Nuo ATP sintazės struktūrinės ir (dis)funkcijos iki su amžiumi susijusių ligų trūkumo Pa

Santrauka:

ATP sintazė yra mitochondrijų vidinės membranos kompleksas, kurio funkcija yra būtina ląstelių bioenergijai, atsakinga už ADP pavertimą ATP ir vaidinanti inmitochondrijų cristae morfologijos organizacijoje.

Pastaraisiais metais vis daugiau tyrimų parodė, kad tarp mitochondrijų vidinės membranos komplekso ir atminties yra glaudus ryšys. Mitochondrijų vidinės membranos kompleksas yra kompleksas, sudarytas iš kelių baltymų, esančių vidinėje mitochondrijų membranoje. Jis daugiausia atsakingas už procesų, tokių kaip energijos apykaita ir ląstelių mirtis ląstelėse, reguliavimą. Atmintis reiškia žmogaus smegenų gebėjimą mokytis, prisiminti ir išlaikyti išorinius dirgiklius, patirtį ir dalykus. Nors abu atrodo nesusiję, naujausi tyrimai parodė, kad mitochondrijų vidinės membranos kompleksas yra neatsiejamai susijęs su atmintimi.

Pirma, mitochondrijų vidinės membranos kompleksas vaidina lemiamą vaidmenį aprūpinant smegenų ląsteles energija. Kai žmogaus kūnas yra aukšto lygio mąstymo, mokymosi ir atminties būsenoje, normaliai veiklai palaikyti smegenims reikia daug energijos. Mitochondrijų vidinės membranos kompleksas gali padidinti energijos lygį ląstelėse, reguliuodamas gliukozės metabolizmą mitochondrijose, leisdamas smegenims normaliai veikti esant didelio intensyvumo mąstymo ir atminties būsenoms.

Antra, mitochondrijų vidinės membranos kompleksas taip pat gali paveikti atmintį reguliuodamas ATP sintezę. ATP yra tarpląstelinė energijos molekulė, kuri atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį normaliam ląstelių funkcionavimui. Vidinės mitochondrijų membranos kompleksas reguliuoja ATP sintezę ir lygį, todėl pagrįstai reguliuodamas ATP lygį ląstelėje gali paveikti žmonių atmintį. Kai kurie susiję tyrimai taip pat parodė, kad kai ATP lygis ląstelėse yra aukštas, žmonių mokymosi ir atminties gebėjimai žymiai pagerės.

Galiausiai, mitochondrijų vidinės membranos kompleksai taip pat gali turėti įtakos smegenų ląstelių mirties procesui. Kai dėl įvairių priežasčių smegenų ląstelės patiria didesnį išgyvenimo spaudimą, gali lengvai įvykti mirties procesas. Mitochondrijų vidinės membranos kompleksas gali apsaugoti smegenų ląstelių išlikimą reguliuodamas tokius mechanizmus kaip apoptozė ir autofagija, taip išlaikant žmonių atmintį.

Todėl aukščiau pateikti tyrimai rodo, kad tarp mitochondrijų vidinės membranos kompleksų ir atminties yra neatsiejamas ryšys. Tinkamai reguliuodami mitochondrijų vidinės membranos komplekso funkciją, žmonės gali pagerinti savo atmintį, taip pagerinti mokymosi ir darbo efektyvumą bei gyventi geresnį gyvenimą. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė jame esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Fermentas susideda iš 18 baltymų subvienetų, 16 užkoduotų branduolinės DNR (nDNR) ir dviejų užkoduotų mitochondrijų DNR (mtDNR), suskirstytų į dvi sritis – FO ir F1. Patogenetiniai variantai genuose, koduojančiuose struktūrinius subvienetus arba surinkimo veiksnius, yra atsakingi už mirtinas žmonių ligas.

Nauji įrodymai taip pat pabrėžia ATP-sintazeino neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Parkinsono, Alzheimerio liga, ir motorinių neuronų ligų, tokių kaip amiotrofinė šoninė sklerozė, vaidmenį.

Buvo manoma, kad potransliacinė modifikacija, epigenetinis ATP geno ekspresijos ir baltymų lygio moduliavimas bei mitochondrijų perėjimo porų mechanizmas yra atsakingi už neuronų ląstelių mirtį in vivo ir in vitro neurodegeneracinių ligų modelius. Šioje apžvalgoje mes ištirsime ATP sintazės surinkimą ir funkciją fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis, remdamiesi naujausiais krio-EM tyrimais ir tyrinėsime žmonių ligų modelius.

