Fukoksantinas slopina radiacijos sukeltą uždegiminį atsaką

Susisiekite: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ⅱ dalis: fukoksantinas pakeičia apelino -13/APJ kelią tam tikruose apšvitintų pelių organuose

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet ir kt.

DISKUSIJA

Dabartinio tyrimo tikslas buvoFukoksantinas(FX), dėl savo bioaktyvių savybių; ištyrėme jo poveikį prieš RAD poveikio sukeltus apelino -13/APJ kelio pokyčius, kurie gali turėti įtakos arba būti paveiktiuždegiminisreakcijos ir redokso būklės pokyčiai.

Dabartinio tyrimo duomenys parodė, kad pelių IR poveikis labai padidino oksidacinę naštą kepenyse, inkstuose, plaučiuose ir blužnies audiniuose, o tai pasireiškia reikšmingu hipoksijos biomarkerio HIF reguliavimu{1. }}a, MDA (galutinis lipidų peroksidacijos produktas) padidėjimas ir antioksidantų žymenų (GSH-PX ir GSH) sumažėjimas. Šie duomenys buvo susiję su žymiai padidėjusiu pro-uždegiminismolekulių (MCP-1 ir IL-6) ištirtų organų audiniuose, sumažėjęs blužnies -7nAchR reguliavimas ir sisteminėsuždegiministarpininkai (TNF-, IL-1, CRP ir IL-10). Šiuos duomenis patvirtino histopatologinis tyrimas, tuo tarpu audinių, kurie reagavo į oksidacinius pažeidimus ir architektūros pokyčius,uždegimasyra akivaizdūs.

Šie rezultatai gali būti siejami su oksidacinio streso išsivystymu, būkle, atsirandančia dėl gausios ROS susidarymo arba antioksidacinės gynybos sistemos gedimo. Yahyapour ir kt. [1] pranešė, kad uždegimas ir oksidacinis pažeidimas yra glaudžiai susiję su IR poveikiu. Chatterjee [9] atskleidė, kad progresuojanti lėtinėuždegimasir oksidacinis stresas yra susiję su įvairiais patologiniais procesais ir gali sukelti pavojingas ligas.Radiacija- sukeltas plaučių pažeidimas poradiacijahipoksija yra priežastinis veiksnys, tarpininkaujantis nuolatiniam ROS susidarymui, leukocitų migracijos padidėjimui, kraujagyslių pralaidumui, kolageno susidarymo stimuliavimui ir padidėjusiam kraujo išsiskyrimo reguliavimui.uždegiminisįvairių ląstelių, tokių kaip endotelio ląstelės, alveolių makrofagai, pneumocitai ir fibroblastai, citokinai [29]. Dabartinio tyrimo duomenys gali rodyti hipoksijos atvejį. HIF-l padidėjimas apšvitintų pelių organų audiniuose gali reikšti hipoksijos atsiradimą poradiacijaekspozicija, galinti prisidėti prie oksidacinio streso išsivystymo iruždegimas. Azab ir kt. [30] tyrimas parodė, kad y spinduliuotės poveikis sukelia perdėtą ROS formavimąsi ir nukreipia apšvitintas ląsteles į oksidacinio streso būklę, kuri buvo susijusi su įvairiais natūralios ir patologinės kilmės procesais. Šį ROS perprodukciją lydi ląstelių antioksidacinio aktyvumo ir lipidų peroksidacijos, baltymų oksidacijos rodiklių iruždegiminisžymenys apšvitintų žiurkių kepenyse. Moustafa ir Thabet [31] tyrime žiurkių švitinimas y-spinduliais (6 Gy) padidino MDA lygį ir sumažino antioksidantų fermentų |superoksido dismutazės (SOD) ir katalazės (CAT)] ir galiausiai sukėlė kepenų audinių pažeidimą. . Taip pat smegenų audinio poveikis 5 Gy y-radiacijapadidėjęs MDA, IL-1 ir IL-6, kartu su antioksidacinio fermento aktyvumo (glutationo S-transferazės) panaikinimu, dėl kurio buvo sužaloti smegenys [32].

