Nuo laboratorijos iki klinikos, patologinis IgAN mechanizmas atnešė proveržį

Imunoglobulino A nefropatija (IgAN) yra dažna pirminė glomerulų liga. Nors šiuo metu labiausiai priimtas patologinis mechanizmas yra kelių smūgių teorija arba 4-pataikymo teorija, yra kai kurių klinikinių reiškinių, kurių negalima paaiškinti, pavyzdžiui, nenormalus komplemento aktyvavimas, galimos kombinuotos autouždegiminės ligos ir genetiniai veiksniai. įtaka ir tt Be to, šiuo metu yra nedaug vaistų IgAN gydymui, o tai gali būti susiję su tuo, kad mes iki galo nesuprantame patologinio IgAN atsiradimo ir vystymosi mechanizmo.

Spustelėkite Cistanche, norėdami sužinoti inkstų ligą

2024 metų balandžio 13–16 dienomis Argentinoje, toliausiai nuo mūsų šalies, atidarytas 2024 metų Pasaulinis nefrologijos kongresas (WCN). Šioje konferencijoje iš viso buvo eksponuojama daugiau nei 1,{5}} tezės, iš kurių 5 Šioje santraukoje paaiškinama nauja pažanga IgAN atsiradimo ir vystymosi patologinių mechanizmų srityje. Iš šių 5 santraukų 4 yra klinikiniai atvejai arba klinikiniai tyrimai, 1 – gyvūnų/laboratorinių tyrimų modeliai. Jie atskleidė, kad kai kurie biomarkeriai ir inkstų biopsijos sąlygos gali būti susijusios su IgAN atsiradimu ir vystymusi, taip pat pasiūlė keletą naujų terapinių tikslų.

Svarbi informacija

① Atvejų ataskaitos rodo, kad gali būti priežastinis ryšys tarp IgAN, inkstų žievės nekrozės ir sisteminės autouždegiminės ligos (SAID).

② Podocitų patologija / pažeidimas IgAN pacientams yra susijęs su ligos sunkumu.

③ Vidutinė ar sunki inkstų arteriosklerozė ir cirkuliuojantis GDF{0}} kiekis gali turėti įtakos IgAN pacientų kardiorenalinei prognozei.

④ JAK / STAT signalizacija suaktyvinama IgAN pacientams ir yra galimas terapinis IgAN taikinys.

⑤ T ląstelių infiltracija gali būti pagrindinis IgA nusėdimo inkstuose mechanizmas.

Atvejo ataskaita: sutapimas arba priežastinis ryšys, IgAN ir SAID1

Atvejo fonas: Sisteminė autouždegiminė liga (SAID) yra genetinė liga, kuriai būdingos kelios viso kūno ligos, tačiau retai pranešama apie inkstų pažeidimą.

Atvejo ataskaita: pacientė, vyras, 38 metų, karščiavo kartą per mėnesį 3–7 dienas, kartu su nuovargiu, makulopapuliniu bėrimu, aftine opa/stomatitu, gimdos kaklelio limfadenopatija, splenomegalija, epizodiniu viduriavimu ir pilvo skausmais. , sąnarių skausmas. 2011 m. jis pateko į ligoninę dėl didelės hematurijos, kartu su nedideliu proteinurijos kiekiu karščiavimo metu. Biocheminės analizės metu kreatinino kiekis serume buvo 0,6 mg/dl, hemoglobino++ buvo šlapime, o šlapimo baltymų ir kreatinino santykis (UPCR) buvo 0,5 g/g. IgA lygis buvo 397 mg/dl (normali pamatinė vertė<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022 metais pacientas buvo paguldytas į ligoninę dėl paravertebrinio raumenų absceso. III stadijos ūminis inkstų pažeidimas (AKI), kuriam reikėjo trumpos pakaitinės inkstų terapijos, pasireiškė tuo pačiu metu, bet be sepsio ar hipotenzijos. Imunologiniai, serologiniai ir protromboziniai požymiai buvo normalūs. III fazės pilvo KT parodė dvišalę difuzinę inkstų žievės hipoperfuziją (1-A pav.). Atlikome penktąjį RBx, kuris parodė infarktą su išemine nekroze ir intersticiniu kraujavimu, IgA-GN su fibrocitiniais pusmėnuliais, su fibroze ir vidutinio sunkumo lėtiniu intersticiniu uždegimu. Vėl buvo taikytas gydymas MP, ligonio inkstų funkcija pradėjo atsigauti.

