Lytis ir inkstų nepakankamumas: jų terapinio valdymo galimybės?
Aug 14, 2023
Santrauka:Ūminis inkstų pažeidimas(AKI) yra pagrindinė klinikinė problema, susijusi su padidėjusiu sergamumu ir mirtingumu. Nepaisant intensyvių tyrimų, klinikiniai rezultatai išlieka prasti ir, išskyrus palaikomąją terapiją, niekas kitasyra specifinė terapija. Be to,ūminis inkstų pažeidimaspadidinarizika susirgti lėtine inkstų liga(CKD) irgalutinės stadijos inkstų liga. Ūminis kanalėlių pažeidimasyra dažniausia vidinė AKI priežastis. Pagrindinė traumos vieta yra proksimalinis kanalėlis dėl didelio darbo krūvio irenergijos poreikis. Sužeidus, intratubulinė proksimalinių epitelio ląstelių subpopuliacijadauginasi ir atkuria vamzdelio vientisumą. Nepaisant to, nepaisant stipraus regeneracinio pajėgumo, inkstai ne visadapasiekti buvusį vientisumąirfunkcijao nepilnas pasveikimas veda prie nuolatinio irprogresuojantis CKD. Klinikiniai ir eksperimentiniai duomenys rodo seksualinius inkstų anatomijos, fiziologijos ir jautrumo inkstų ligoms skirtumus, įskaitant, bet tuo neapsiribojant.išemijos-reperfuzijos pažeidimas. Kai kurie duomenys rodo apsauginį moteriškų lytinių hormonų vaidmenį, o kiti pabrėžia žalingą vyriškų hormonų poveikį inkstų išemijos ir reperfuzijos pažeidimui. Nors svarbus lytinių hormonų vaidmuo yra akivaizdus, tikslūs pagrindiniai mechanizmai dar turi būti išaiškinti. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas dabartinių žinių apie seksualinį dimorfizmą rinkimuiinkstų pažeidimasir terapinio manipuliavimo galimybes, daugiausia dėmesio skiriant rezidentinėms inkstų progenitorinėms kamieninėms ląstelėms kaipgalimos naujos gydymo strategijos.
Raktiniai žodžiai:inkstų nepakankamumas; lyties/lyties skirtumai; hormonai;inkstų pažeidimas
SPAUSKITE ČIA, norėdami GAUTI NAUJĄ ŽOLŲ CISTANČIĄ NAUDOJANT INKŠTŲ ligą
1. Fonas
Ūminis inkstų pažeidimas (AKI) nėra savaime ribojantis reiškinys, tačiau literatūroje daugėja įrodymų, kad bet koks sužalojimas sukelia įvairaus laipsnio progresavimą.lėtinė inkstų liga(CKD) [1,2]. Patofiziologinės priežastys, taip pat ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, lemiantys vieno, akivaizdžiai savaime ribojančio, ūmaus įvykio gebėjimą paskatinti CKD progresavimą, dar turi būti paaiškinti. Be to, ankstesni tyrimai [3–5] parodė, kad AKI sunkumas, trukmė ir dažnis yra susiję su padidėjusia CKD progresavimo rizika. Tradiciškai moteriška lytis buvo įtraukta kaip rizikos veiksnys į modelius, sukurtus prognozuoti AKI išsivystymo į ŠKL riziką, susijusią su širdies ir kraujagyslių chirurgija, nefrotoksiškumą dėl aminoglikozidų grupės antibiotikų vartojimo, rabdomiolizės ir kontrastinių medžiagų skyrimo radiologiniams tyrimams atlikti. Metaanalizė, apjungusi tyrimų rinkinį, nurodantį pagal lytį suskirstytą AKI dažnį, parodė, kad moteriškoji lytis atlieka apsauginį vaidmenį AKI atsiradimo atžvilgiu. Šios metaanalizės rezultatai paskatino mokslo pasaulį persvarstyti nusistovėjusius įrodymus, kad moteriška lytis yra reikšmingas AKI rizikos veiksnys. Ūminė išeminė kanalėlių nekrozė dažnai yra dažniausias AKI