Pažymėtina, kad -6, gaminamas reaguojant į kepenų ir inkstų pažeidimą, yra signalas audinių pažeidimo atveju[33-35]. IL 6, gaminamas reaguojant į inkstų pažeidimą, tiesiogiai sukeliauždegimasir plaučių audinio pažeidimas35], o tai atitinka šio tyrimo rezultatus. Tačiau IL-6 suaktyvina splenocitus, kad gamintų IL-10 per -7nAchR, kuris reikalingas audinių pažeidimams sumažinti, kaip nurodyta Kinsey tyrime [35]. y-švitinimasmikroaplinka gali nukreipti nuolatinį IL aktyvavimą. 6 audiniuose ir sisteminiame pro-uždegiminismediatoriai (TNF- ir IL-1) yra žalingi, o ne naudingi, kaip rodo blužnies -7nAchR ir L-10 lygio reguliavimas, kaip pastebėta šiame tyrime. Palaikydami šią nuomonę, Linard ir kt. [36] teigė, kad po viso kūno y-švitinimasžiurkių esant 10 Gy, kaskados išuždegiminisatsakai buvo sukelti dėl padidėjusios IL-6 ir IL.8 koncentracijos, susijusios su IL-10 lygio sumažėjimu. Be to, Galal ir kt. [37] teigė, kad 7 Gy iš y-radiacijapadidino hepatotoksiškumo biologinius žymenis ir sumažino ROS detoksikuojančių fermentų kiekį kepenyse ir blužnyje, susijusius su blužnies -7nAchR reguliavimu. Sumažėjęs blužnies -7nAchR reguliavimas RAD grupėje gali būti susijęs į kumuliacinį pro-uždegiminisir sumažėjopriešuždegiminiscitokinų išsiskyrimas per NF-KB kelią [38]. Be to, Wang ir kt. [39] atskleidė, kad žmogaus bambos venų endotelio ląstelių poveikis y-radiacijasutrikdo ląstelių jungtis aktyvindamasuždegiminisNF-kB signalizacijos kelias, pasireiškiantis padidėjus oksidaciniam ir nitroziniam stresui bei padidėjus citokinams IL-6 ir TNF-.

Priešingai, skiriant kelias FX dozes (Fukoksantinas) prieš y-radiacijaekspozicija FX (fukoksantinas)plius RAD grupė sumažino oksidantų / antioksidantų gynybos sistemos ir pro-/priešuždegiminisy pusiausvyra, kaip pastebėta šiame tyrime. Tokį rezultatą gali lemti FX antioksidacinis gebėjimas (fukoksantinas). Rodrigues ir kt.40| pranešė, kad FX (fukoksantinas), jūrinis karotenoidas, pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, o tai paaiškina jo antioksidacines savybes. Šie gebėjimai gali būti priskiriami jo išskirtiniam aleniniam ryšiui ir 5,6-monoepoksidui, kurie yra labai svarbūs laisvųjų radikalų šalinimui ir ląstelių apsaugai nuo H2O2 ir UV-B sukeltų pažeidimų [41]. FX (fukoksantinas)parodė, kad pagerėjo trauminio smegenų pažeidimo modelis, sumažinant MDA kiekį ir atkuriant GSH-PX aktyvumą [15]. Dėl fosfatidilinozitolio 3-kinazės priklausomo Nrf-2 (su branduolinio faktoriaus eritroido susijusio faktoriaus{{9) indukcija gali sukelti citoprotekcinį poveikį, prieštaraujantį H2O2 oksidaciniam pažeidimui L02 ląstelėse (normali žmogaus kepenų ląstelių linija). }}) signalizacija, pasireiškianti sumažėjusiu LDH ir intracelulinio ROS nutekėjimu su padidintu intraceluliniu GSH 42|. FX (fukoksantinas)yra atsakingas už ląstelių redokso tono pokyčius iruždegimaskurie buvo stebimi apšvitintų žiurkių kepenyse esant 8 Gy frakcionuotoms (2 Gy × 4; 2 Gyevery 3 day) Y spinduliams reguliuojant TNF lygį, MDA gamybą ir išsaugant GSH koncentraciją |43]. Taip pat FX (fukoksantinas)atkuria sumažintą antioksidantų sistemą (GSH, GSH-PX, SOD ir CAT) ir slopina aukštą antioksidantų susidarymo lygį.uždegiminismolekulės IL-1 ir TNF-, kurios yra susijusios su nutukimu [44]. Be to, Grasa-Lopezet al|45|parodė, kad FX (fukoksantinas)turi laipsnišką poveikį didinantpriešuždegiminiscitokinų adiponektiną ir mažina uždegimą skatinančius citokinus leptiną ir CRP. FX priešuždegiminis poveikis (fukoksantinas)gali būti siejamas su NF-kB indukcijos slopinimu ir mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (MAPK) fosforilinimo slopinimu, dėl kurio mažėja pro-uždegiministarpininkai, apimantys NO, prostaglandinus E2, IL-1, TNF- ir IL-6lipopolisacharidais stimuliuojamose pelių makrofagų ląstelėse[14].