2023 m. atliktas genetinis tyrimas nustatė du genetinius variantus (p.Val377IIe ir p.Pro11Leu), susijusius su mevalonato kinazės trūkumu (MKD). Dėl sisteminių simptomų pasikartojimo jam buvo atnaujintas kanakinumabo vartojimas, kurio klinikinis atsakas buvo geras. Šiuo metu pacientas yra besimptomis, jo kreatinino kiekis yra 1,46 mg/dl, o nuolatinė mikroskopinė hematurija ir proteinurija – maždaug 1 g/d.

Atvejo aptarimas ir santrauka: Šiam pacientui susiliejo dvi ligos, būtent pasikartojančios infekcijos ir uždegiminiai epizodai, dėl kurių kiekybiškai padidėja IgA ir atsirado kokybiniai defektai (tai gali paaiškinti patogeninį ryšį tarp MDR ir IgAN), ir ryškus histologinis pažeidimas, progresavimas (neatsako). skirtingiems imunosupresiniams režimams).

Kita vertus, SAID pacientai yra linkę į trombozinius reiškinius. Schwartzmano fenomenas gali turėti įtakos inkstų žievės nekrozės (RCN) vystymuisi vykstančio uždegimo ir infekcijos kontekste. Sergant MKD, pranešimų apie glomerulų įsitraukimą į kanakinumabu gydomą RCN nebuvo gauta. Aprašyti patogeniniai mechanizmai leidžia daryti hipotezę, kad MKD yra antrinė inkstų apraiškų vystymosi etiologija.

Citopatija koreliuoja su ligos sunkumu2

Tyrimo pagrindas: Nuo 2017 m. žmonės pradėjo tirti podocitų pažeidimo klinikinę reikšmę IgAN. Podocitų hipertrofija ir galiukų pažeidimai yra podocitų pažeidimo požymis. Pastebėta, kad taikant imunosupresinį gydymą šių histologinių apraiškų inkstų prognozė paprastai būna geresnė, tačiau pacientams, kuriems imunosupresija netaikoma, prognozė yra prastesnė. Lotynų Amerikoje nėra grupių, vertinančių šių pažeidimų klinikinę eigą.

Tyrimo metodai: atvejo ir kontrolės tyrimas

Tyrimo rezultatai: Iš viso buvo įtraukti 37 IgAN pacientai, kurių vidutinis stebėjimas truko (41±32) mėnesius. Iš jų 27 % pasireiškė podocitų pažeidimai (IgAN-p), o 72,9 % – IgAN be histologinių podocitų pažeidimų (IgAN-np) apraiškų. ). Kliniškai IgAN-P pacientų proteinurija buvo didesnė nei IgAN-np grupėje, konkrečiai 3,9±3.{14}}g/g ir 1,6±1,5g/g, be statistinės reikšmės (p{{19} }.54). IgAN-p grupės inkstų funkcija buvo šiek tiek mažesnė – vidutinis eGFR buvo 65,9±45 ml/min/1,73 ㎡, palyginti su 80,2±36,4 ml/min/1,73 ㎡ (p=0,23). IgAN-p grupė turėjo daugiau granuliuotos nefropatijos. (92 %, palyginti su 80 % p=0.02), o tai rodo, kad jį gali lydėti ūminis kanalėlių pažeidimas. Histologiškai 80 % IgAN-p pacientų rodo podocitų hipertrofiją, o 2 % – galiuko tipo židininę segmentinę glomerulosklerozę (FSGS). MST-C balų rezultatai abiejose grupėse nesiskyrė, išskyrus tai, kad mezangialinė hiperplazija pasireiškė 96,3 % pacientų, sergančių podocitoze, palyginti su 70 % pacientų, kuriems podocitozė nebuvo nustatyta (p=0,02). Prognozė, pagrįsta tarptautiniu SCORE balu, nebuvo statistiškai reikšminga tarp grupių (p{50}},59). Pacientai, sergantys podocitoze, prieš biopsiją buvo linkę gauti imunosupresinį gydymą (50 proc., palyginti su 37 proc., p=0.01), o nustačius histologinę diagnozę, sprendimas tęsti imunosupresiją buvo dažnesnis tarp pacientų, kuriems buvo podocitozės sukėlėjas (90 proc.). palyginti su 63 %, p=0,11). Galiausiai, ilgalaikiai rezultatai neparodė skirtumo tarp pakaitinės inkstų terapijos poreikio. Pagal ESKD, eGFR sumažėjimą 40% ir pakaitinės inkstų terapijos poreikį tarp dviejų grupių nebuvo skirtumo.