aspektas, todėl moteriškos lyties siūloma renoprotekcijos priemonė atrodo tvirtesnė [6]. Be to, tyrimas, pagrįstas hospitalizuotų pacientų populiacija, kurių imties dydis buvo tris kartus didesnis nei visų grupių, anksčiau svarstytų tradiciniuose leidiniuose, metu buvo ištirtas dializės poreikis vėlesniuose inkstų funkcijos pablogėjimo etapuose. Tyrime buvo pranešta, kad vyrų lytis yra susijusi su padidėjusiu ligoninės AKI dažniu, iš naujo įvertinant apsauginį moteriškos lyties vaidmenį sergant AKI ir patikrinus, kad vyrams dažniau taikoma dializė, palyginti su jų kolegomis moterimis [7]. Kai kurie duomenys [8–10] patvirtina, kad moteriškoji lytis yra labiau apsaugota nuo inkstų pažeidimo ir siūlo moteriškų lytinių hormonų apsauginį vaidmenį kaip šio reiškinio paaiškinimą, o kiti pabrėžia žalingą vyriškų hormonų poveikį, prisidedantį prie inkstų pažeidimo. Nors lytinių hormonų vaidmuo yra akivaizdus, vis dar reikia išsiaiškinti pagrindinius mechanizmus, kuriais šios medžiagos atlieka apsauginį vaidmenį moterims ir parodomąjį vaidmenį vyrams. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas dabartinių žinių apie seksualinį dimorfizmą AKI rinkimui, pabrėžiant molekulinius mechanizmus ir galimas gydymo strategijas.
2. Metodai
Klinikiniai tyrimai PubMed buvo nustatyti iki 2022 m. rugsėjo 28 d. Paieškos raktiniai žodžiai buvo lyties / lyties skirtumai,ūminis inkstų pažeidimas, irlėtinė inkstų liga. Tyrimai buvo atrinkti ir jų nuorodos buvo peržiūrėtos, kad būtų galima įtraukti. Tyrimai, parašyti kitomis kalbomis nei anglų, buvo neįtraukti. Du autoriai (PC, TC) peržiūrėjo visas studijų santraukas. Visi atrinkti tyrimai buvo kokybiškai išanalizuoti.
3. Inkstų pažeidimo raidos etapai
Ūminio inkstų pažeidimo evoliucija į lėtinį inkstų pažeidimą apima įvairius etapus iš eilės iki pažeidimo atstatymo procesų, visiško arba dalinio, priklausomai nuo pažeidimo sunkumo. Šie procesai seka vienas kitą su tikimybiniais ir nuo laiko priklausančiais mechanizmais įvairiais etapais, apimančiais:
• Endotelis;
• uždegiminis atsakas į endotelio pažeidimą;
• Fibrozės vystymasis;
• Žalos taisymas ir bandymai atkurti funkcijas.
Patofiziologiniu požiūriu mikrovaskulinis vientisumas, leukocitų ir pericitų elgsenos pokyčiai, gebėjimas išgyventi, mėginimas atkurti kanalėlių ląstelių funkciją – visa tai būdinga tiek AKI, tiek lėtiniam inkstų nepakankamumui. Pagrindiniai patologiniai mechanizmai, padedantys paaiškinti perėjimą nuo AKI prie CKD, yra šie:
i) endotelio disfunkcija, kraujagyslių susiaurėjimas ir kraujagyslių perkrova [11];
(ii) Intersticinis uždegimas ir su tuo susijusi monocitų/makrofagų, neutrofilų, T ir B ląstelių infiltracija [12,13];
(iii) fibrozė dėl miofibroblastų prisitraukimo ir matricos nusėdimo [14,15];
iv) kanalėlių epitelio pažeidimas ir nereguliuojamas atstatymas [16]. Taigi aprašyta, kad po išeminio pažeidimo nefrono masės praradimas kartu su likusio nefrono hiperfiltracija, renino-angiotenzino sistemos (RAS) aktyvacija, sisteminė hipertenzija ir vėlesnė glomerulosklerozė atveria kelią nuo AKI iki lėtinio inkstų nepakankamumo [17]. –20].
