertinimo. Tėvai taip pat bus paskambinti ir priminti, jei pacientai praleistų susitikimą.

Duomenų valdymas {19} ir konfidencialumas {27}

Visa su tyrimais susijusi informacija pirmiausia bus surinkta į atvejo ataskaitų formas (CRF), o tada į duomenų bazę bus įtraukta specialių tyrimo personalo narių. Tada visi surinkti duomenys bus saugiai saugomi koordinavimo centre. Dvigubas duomenų įvedimas, kurį atlieka specialūs darbuotojai, užtikrins CRF ir duomenų bazės duomenų atitikimą. Tyrime naudojami duomenų verčių diapazonai, skirti neišnešiotiems kūdikiams, kuriuos tikrina neonatologas ir koordinuojančio centro duomenų valdytojas. Visa dalyvio informacija bus saugoma užrakintose kartotekų spintose saugiose patalpose, prieinamose tik paskirtiems tyrimo darbuotojams (PI, tyrėjams, duomenų analitikams). Visi įrašai, kuriuose yra vardai ar kiti asmens identifikatoriai, bus saugomi atskirai nuo tyrimo įrašų, anonimizuoti ir apsaugoti identifikavimo kodu, kurį gali pasiekti tik įgalioti darbuotojai. Dalyvių tyrimo informacija nebus paskelbta už šio tyrimo konteksto be raštiško dalyvio (tėvų) leidimo.

Biologinių mėginių, skirtų genetinei ar molekulinei analizei, rinkimo, laboratorinio įvertinimo ir saugojimo planai atliekant šį bandymą / būsimą naudojimą {33}

Netaikoma, nes atliekant šį tyrimą nebus renkami jokie biologiniai mėginiai genetinei ar molekulinei analizei.

cistanche nauda: apsaugo neuronus ir kovoja su Alzheimerio liga

Statistiniai metodai

Pirminių ir antrinių rezultatų statistiniai metodai {20a}

Kalbant apie bandymo rezultatų analizę, normalumo testas (Shapiro-Wilk testas) bus naudojamas siekiant nustatyti, ar duomenų rinkiniai yra gerai modeliuojami pagal normalųjį pasiskirstymą. Kategoriniai kintamieji bus apibūdinami kaip skaičiai ir procentai ir lyginami tarp gydymo grupių chi kvadrato testu arba Fišerio tiksliu testu. Nuolatiniai kintamieji bus išreikšti kaip vidurkis ir standartinis nuokrypis arba mediana ir tarpkvartilis, o gydymo grupių palyginimai bus

pagamintas naudojant t-testą nepriklausomoms grupėms arba an

analogiškas neparametrinis testas, jei kintamasis nėra normaliai pasiskirstęs. Potencialu daugiamatė analizė bus atlikta regresijos modeliais. Siekiant atsižvelgti į stebėjimų nepriklausomumą, jei įtraukiami dvyniai, bus naudojamos bendrosios vertinimo lygtys (GEE) arba mišrios regresijos modeliai. Statistinę analizę atliks Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyrius koordinavimo centre, naudodamas STATA statistinį paketą („Stata“, 16 arba naujesnis leidimas, „StataCorp“, koledžo stotis, TX, JAV).

Jokios tarpinės analizės nebuvo suplanuotos, nes nenumatoma jokių problemų, kurios galėtų pakenkti dalyviams.

Papildomos analizės metodai (pvz., pogrupių analizė) {20b}

Tai netaikoma. Papildomų analizių neplanuojama.

Analizės metodai, skirti apdoroti protokolo nesilaikymą, ir visi statistiniai metodai, skirti tvarkyti trūkstamus duomenis {20c} Visi atsitiktinės atrankos dalyviai, neatsižvelgiant į protokolo laikymąsi, bus analizuojami. Trūkstami duomenys bus tvarkomi taikant keletą imputacijų.