Tyrimo išvada: ankstesnėse ataskaitose 16% IgAN pacientų turėjo podocitų hipertrofiją ir galiukų pažeidimus. Šiame tyrime šis reiškinys buvo dažnesnis (27 proc.). Palyginti su IgAN-np pacientais, pastebėjome, kad IgAN-p pacientai turėjo daugiau proteinurijos ir prastesnės inkstų funkcijos, todėl jiems reikėjo dažniau gydyti imunosupresinį gydymą, tačiau tai turėjo įtakos inkstų rezultatams, panašiems į pacientų, kuriems nebuvo podocitozės. tas pats. Rezultatai buvo panašūs į tuos, kurie buvo pastebėti ankstesnėse grupėse.

Vidutinio sunkumo ar sunki inkstų arteriosklerozė ir cirkuliuojantis GDF{2}} kiekis gali turėti įtakos IgAN3 sergančių pacientų kardiorenalinei prognozei

Tyrimo pagrindas: IgAN pacientų širdies ir kraujagyslių ligų rizika pamažu sulaukė dėmesio. KDIGO gairėse aiškiai pabrėžiama, kaip svarbu įvertinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką ir prireikus įgyvendinti tinkamas intervencijas gydant IgAN sergančius pacientus. Šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti rizikos veiksnius, turinčius įtakos IgAN sergančių pacientų kardiorenalinei prognozei.

Tyrimo planas: Šis tyrimas buvo retrospektyvus tyrimas. Iš viso buvo atrinkti 353 IgAN pacientai, kurie buvo reguliariai stebimi bent 1 metus Pekino Anženo ligoninėje. Pagal tai, ar įvyko kardiorenalinis sudėtinis baigties įvykis, pacientai buvo suskirstyti į A (n=85, taip) ir B grupę (n=268, ne). Palyginti ir išanalizuoti dviejų pacientų grupių klinikopatologiniai ypatumai. Vieno faktoriaus ir kelių faktorių Cox modeliai buvo naudojami IgAN sergančių pacientų širdies ir inkstų prognozei įtakos turinčių rizikos veiksnių analizei. Taip pat buvo nustatytas IgAN pacientų serumo GDF-15 lygis.

Tyrimo rezultatai: 14,7% (52/353) IgAN pacientų inkstų biopsijos metu sirgo širdies ir kraujagyslių ligomis. 55,8% (197/353) pacientų sirgo hipertenzija. Prognostinė analizė parodė, kad hipertenzija (HR=1,810; 95 % PI, 1.073 ~ 3,053; P=0,026), 24 val. šlapimo baltymų kiekybinis nustatymas ( 24hUTP) (HR=1,081; 95 % PI, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), eGFR (HR=0,980; 95 % PI, 0,973 ~ 0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Tyrimo išvada: IgAN pacientai dažniau serga širdies ir kraujagyslių ligomis. Be tradicinių su IgAN susijusių rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija, pradinė proteinurija, eGFR, E1 ir T2 pažeidimai, vidutinio sunkumo ar sunki intrarenalinė arteriosklerozė taip pat turi įtakos IgAN pacientų kardiorenalinei prognozei. Tarp IgAN pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia intrarenaline arterioskleroze, Oksfordo-E pažeidimai yra nepriklausomas rizikos veiksnys, turintis įtakos IgAN pacientų kardiorenalinei prognozei. Šis tyrimas rodo, kad endotelio ląstelių pažeidimas gali būti galimas ryšys tarp širdies ir inkstų ligų. Cirkuliuojantis GDF-15 lygis gali būti susijęs su IgAN kardiorenaline prognoze.

JAK / STAT signalizacijos kelias, galimas terapinis IgAN4 taikinys

Tyrimo pagrindas: Janus kinazės (JAK) signalo keitiklis ir transkripcijos (STAT) aktyvatorius yra intraląstelinis signalo perdavimo kelias, kuris yra plačiai išreikštas ir dalyvauja įvairiuose biologiniuose procesuose, įskaitant ląstelių proliferaciją, diferenciaciją, apoptozę ir imunitetą. Sistemos reguliavimas. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai ištyrė nenormalaus receptorių tirozino kinazių aktyvavimo vaidmenį IgAN patogenezėje.

Tyrimo planas: tai buvo retrospektyvi analizė, apimanti 63 IgAN pacientų, kuriems diagnozuota 2002 m. sausio mėn. iki 2016 m. gruodžio mėn., klinikinius duomenis. Klinikiniai ir laboratoriniai duomenys buvo renkami pradžioje ir stebėjimo pabaigoje. Inkstų audinio sekcijos buvo nudažytos JAK-STAT kelio komponentams būdingais antikūnais. Kitų 6 inkstų navikų atvejų kraštiniai audiniai buvo naudojami kaip kontrolė.