Raktažodžiai: mitochondrijos; ATP sintazė; ląstelių mirtis; neurodegeneracinės ligos.

1. Įvadas

Ląstelių išlikimas priklauso nuo energijos gamybos ATP (adenozino trifosfato) molekulių pavidalu, universalios energijos valiutos visiems gyviems organizmams. Mitochondrijos, žinomos kaip ląstelių jėgainė, yra energiją gaminančios ląstelės organelės [1].

Unikalios savybės yra DNR (mtDNR), paveldėtos tik iš motinos, buvimas. Dviguba branduolio (nDNR) ir mtDNR kontrolė yra atsakinga už maždaug 1500 baltymų, atliekančių mitochondrijų funkciją ir palaikymą, kodavimą.

ATP sintazė (EC 3.6.1.34), taip pat žinoma kaip kompleksas V, susideda iš 18 baltymų subvienetų, 16 koduotų nDNR ir dviejų mtDNR užkoduotų. Pagrindinė funkcija yra ADP pavertimas ATP dėka protonų gradiento, kurį sukuria kompleksai I į IV ir aktyvuoja rotorinį mechanizmą. Kadangi ATP sintezė yra būtina aerobinėms ląstelėms, pagrindinė ATP sintazės struktūra ir kataliziniai mechanizmai yra labai konservuoti įvairiose rūšyse, nuo bakterijų iki eukariotų [2, 3].

Be to, fermentas dalyvauja mitochondrijų morfologijoje, prisidedant prie vidinių membranų krištolos susidarymo, o tai įvykis, apimantis membranos „nedaugelį“ subvienetų [4].

ATP sintazė yra pagrindinė ląstelių bioenergetinės įrangos dalyvė [5], pabrėždama ryškią „gyvybės fermento“ savybę. Priešingu atveju mitochondrijų disfunkcija gali atsirasti dėl ATP sintazės funkcijos molekulinio perjungimo, kuris atsiranda dėl „nedaugelio“ subvieneto modifikacijos, stimuliuojant įvairias reguliuojamos ląstelių mirties formas [6].

Fizio(patologinis) reiškinys gali apimti nuo Ca{0}} priklausomą mitochondrijų vidinių membranų pralaidumo perėjimą į jonus ir tirpalus, kurių molekulinė masė iki maždaug 1,5 KDa [7–9]. Įrodymai pabrėžia šio patrauklaus fermentų komplekso, kaip pagrindinio molekulinio ir fermentinio jungiklio tarp ląstelių gyvybės ir mirties, vaidmenį ir padidina jo, kaip farmakologinio tikslo ir vaistų dizaino, patrauklumą [10].

Tačiau mitochondrijos gali dalyvauti ir vystymosi, ir ląstelių mirties procese, kurio ypatybės priklauso nuo reiškinio, kuris sudaro didelio laidumo kanalą, žinomą kaip mitochondrijų pralaidumo pereinamosios poros (mPTP) [11]. Vyresnio amžiaus gyventojų skaičiaus padidėjimas šiuolaikinėje aplinkoje visuomenė tapo socialinių ir ekonominių naštų problema dėl dažnesnių su amžiumi susijusių neurodegeneracinių ligų.

Todėl naujų strategijų, skirtų šiems patologiniams požymiams, kūrimas yra savalaikė tema. Prasta energijos homeostazė, susijusi su mitochondrijų disfunkcija, atsiranda dėl sutrikusios arba sugedusios energijos perdavimo sistemos, kuri yra pagrindinė biocheminė žala sergant įvairiomis genetinėmis ir neuropsichiatrinėmis ligomis [12].

Kai kuriose neurodegeneracinėse ligose baltymų agregacija ir mitochondrijų disfunkcija yra du patogeniniai procesai, lemiantys su amžiumi susijusių ligų atsiradimą. Iš tiesų, mitochondrijų struktūriniai ir funkciniai defektai yra siejami su mitochondrijų dinamikos sutrikimu, dėl kurio atsiranda neurodegeneracija ir senėjimas, Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga. (PD), amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS) ir Hantingtono liga (HD).