Planuoja suteikti prieigą prie viso protokolo, dalyvio lygio duomenų ir statistinio kodo {31c}

Ne vėliau kaip per 3 metus nuo tyrimo pabaigos (įskaitant tolesnius ir statistinės analizės etapus) mes pateiksime visiškai neidentifikuotą duomenų rinkinį į atitinkamą duomenų archyvą, kad galėtume dalytis.

Priežiūra ir stebėjimas

Koordinavimo centro ir tyrimo valdymo komiteto sudėtis {5d}

Koordinavimo centro personalą sudaro neonatologai ir vaikų neuropsichiatrai, atsakingi už pacientų registravimą ir klinikinių rezultatų vertinimą, taip pat laboratorijų darbuotojai, tyrėjai ir duomenų analitikai, atsakingi už placebo ir ME saugojimą ir teikimą neonatologams, biomarkerių matavimą, duomenų rinkimą ir CRF sudarymą bei duomenų bazėje. Visi šie darbuotojai kartu koordinuos kitų dalyvaujančio centro gydytojų ir tyrėjų veiklą.

Valdymo komitetą (SC) sudaro kiekvieno centro PI ir „Parama mokslinių tyrimų personalui“ . PK pareigos – prižiūrėti tyrimo eigą, nustatyti problemas ir įgyvendinti tinkamas korekcines priemones.

Duomenų stebėjimo komiteto sudėtis, vaidmuo ir ataskaitų teikimo struktūra {21a}

Mūsų ligoninėse turime duomenų stebėjimo personalą, kuris palaiko institucinius etikos komitetus ir PI bei Co-PI; visų pirma nurodome ECQT koordinavimo centre. Minėtas ECQT yra išorinis suplanuotame tyrime ir aktyviai stebės bei audituos tą patį iki tolesnių veiksmų pabaigos. Duomenų stebėsenos komiteto (DMC) darbuotojai reguliariai (du kartus per metus) stebės vykstantį tyrimą.

Be to, pareiškiame, kad neturime rėmėjo. Planuojamas teismo procesas yra spontaniškas tyrimas ir mes neturime konkuruojančių interesų.

Pranešimai apie nepageidaujamus įvykius ir žalą {22}

Visi pacientai bus gydomi NICU hospitalizacijos metu ir bus nuolat prižiūrimi gydytojų. Tikėtini kai kurie AE dėl tiriamosios populiacijos pobūdžio: nekrozinis enterokolitas, BPD, ROP, sepsis, mirtis. Vartojant ME, nepageidaujamų reakcijų nesitikima. Pirmiau minėtų AE rodiklių skirtumai abiejose

tyrimo grupės bus laikomos ME veiksmingumo rodikliu; jie bus tinkamai registruojami ir įtraukiami į statistinę analizę kaip rezultatas (įvykių dažnis) ir kaip AE. Visi AE bus tvarkomi laikantis Tarptautinės suderinimo konferencijos ir GCP gairių. Visas personalas buvo apmokytas įvairių tipų AE registravimo procedūrų ir laiko. Sunkios nepageidaujamos reakcijos ir įtariamos netikėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos bus užregistruotos ir per 24 valandas nuo jų atpažinimo pranešamos atitinkamoms kompetentingoms institucijoms, etikos komitetams ir DMC.

Apie visus nedidelius AE bus pranešta ir jie aprašyti CRF ir duomenų bazėje, statistiškai išanalizuoti ir įtraukti į rezultatus.

Bandomojo vykdymo audito dažnumas ir planai {23}

Koordinuojančio centro ECQT atliks tyrimo auditą iki tolesnių veiksmų pabaigos.

Svarbių protokolų perdavimo planai

pataisos atitinkamoms šalims (pvz., tyrimo dalyviams, etikos komitetams) {25}

Koordinavimo centro darbuotojai yra atsakingi už svarbių protokolo pakeitimų informavimą atitinkamoms šalims. Bet kokie nukrypimai nuo protokolo bus visiškai dokumentuojami naudojant pranešimo apie pažeidimą formą, o koordinuojantis ir dalyvaujantys centrai praneš apie visus protokolo atnaujinimus.