Tyrimo rezultatai: tiriamoji populiacija buvo stebima vidutiniškai 102 mėnesius. Daugiau nei pusei pacientų buvo pasiekta remisija, o 31,1 % – pirminis rezultatas, apibrėžtas kaip galutinės stadijos inkstų liga (NSL) arba padvigubėjo pradinis kreatinino kiekis. JAK3 daugiausia ekspresuojamas inkstų kanalėliuose ir glomeruluose. Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, IgAN pacientams buvo sustiprintas JAK3 dažymas.

Tyrimo santrauka: JAK/STAT signalizacijos kelias yra aktyvuotas IgAN pacientams ir gali būti IgAN terapinis taikinys.

IgAN pelių inkstuose yra daug CD{0}} T ląstelių infiltracijos5

Tyrimo pagrindas: Dabartiniai patologiniai modeliai nevisiškai išaiškina, kodėl IgA antikūnai (Abs) selektyviai nusėda glomerulų mezangialinėje srityje. Neseniai gyvūnų modelis nustatė, kad IgA autoantikūnai prieš mezangialinį antigeną IIspektriną gali būti susiję su aukščiau nurodytu mechanizmu. Taip pat nustatėme, kad spontaniškų IgAN modelio pelių (gddY) pelių inkstuose susikaupė daug IgA+ plazmablastų (PB), o šių PB gaminami IgA autoantikūnai prisijungia prie II membranos susitraukiančių baltymų ir mezangialinių ląstelių paviršių. sekvenavo iš gddY pelių inkstų išskirtų IgA+ PB sunkiųjų ir lengvųjų IgA grandinių kintamus regionus ir nustatė, kad daugumoje jų buvo daug somatinių mutacijų, o tai rodo, kad jos generuojamos per gemalinius centrus priklausomai nuo T ląstelių. . Tačiau išsamūs IgA autoantikūnų gamybos mechanizmai, pavyzdžiui, kokie T ląstelių tipai yra atsakingi už autoantikūnų indukciją, dar nėra aiškūs. Šiame tyrime analizavome infiltruojančias CD4+ T ląsteles gddY pelių inkstuose.

Tyrimo planas: šiame tyrime kaip tiriamieji naudojami spontaniškos IgAN modelio pelės. Visoms gddY pelėms 8 savaičių amžiaus pasireiškė proteinurija ir glomerulų IgA nusėdimas, tada išsivystė akivaizdus inkstų nepakankamumas, kurio patologija buvo panaši į žmogaus IgAN. Leukocitai buvo išskirti iš 8-savaičių senumo gddY arba BALB/c pelių inkstų, stimuliuotų monenzinu, jonolizinu ir forbolio esteriu (PMA), nudažyti paviršiuje dėl CD4 ir IFN- bei IL{{5 }} tarpląsteliniu būdu. Arba FoxP3. Srauto citometrijos analizė. Mėginiai buvo analizuojami naudojant FACS Canto II (BD Biosciences).

Tyrimo rezultatai: nustatėme, kad, palyginti su BALB/c pelėmis, gddY pelėms inkstuose buvo daug CD{0}} T ląstelių. Palyginti su BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), reguliavimo T (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​ir folikulų pagalbinės T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) ląstelės žymiai padidėjo. Kita vertus, reikšmingo Th2 (CD4+ IL-4+) ląstelių skaičiaus skirtumo gddY ir BALB/c pelių inkstuose nebuvo.

Tyrimo išvada: nustatėme, kad gddY pelių inkstuose yra daug CD4+ T ląstelių, įskaitant Th1, Th17, Treg ir Tfh, o Th2 ląstelės nesikaupė. Šiuo metu tiesioginis ryšys tarp šių infiltruojančių CD4+ T ląstelių ir IgA tipo autoantikūnų gamybos yra neaiškus. Mes ir toliau aiškinsimės šių ląstelių vaidmenį skatinant IgA autoantikūnus IgAN. Išsiaiškinus jo vaidmenį, jis gali būti vienas iš galimų IgAN terapinių taikinių.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistancheyra tradicinis kinų augalinis vaistas, naudojamas šimtmečius įvairioms sveikatos būklei, įskaitant inkstų ligas, gydyti. Jis gaunamas iš džiovintų stiebųCistanchedeserticola, augalas, kilęs iš Kinijos ir Mongolijos dykumų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yrafeniletanoidasglikozidai, echinakozidas, irakteozido, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikį kidneysveikata.

Inkstų liga, taip pat žinoma kaip inkstų liga, reiškia būklę, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Sergant inkstų ligomis, imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, dėl to pažeidžiama inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo veikliosios sudedamosios dalys turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.