Pernelyg didelio dalijimosi slopinimas sumažina ląstelių mirties kelią, kurį sukelia mitochondrijų disfunkcija [13]. Todėl mitochondrijų morfologija yra glaudžiai susijusi su senėjimu, atskleidžiant gilius nuo amžiaus priklausančius membranos architektūros pokyčius.

TheATP sintazė dalyvauja kuriant mitochondrijų kristų morfologiją [4]. ATP sintazės dimerai yra išsidėstę ilgomis eilėmis ant cristae galo kartu su MICOS (mitochondrijų kontaktinės vietos ir krislų organizavimo sistemos) kompleksu cristae sandūrose ir bendradarbiauja priešingi membranos kreivumo poveikiui cristae morfologijai [14].

Membranos remodeliavimas, kurį sukelia ATP sintazės supramolekulinės organizacijos išardymas, primena senų mitochondrijų vidinę membraną. Tikėtina, kad kriostos sutrumpėja ir žlunga dėl ATP sintazės dimerų disociacijos, kuri sumažina išgaubtą membranos kreivumą vidinėje mitochondrijų membranoje (IMM).

Su amžiumi susijęs bioenergetikos, redokso homeostazės ir mitochondrijų kalcio pajėgumų mažėjimas prisideda prie patogenezės spartinimo. Iš tiesų, organizacinės energijos srauto ląstelėse nepakankamumas yra senėjimo ligų biologinio sudėtingumo pagrindas [15].

2. ATP sintazės struktūra ir funkcija

ATP sintazė yra visur esantis oligomerinis kompleksas, patalpintas į energiją perduodančias mitochondrijų, chloroplastų ir bakterijų membranas [16]. Transmembraninę protonominę jėgą (∆p) ATP sintazė naudoja kaip energijos šaltinį.

∆p valdo mechaninį sukamąjį mechanizmą membranoje įterpta fermento (FO) dalimi, sujungta su chemomechanine ATP sinteze iš ADP ir Pi hidrofilinėje F1 dalyje (1 pav.). Be to, ∆p, susidaręs dėl substrato oksidacijos mitochondrijų kvėpavimo metu, išsklaido FO, generuojant rotoriaus sukimo momentą, leidžiantį bendradarbiauti ATP surišimo katalizinių vietų kaitos mechanizmui ATP gamybos metu [17]. Ir atvirkščiai, ATP hidrolizės metu fermentas veikia atvirkščiai kaip H+ siurblys ir iš naujo įkvepia IMM.

Šis bifunkcinis ATP sintazės energijos perdavimo mechanizmas yra unikalus biologinėse sistemose [18]. Su membrana sujungtas rotorius susideda iš aštuonių identiškų spiralinių plaukų segtukų struktūrų c žiedo, glaudžiai liečiančio su subvienetu.

C žiedo stechiometrija priklauso nuo rūšies ir glaudžiai susijusi su mitochondrijų bioenergetinėmis sąnaudomis [2, 3].

Kiekvienas c subvienetas turi H+-surišimo vietą, kurią apibrėžia konservuota rūgštinių medžiagų grandinė (žinduoliams Glu58) C-galinėje spiralės dalyje IMM viduryje, kuri yra jautri dicikloheksilkarbodiimidui ir būtina ATP sintezei arba hidrolizei.

H+ translokacija vyksta tarp dviejų vandeninių puskanalių subvienete [19], kuriame asimetrinis išdėstymas diktuoja dvi priešingas sukimosi kryptis ATP sintezėje ir hidrolizėje [20]. C žiedo sukimąsi tiesiogiai į F1 domeną perduoda asimetrinis centrinis kotelis (sudarytas iš , δ ir ε subvienetų), pritvirtintas „pėda“ prie c žiedo. Centrinio kotelio subvienetas prasiskverbia išilgai centrinės F1 domeno ašies, kurioje yra trys nekataliziniai ir trys kataliziniai subvienetai, pakaitomis heksamerine ( )3 struktūra aplink centrinį kotelį (1 pav.).

Katalizinės vietos yra ant subvienetų, esančių sąsajoje su subvienetais. Kiekvienas subvienetas katalizuoja sintezės arba hidrolizės reakciją, kurią skatina atitinkamai ∆p arba ATP fosforilinimo potencialas. Sintezės metu rotoriaus vaizdas iš matricos pusės sukamas prieš laikrodžio rodyklę. Ir atvirkščiai, rotoriaus sukimasis pagal laikrodžio rodyklę palaiko ATP hidrolizę.