Sklaidos planai {31a}

Siekiame kiekybinius ir kokybinius bandymų rezultatus publikuoti recenzuojamuose mokslo žurnaluose. Nors rezultatų pristatymas konferencijose/seminaruose a priori neplanuojamas, ši galimybė neatmetama.

Diskusija

Smegenų WM pažeidimo ir subrendimo įvykių derinys tiek WM, tiek neuroaksoninėse struktūrose, atsirandantis dėl priešlaikinio gimdymo, kelia rimtą susirūpinimą sveikatai. Išgyvenusieji priešlaikinį gimdymą dažnai kenčia ilgaineurologinis vystymasispasekmių, tokių kaip motorikos, mokymosi, socialinio elgesio ir bendravimo problemos [2–4]. Šeimas taip pat veikia ekonominiai padariniai, kurie neabejotinai padidina visą gyvenimą trunkančią psichologinę naštą. Kalbant apie subjektą, žinomą kaip „neišnešiotų kūdikių encefalopatija“, akivaizdu, kad ypač neišnešiotiems naujagimiams brendimo sutrikimai vystosi per ilgą laiką, o tai reiškia, kad yra gana ilgas laikotarpis intervencijoms, kurių tikslas. joms užkirsti kelią arba sušvelninti [5]. Tačiau šiuo metu jų yra nedaugneuroprotekcinisšių atvejų gydymui prieinamų molekulių.

ME yra natūralus hormonas, pasižymintis antioksidacinėmis / priešuždegiminėmis savybėmis, lengvai vartojamas (per burną), nebrangus ir pasižymi dideliu saugumo profiliu. Kaip paaiškinome aukščiau, įvairūs tyrimai parodė, kad ME yra WM traumų prevencijos kandidatas, be to, tie neišnešioti kūdikiai netenka motinos ME ir taip pat negali jo išskirti. Šis platus literatūros rinkinys [7–18] verčia mus tvirtai tikėti, kad egzogeninis ME vartojimas gali sušvelninti smegenų sužalojimo dėl priešlaikinio gimdymo padarinius, įskaitant ilgalaikes apraiškas.

Atsižvelgiant į galimus trumpalaikius ir ilgalaikius sergamumus, susijusius su priešlaikiniu gimdymu, ir finansines bei socialines išlaidas, susijusias su neišnešiotų gyventojų priežiūra gimimo metu ir laikui bėgant, galima daryti prielaidą, kad ME skyrimas anksti po priešlaikinio gimdymo gali sukelti daug socialinių ir ekonominių išteklių taupymas.

Savo tyrimu siekiame stebėti kūdikių neuroelgesio raidą per pirmuosius 2 gyvenimo metus. Daugiausia dėmesio skirsime klinikiniams požymiams ir simptomams bei objektyviems instrumentiniams išvadoms, lygindami atvejus (gydytų ME) su kontrolinėmis grupėmis (pacientai, gydyti placebu). Nustatyti, ar ME papildymas gali būti laikomas galimuneuroprotekcinisgydymas nuo smegenų sužalojimų, pabandysime nustatyti, kurie pacientai ir neįgalieji turėjo daugiausia naudos iš ME papildų, o kuriems mažiausiai, ir suprasti, kodėl. Šis tyrimas galėtų būti žingsnis kuriant prevencinį gydymą, pritaikytą prie vieno paciento savybių, tokių kaip GA, gimimo svoris, lytis ar kiti kintamieji ir sergamumas, susijęs su priešlaikiniu gimdymu.