Nepriklausomai nuo pradinio įžeidimo, kanalėlių ląstelių praradimo ir randų atsiradimo, kolageno pakeitimo ir infiltruojančių makrofagų požymiai yra susiję su tolesniu inkstų funkcijos praradimu ir progresavimu iki paskutinės stadijos inkstų nepakankamumo. Eksperimentiniai modeliai parodė, kad selektyvus epitelio pažeidimas gali sukelti kapiliarų retėjimą, intersticinę fibrozę, glomerulosklerozę ir progresavimą iki lėtinio inkstų nepakankamumo, o tai patvirtina tiesioginį pažeistų kanalėlių epitelio ląstelių (TEC) vaidmenį [19]. Todėl kanalėlių epitelio ląstelės pritraukė vis didesnį dėmesį. Sąveika tarp endotelio ląstelių, makrofagų ir kitų imuninių ląstelių, pericitų ir fibroblastų dažnai susilieja į kanalėlių epitelio ląsteles, kurios atlieka pagrindinį vaidmenį [19]. Naujausi įrodymai sustiprino šią koncepciją, parodydami, kad pažeisti kanalėliai reaguoja į ūmią kanalėlių nekrozę dviem pagrindiniais mechanizmais:
Vamzdinių ląstelių poliploidizacija;
• Nedidelės savaime atsinaujinančių inkstų pirmtakų populiacijos išplitimas [19]
3.1. Endotelio disfunkcija ir kraujagyslių perkrova
Endotelio disfunkcijai būdingas vazodilataciją ir vazokonstrikciją reguliuojančių mechanizmų praradimas, kurį lemia nuo endotelio priklausomas aktyvumas ir azoto oksidas (NO), reaguojant į vazomotorinius dirgiklius, susijusius su sisteminės kraujotakos pokyčiais. Iš endotelio gautas NO fiziologiškai gaminamas veikiant eNOS (endotelio azoto oksido sintazei) [19,20]. NO išsiskyrimas apima daugiapakopį atsaką, sumažinant kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą, skatinant vazodilataciją, slopinant trombocitų agregaciją ir skatinant leukocitų aktyvaciją. Inkstų pažeidimo etiopatogenezėje kapiliarų retėjimas ir dėl to NO gamybos praradimas tradiciškai laikomas svarbiu elementu, susijusiu su galimu lėtinio inkstų pažeidimo progresavimu. Tiesą sakant, sumažėjęs aprūpinimas deguonimi sukelia uždegiminę reakciją, išemiją ir nekrozę, todėl inkstų ląstelės tampa pažeidžiamos, kurios hipoksijos gniaužtuose praranda savo funkciją daugiausia dėl mitochondrijų aktyvumo blokavimo [19, 21]. Dėl šios žalos atsirandanti uždegiminė infiltracija vėliau sukelia funkciškai aktyvių ląstelių pakeitimą fibroziniu audiniu [22]. Tačiau kapiliarų retėjimas tam tikru būdu sukelia reparacinį atsaką, kurį ypač skatina kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), endogeninis citokinas, kurį gamina epitelio ląstelės ir nukreiptas į endotelio ląsteles. Jo gamyba gali būti kompensacinis atsakas į mikrovaskulinius sutrikimus ir morfologinius nefrono pokyčius, tačiau šį procesą reguliuojantys mechanizmai dar nėra žinomi [23, 24]. Padidėjusi endoteliui būdingo transformuojančio augimo faktoriaus (TGF-) ir augimo faktoriaus pericitų, įskaitant PDGF (trombocitų kilmės augimo faktorių), angiopoetiną, TGF-, VEGF ir sfingozino -1-fosfatą, gamyba ir aktyvumas. buvo pastebėta, kad jie prisideda prie intersticinės fibrozės, taigi ir lėtinės žalos [25]. Pericitai yra nediferencijuotos mezenchiminės kilmės ląstelės, turinčios susitraukiančią funkciją, iš dalies supančios endotelio ląsteles (19). Kaip nediferencijuoti mezenchiminiai ląstelių elementai, reaguodami į pažeidimus, jie gali palikti savo perivaskulinę vietą, diferencijuotis į miofibroblastus ir prisidėti prie kraujagyslių retėjimo ir fibrozės padidėjimo [26].