Apšvitintų pelių grupės apelino-13/APJ/NF-KB kelio baltymų ekspresija padidėjo kepenų, inkstų, plaučių ir blužnies audiniuose kartu su oksidacinio streso iruždegimas, kaip pastebėta dabartiniame tyrime. Pastebėtas apelino{0}}, API ir NF-K B baltymų ekspresijos padidėjimas gali būti siejamas su dideliuuždegiministarpininkai, tokie kaip IL{0}} arba oksidacinio streso atsiradimas dėl didelio MDA kiekio, susidarančio reaguojant į per daug susidarantį ROS organų audiniuose dėlradiacijapoveikis. Han ir kt. [46] parodė, kaduždegimas-sukeltas apelino mRNR ekspresijos padidėjimas buvo tarpininkaujant IL-6 ir interferonui, stimuliuojant apelino promotoriaus aktyvumą, kuris savo ruožtu buvo tarpininkaujantis JAK/STAT keliu. Helmi ir kt. 47] aprašė, kad lėtinės sisteminės hipoksijos metu pastebėtas širdies pažeidimas atsiranda dėl santykinės apelino mRNR ekspresijos padidėjimo, aukšto MDA lygio ir reikšmingo ROS susidarymo hipoksijos metu padidėjimo. Aukštesnis reguliavimasuždegiministarpininkai ir NF-xB aktyvinimas yra pagrindiniai uždegiminio proceso įvykiai. Xu ir kt.[48] nustatyta, kad transkripcijos faktorius NF-xB kontroliavo rimtą ląstelių atsaką į stresą ir sužalojimą aktyvuodamas citokinus (tokius kaip TNF- ir IL-1) bei laisvuosius radikalus, kuriuose nėra deguonies. Apelino -13 prisijungimas prie jo receptoriaus APJ gali paskatinti transkripcijos faktoriaus NF-KB ekspresiją, o tai sustiprina chemotaksinės priešuždegiminės molekulės MCP-1 [49,50] pasireiškimą ir yra susijusi su su sumažintu -7nAchR baltymo ekspresijos reguliavimu [38].

ThepriešuždegiminisFX efektas (fukoksantinas)prieš y-radiacija- sukeltas audinysuždegimasgali būti aiškinamas atsižvelgiant į jo gebėjimą valdyti apelin / APJ / NF-kB ašį. Šie duomenys parodė reikšmingą apelino / APJ / NF-kB signalizacijos kelio pagerėjimą pelėms, kurios gavo FX. (fukoksantinas)ir tada buvo veikiami y-radiacija. Galima daryti prielaidą, kad šio signalizacijos kelio valdymas gali būti siejamas su NF-KB vaidmeniu, kaip apelino kelio reguliatoriaus, mechaniškai susieto su apelino slopinimu.uždegiministarpininko reguliavimas ir NF-kB aktyvacijos slopinimas audiniuose, kurie kenčia nuouždegimas. Kim ir kt.|14]ir Choi etal51|postulavo, kad FX (fukoksantinas)yra naudingas kaip priešuždegiminis gydymas, nes slopina NF-kB aktyvaciją ir MAPK fosforilinimą.

Šiame tyrime pelių, kurios buvo veikiamos y.švitinimaspalyginti su kontrolinėmis pelėmis. Tai lydėjo reikšmingas LDH aktyvumo padidėjimas visuose organuose, kepenų funkcijos fermentų (kaip rodo padidėjęs AST ir ALT aktyvumas) ir inkstų funkcijos sutrikimas (kaip rodo padidėjęs šlapalo ir kreatinino kiekis) bei organų struktūros pokyčiai. audinių, kurie buvo pastebėti RAD grupės audinių mikrofotografijose. Oksidacinio streso sukėlimas,uždegimas, ir apelin/APJ/NF-kB signalizacijos kelio reguliavimas po y-švitinimasgali prisidėti prie minėtų pasekmių ir vėlesnio organų funkcijų sutrikimo apšvitintose pelėse. Yahyapour ir kt. [1 konstatavo, kad oksidacinio destrukcijos situacija, lėtinėuždegimas, o jo pasekmės, atsiradusios po IR, gali sutrikdyti apšvitintų organų funkcijas. Galis ir Khatri52|susiejo disbalansą tarp MMP ir TIMP ir kraujagyslių remodeliavimo skatinimą su oksidacinio streso sukėlimu iruždegiminisatsakymus. Taip pat Nguyen ir kt.|53| stebėjo MMP-2 ir MMP-9 bei TIMP-1 indukciją, reaguojant į NF-B reguliavimą PMA (forbolio 12-miristate {{7}). }acetato) sukelta žmogaus fibrosarkoma. Be to, pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma, oksidacinis stresas sustiprina ląstelių membranų lipidų peroksidaciją, todėl pablogėja membranos pralaidumas ir LDH bei malato dehidrogenazės (MDH) nutekėjimas į kraujotaką[54]. Citozolinio fermento LDH nutekėjimas yra susijęs su ląstelių gyvybingumu, todėl tai yra patogus membranos sunaikinimo matuoklis. Keletas tyrimų patvirtino, kad LDH yra organų pažeidimo žymuo ir koreliuoja jo padidėjimą audiniuose su oksidaciniu stresu iruždegiminissąlygos 55-58]. Taigi, LDH padidėjimas, nustatytas visuose šio tyrimo organuose, pabrėžia tų organų žalą po y spinduliuotės poveikio.