Pabrėžiama, kad planuojamas tyrimas būtų pirmasis tyrimas, kuriame bus nagrinėjamas ME vaidmuoneuroprotekcijaneišnešiotiems kūdikiams: planuojame įvertinti skirtingus rezultatus (metabolitus, instrumentinius ir klinikinius vertinimus), tačiau kai kurios hipotezės gali pasirodyti tik iš dalies įrodomos. Nepaisant to, esame įsitikinę, kad mūsų bandymas duos rezultatų, kurie gali būti pagrindas tolesniems tyrimams dėl ME administravimoneuroprotekcijastrategija. Kita galima problema yra ta, kad priešlaikinio gimdymo dažnis gali būti netaisyklingos sinusinės kreivės, todėl neįmanoma tiksliai planuoti dalyvių įdarbinimo greičio. Vėluojant įdarbinti reikiamą dalyvių skaičių, registracijos terminas gali būti pratęstas nuo 12 iki 18 mėnesių. Kitas sprendimas galėtų būti įdarbinti pacientus iš kitų centrų, kuriuose yra NICU ir neuropsichiatrijos skyriai, ir naudoti tą pačią vertinimo metodiką kaip ir mes.

Apibendrinant, šiuo tyrimu siekiama įvertinti galimąneuroprotekcinisME vaidmuo labai neišnešiotiems naujagimiams. ME skyrimas gali būti veiksminga priemonė neurologiniams sutrikimams sušvelninti, sustiprinti kompleksinę palaikomąją terapiją, jau teikiamą NICU. Be to, jo prevencinis poveikis taip pat gali padėti sumažinti nacionalinės sveikatos sistemos išlaidas, susijusias su vystymosi sutrikimų, atsiradusių dėl priešlaikinio gimdymo, reabilitacija.

Bandomoji būsena

Bandomasis protokolas nurodo versiją v4–11/2019. Buvo tikimasi, kad įdarbinimas prasidės 2020 m. balandžio mėn., tačiau dėl dabartinės koronavirusinės ligos{4}} nepaprastosios padėties tai atidėjo. Tikimasi, kad per ateinančius 12–18 mėnesių bus įdarbinta 60 pacientų, o kiekvieno įdarbinto paciento stebėjimas truks 18–24 mėnesius, suplanuoti 4 nuskaitymo taškai: po 15 dienų, TEA, 4–6 val. CA mėnesių ir 18–24 CA mėnesių. Galutinei duomenų analizei ir ataskaitų teikimo etapams gali prireikti dviejų papildomų mėnesių. Pateiksime veiklos ataskaitas apie kiekvieną nuskaitytą tašką ir kas mėnesį surengsime tolesnius susitikimus, kad stebėtume pažangą.

Pirmasis etapas yra 18 mėnesių nuo tyrimo pradžios: iki to laiko siekiame baigti

pacientų registracija ir 1 bei 2 tikslų įgyvendinimas.

Antrasis etapas yra 36 mėnesiai, iki to laiko tikimės pasiekti 3 tikslą, surinkti galutinius rezultatus ir atlikti statistinę analizę. Kai tik bus gauti galutiniai rezultatai, bus pradėtas rengti mokslinis darbas.

Santrumpos

BPD: Bronchopulmoninė displazija; CA: pakoreguotas amžius; CBCL: Vaiko elgesio kontrolinis sąrašas; CRF: atvejo ataskaitos formos; cUS: smegenų ultragarsas; DMC: Duomenų stebėjimo komitetas; ECQT: Etikos komiteto kokybės užtikrinimo komanda; GA: gestacinis amžius; GCP: gera klinikinė praktika; GM: bendrieji judesiai; HIE: hipoksinė išeminė encefalopatija; HPLC: didelio efektyvumo skysčių chromatografija; IVH: intraventrikulinis kraujavimas; MDA: Malondialdehidas; AŠ: melatoninas; MRT: magnetinio rezonanso vaizdas; NAVEG: Neonatal Assessment Visual European Grid; NICU: naujagimių intensyviosios terapijos skyriai;

PI: vyriausiasis tyrėjas; PVH: periventrikulinis kraujavimas; PVL: periventrikulinė leukomalacija; ROP: neišnešiotų naujagimių retinopatija; SC: valdymo komitetas; ARBATA: termino ekvivalento amžius; WM: Baltoji medžiaga

Padėkos

Dėkojame „Buona Srl“ Steve'ui Jonesui (Via Alfieri, 8 - 50019 Sesto Fiorentino – FI) už nemokamą ME (BuOna Circadiem lašų) ir placebo tiekimą, skirtą tik tiriamiesiems pacientams ir laikotarpiui.