Kiekvienas subvienetas transformuoja ATP molekulę pilnu apsisukimu (360◦). Todėl ATP sintazė perciklą gamina arba hidrolizuoja tris ATP molekules. Šis koordinačių mechanizmas yra „Puikios molekulinės mašinos“ molekulinis įvykis, kurį palaiko bendradarbiaujantis ( )3 struktūros surišimo keitimo mechanizmas [21]. Iš tiesų, katalizinės vietos gali turėti tris skirtingas konformacijas, kurioms būdingas skirtingas adenino nukleotido afinitetas.

TP, DP ir E turi tris surišto nukleotido būsenas: pirmojoje katalizinėje vietoje yra ATP arba ATP analogų, antrojoje yra ATP arba ADP, o trečiojoje nėra susieto nukleotido. Adenino nukleotido afinitetas mažėja, kai nėra ATP ir leidžia „uždarą“ konformaciją su TP, DP būsenomis arba „atvirą“ būseną su E. Dėl katalizinių vietų fermentų kinetikos reikia nukleotidų koordinavimo su esminiu kofaktoriumi Mg{{1} } [22], kuri prisideda prie katalizinės vietos asimetrijos, sukeldama skirtingą afinitetą ATP [23].

Priešingai, visi subvienetai, susieti su ATP molekule, koordinuojasi su Mg2+ kofaktoriumi ir nevyksta cheminės transformacijos. MgATP, susietas su nekatalizinėmis vietomis, atlieka svarbų vaidmenį neleidžiant ADP atsiskirti nuo vietų. Visų pirma, ATP hidrolizė sudaro E būseną, pakrautą ADP „pusiau uždaroje“ konformacijoje, kuri gali slopinti ATP sintezę, kai nėra MgATP, į nekatalizines vietas [24]. Neseniai Pinke ir kt. atskleidė ATP sintazės krio-EM struktūrą su natūraliu kofaktoriumi Mg2+, katalizinėse vietose pakeistą Ca2+ [25].

Ca2+ aktyvuota ATP sintazė kaip kofaktorius palaiko tik monofunkcinį ATP hidrolizės aktyvumą, o ATP sintezė neleidžiama. Subidochondrijų dalelėse iš vidaus ATP hidrolizė, esant Ca2+, lemia akridino fluorescencijos gesinimą [26]. Ir atvirkščiai, ATPazės aktyvumą moduliuoja ∆p [27]. Dėl šių priešingų rezultatų Ca2+-priklausoma ATP hidrolizė, susieta su H+ siurbimo aktyvumu, yra diskutuojama, net jei išlaikoma vienakryptė sukimosi katalizė [28].

Tačiau patofiziologinis Ca2+-palaikomos ATP hidrolizės vaidmuo turėtų būti tiriamas ne ATP sintazės, susietos su H+ translokacija, aktyvumu, o konformacinių pokyčių, dėl kurių susidaro mPTP, indukcija [29]. Svarbu tai, kad statinė centrinio rotoriaus periferinė struktūra, apimanti visą ATP sintazės ilgį, veikia kaip statorius, neleidžiantis ( )3 sukimosi momentui, kurį sukelia centrinis kotas.

Periferinis kotelis (PS) užtikrina fermento energijos perdavimo mechanizmą su hidrofilinio F1 domeno fermento aktyvumu, susietu su H+ translokacija hidrofobiniame FO domene [22,30]. PS susideda iš hidrofilinių ir hidrofobinių subvienetų. Pirmieji yra oligomicino jautrumą suteikiantis baltymas (OSCP), F6, tirpi b ir d subvienetų dalis, susieta su ( )3 heksamerine F1 domeno struktūra, tuo tarpu hidrofobinė b ir A6L subvienetų dalis sudaro įterptąją dalį IMM. PS (1 pav.).

Tačiau F1 domeno rutulinės katalizinės struktūros tuščiosios eigos sukimosi su rotoriumi prevencija leidžiama išnaudojant PS elastingumą. OSCP tarpdomeninis vyrių judėjimas gali palengvinti lanksčią F1 ir FO sujungimą [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com