Remiantis šiame tyrime atskleistais duomenimis, FX (fukoksantinas)administracija prieš y-radiacijapoveikis sumažina oksidacinį stresą ir tuo pat metu apsaugo nuo MMP{0}}, MMP-9/TIMP-1 disbalanso ir palaiko ląstelių vientisumą, kurį suvokia sumažėjęs LDH nutekėjimas iš kepenų, inkstų, plaučių ir apšvitintų pelių blužnis. Šios išvados gali būti priskiriamos antioksidantui irpriešuždegiminisFX veiksmai (fukoksantinas), dėl kurio buvo reguliuojama apelin-13/API/NF-xB signalizacijos ašis, kaip buvo aiškinama anksčiau. FX (fukoksantinas)Vartojimas sumažino ląstelių MMP{0}} ir MMP-9 aktyvumą, kartu padidindamas audinių MMP inhibitorių, tokių kaip TIMP-1, PMA sukeltos žmogaus fibrosarkomos ląstelėse, slopindamas NF-kB, JNK ir p38-MAPK[53]. Be to, išankstinis apdorojimas FX (fukoksantinas)sumažino LDH nutekėjimą, sumažino tarpląstelinį ROS kiekį ir padidino tarpląstelinį GSH [42]. LDH slopinimas sumažino kepenų nekrozę, apoptozę ir pro-uždegiministarpininkai pelių modelyje su ūminiu kepenų nepakankamumu [58], kurie galėtų paaiškinti FX organo pagerėjimą. (fukoksantinas)plius RAD grupė. Histopatologinis kepenų, inkstų, plaučių ir blužnies tyrimas dabartiniame tyrime parodė, kad FX (fukoksantinas)turi nepaprastą radioapsauginį potencialą, kaip tai reiškia, kad jis sumažina žalingus IR sukeltus biocheminio profilio pokyčius. Šie duomenys sutampa su Bharathriraja ir kt. duomenimis. [59], Zheng ir kt. [60] ir Wang ir kt. [61], kurie postulavo FX citoprotekcinį veiksmingumą (fukoksantinas)prieš įvairius žalingus veiksnius skirtinguose organuose ir šį poveikį priskyrė jo antioksidantui irpriešuždegiminissavybių. Pažymėtina, kad dabartinis tyrimas atskleidžia naują mechanizmą, kuris gali prisidėti prie FX citoprotekcinio veiksmingumo. (fukoksantinas)per suderintą blužnies cholinerginį reguliavimąpriešuždegiminisnikotino receptorius (-7nAchR) ir apelino-13/APJ kelią tiksliniuose organuose.

Kaip pranešė Mun ir kt. [62], yra keletas radioprotektorių, kurie buvo ištirti naudojant skirtingus apsauginių veiksmų mechanizmus, pavyzdžiui: bergeninas (Caesalpinia digyna), kuris aktyvuoja MAPK ir ERK kelius, kad moduliuotųradiacijažalos poveikis; N-acetiltriptofano gliukopiranozidas (Bacillus subtilis), kuris įveikia spinduliuotės sukeltą žalą atkurdamas citoprotekcinius citokinus ir antioksidantų fermentus; zimozanas A (Saccharomyces cerevisiae), kuris apsaugo nuoradiacija-sukeltas DNR pažeidimas reguliuojant citokinų ir psoraleno (Psoralea cory li folia) kiekį, kuris slopina radiacijos sukeltą PI3K-IKK-IcB signalizacijos kelią, COX{6}} ir pro-uždegiminiscitokinų. Įrodyta, kad N-acetilcisteinas ir resveratrolis sumažina DNR pažeidimą indukuodami natūralius antioksidantus (GSH, SOD ir CAT); vitaminas C, esantis poliegliukozide ir kvercetino -3-O-ramnozide-7-O.gliukozidas, apsaugo nuoradiacijasumažinant lipidų peroksidaciją, kaip pranešė Smith ir kt. 63]. Oh, et al|64|pranešė, kad natūralūs dumblių produktai, tokie kaip direktorius,fukoksantinas, astaksantinas ir dumblių ekstraktai turi radioprotekcinį poveikį, įskaitant radikalų šalinimo ir antioksidacines savybes. Tačiau naujos dabartinio tyrimo išvados atskleidžia naują FX mechanizmą (fukoksantinas)kaip radioprotektorius nuo y-radiacija- sukeltas pažeidimas organuose, tirtuose dėl suderinto apelino/APJ/NF-kB signalizacijos kelio ir blužnies -7nAchR, pirminio cholinerginio receptorių, reguliavimo.priešuždegiminiskelią, nes turi antioksidantų irpriešuždegiminispoveikis, dėl kurio buvo moduliuojami struktūrinių pažeidimų žymenys (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 ir LDH) ir organų funkcijos.