Autorių indėlis {31b}

FG ir SO yra atsakingi už tyrimo koncepciją, kritinį planavimą ir protokolo rašymą. CP prisidėjo prie protokolo rašymo, bus atsakingas už dalies klinikinių vertinimų koordinavimą stebėjimo metu ir yra atitinkamas autorius. SL, CT, SA ir MZ bus atsakingi už naujagimių įdarbinimą ir įvertinimą bei už ME ir placebo skyrimą. SO, CC, PA ir EF bus atsakingi užneurologinis vystymasisįvertinimas. MA kritiškai sukūrė CRF ir duomenų bazę. ADS yra atsakinga už aklumo projektavimą, atsitiktinį paskirstymą, imties dydžio įvertinimą ir visą statistinę analizę. SC kritiškai peržiūrėjo visas eksperimentines procedūras ir parengė dokumentą. VR patikrino pirminio rezultato pagrįstumą ir patvirtino HPLC metodiką. Autorius (-iai) perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Konkuruojantys interesai {28}

Autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.

Finansavimas {4}

Šis leidinys remiamas Italijos sveikatos apsaugos ministerijos RC 2020 dotacijomis IRCCS Mondino fondui, Pavijoje, Italijoje (apribota peržiūros ir publikavimo mokesčiais anglų kalba). Nėra jokios kitos finansuojančios institucijos, dalyvaujančios rengiant tyrimą arba su duomenų rinkimu, analize ir interpretavimu arba rankraščio rašymu.

Duomenų ir medžiagos prieinamumas {29}

Visi šio tyrimo metu sukurti ar išanalizuoti duomenys bus įtraukti į paskelbtą straipsnį (ir jo papildomos informacijos failus).

Sutikimas publikuoti {32}

Visų tyrime dalyvaujančių naujagimių tėvai pasirašys bioetikos komiteto patvirtintą sutikimą anonimiškai naudoti klinikinius duomenis mokslo tikslais. Koordinavimo centras bus duomenų savininkas ir sutinka, kad būtų paskelbti planuojamo tyrimo rezultatai, taip pat paskelbtas šis rankraštis.

Etikos patvirtinimas ir sutikimas dalyvauti {24}

Bioetinį patvirtinimą jau suteikė koordinuojančio centro bioetikos komitetas: prot. 20180004210, Pavija, 2018-01-17; pataisa P- 20170030405, prot. 20190114388, Pavija, 2019-12-30. Tyrimo kontekste reikalingas informuotas sutikimas yra susijęs su nepilnamečių apsauga, o atitinkamą dokumentą patvirtino bioetikos komitetas.

Išsami informacija apie autorių

1 Naujagimių skyrius ir Naujagimių intensyviosios terapijos skyrius, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Piazzale Golgi 1, 27100 Pavia, Italija. 2Vaikų ir paauglių neuropsichiatrijos skyrius, Vaikų ligoninė, ASST Spedali Civili of Brescia, 25123 Breša, Italija. 3 Naujagimių skyrius ir Naujagimių intensyviosios terapijos skyrius, Vaikų ligoninė, ASST Spedali Civili of Brescia, 25123 Breša, Italija. 4 Vaikų neurologijos ir psichiatrijos skyrius, Pavijos universiteto Smegenų ir elgesio mokslų katedra, 27100 Pavia, Italija. 5 Vaikų neurologijos ir psichiatrijos skyrius, IRCCS Mondino fondas, 27100 Pavia, Italija. 6 Klinikinės epidemiologijos ir biometrijos skyrius, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Italija. 7 Brešos universiteto Klinikinių ir eksperimentinių mokslų katedra, 25123 Breša, Italija. 8Klinikinės chemijos laboratorija ir Molekulinės medicinos skyrius, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Italija.