Bendrai dabartinio tyrimo rezultatai rodo, kadradiacijaekspozicijos sukeltas apelino-13/APJ signalizacijos aktyvavimas, kuris gali būti siejamas su oksidacinio streso indukcija (kaip šiame tyrime pasireiškia HIF-1 ir MDA padidėjimu bei GSH ir GSH- PX), taip patuždegimas(tai pasireiškia MCP-1, I-6 ir NF-KB padidėjimu bei IL-10 ir -7nAchR sumažėjimu). Be to, oksidacinio streso padidėjimas iruždegiminismediatoriai lėmė struktūrinius tirtų organų pažeidimus (pasireiškia MMP-2, MMP-9 ir LDH padidėjimu bei TIMP-1 sumažėjimu, patvirtintu histopatologiniu tyrimu). Savo ruožtu, užfiksuotas apelino signalizacijos aktyvavimas apšvitintoje grupėje, atrodo, dalyvavo padidėjime, pastebėtame oksidacinio streso iruždegimas. Galėtume pasiūlyti sisteminį FX administravimą (fukoksantinas)turi didelį teigiamą poveikį nuo oksidacinės pažaidos iruždegiminisstatusą. Apelin-13/API/NF reguliavimas. kB signalizacijos ašis gali būti FX apsauginių mechanizmų kertinis akmuo (fukoksantinas)priešradiacijapavojai, sukeliantys ląstelių pažeidimą ir organų funkcijų žlugimą. Kaip rekomendacija. FX (fukoksantinas)gali būti naudojamas kaip potencialus radioprotektorius tais atvejaisradiacijapoveikis.

NUORODOS

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S ir ktRadiacija- sukeltas uždegimasir autoimuninės ligos. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI ir kt. Portretasuždegiminisatsakas į jonizacijąradiacijagydymas. J Inflamm (Londonas) 2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J ir kt. Jonizacijos poveikisradiacijaapie biologines molekules-—pažeidimo mechanizmai ir atsirandantys aptikimo metodai.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA.

radioaktyvioji apsauga ir terapiniai metodairadiacijaatsakomosios priemonės.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ sistema: naujas galimas terapinis inkstų ligos taikinys. J Cell Physiol 2018; 233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: pagrindinis kepenų ligos gydymo tikslas. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Apelin / APJ sistema: naujas terapinis taikinys, susijęs su oksidaciniu stresuuždegiminisligos (apžvalga). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF ir kt.NOX4-išvestos reaktyviosios deguonies rūšys skatina Apelin-13-sukeliamą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją per ERK kelią. Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Oksidacinis stresas,uždegimas, ir ligos.In: Dziubla T, Butterfield DA(eds).O.xidative Stress and Biomaterials. Niujorkas: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC ir kt. Alfa 7 nikotino acetilcholino receptorių aktyvacijos apsauginis poveikis kritinei ligai ir jo mechanizmas.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 sukeliauždegiminisžmogaus kanalėlių epitelio ląstelių aktyvinimas: transkripcijos faktorių, branduolinio faktoriaus-kappa B ir aktyvuojančio baltymo -1 dalyvavimas. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matricos metaloproteinazės ir jų inhibitoriai, esant kraujagyslių remodeliavimuisi ir kraujagyslių ligoms, Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K ir kt. Toksiškumo in vitro modeliai ir metodai. In: Dhawan A, Kwon S(eds).In Vito Toxicology. Kembridžas, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fukoksantinasslopinauždegiminisslopindamas NF-KB ir MAPK aktyvavimą