3.2. Intersticinis uždegimas ir su juo susijusios monocitų / makrofagų, neutrofilų, T ir B ląstelių infiltracijos vaidmuo
Po pradinio etapoūminis inkstų pažeidimas, ankstyvą uždegimą seka pericitų sukelta infiltracijatiek gyventojų, tiek infiltruojančių cirkuliuojančių ląstelių, kurios, kaip minėjome, prisideda prie ligos progresavimo [27,28]. Atsižvelgiant į jų aktyvumą reguliuojant uždegimą, neutrofilai dėl jų parakrininio poveikio kanalėlių epitelio ląstelėms ir makrofagai gali atlikti svarbų vaidmenį kaip AKI rezultatus lemiantys veiksniai. Tiesą sakant, reguliuojančių T ląstelių (Treg) pogrupis gali veikti kaip savarankiškos tolerancijos induktorius ir slopinti uždegimą, gerindamas imuninę homeostazę. CD4 + ir CD8 + T limfocitai taip pat gali atlikti apsauginį vaidmenį ir paveikti natūralią AKI istoriją, nors tai buvo įrodyta tik pelių modeliuose [29, 30]. Priešingai, B limfocitai ir makrofagai buvo aprašyti kaip elementai, galintys paskatinti inkstų pažeidimo raidą ir padaryti jį sunkesnį, prisidedant prie progresavimo nuo ūminio iki lėtinio inkstų pažeidimo [31]. Todėl padidėjęs makrofagų kiekis taip pat yra susijęs su fibroze ir nepageidaujamomis pasekmėmis [32].
3.3. Fibrozė
Sąveika tarp aktyvuotų makrofagų, pažeistų ląstelių, endotelio ląstelių ir su pažeidimu susijusių augimo faktorių yra atsakinga už profibrozinės aplinkos vystymąsi. Ši aplinka aktyvina pericitus, kad jie daugintųsi ir virstų miofibroblastais, toliau skatindama tarpląstelinės matricos nusėdimą, kolageno, fibronektino ir kitų glikoproteinų nusėdimą, todėl prailgina inkstų fibrozę ir skatina vėlesnę CKD evoliuciją [33]. Nors pagal dabartinius tyrimus fibrozė pripažįstama kaip pagrindinis CKD prognozinis veiksnys, manoma, kad jos procesas vyksta savaime, o priežastinis ryšys tarp ECM nusėdimo, fibrozės ir pažeidimo lėtinio inkstų pažeidimo atveju dar nenustatytas [34]. . Remiantis kai kuriais tyrimais, priešlaikinis fibrozės atsiradimas po pradinio pažeidimo gali būti teigiamas veiksnys, galintis paskatinti gijimo procesus, sudarydamas demarkacijos zoną tarp pažeistų ląstelių elementų ir tų, kurie buvo apsaugoti nuo žalos arba jų nepaveikė [35]. Todėl atrodo, kad fibrozė nėra toks svarbus elementas pereinant nuo AKI prie CKD ir kad inkstų pažeidimo progresavimas reikalauja tolesnių reiškinių, nepriklausančių nuo fibrozinio audinio išsidėstymo. Remdamiesi eksperimentiniais modeliais, kiti autoriai parodė, kad selektyvus epitelio pažeidimas, sukeliantis intersticinę fibrozę ir glomerulosklerozę, nenumaldomai lėmė lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimą, patvirtinant tiesioginį fibrozės vaidmenį inkstų funkcijos praradimui [19]. Be to, būtina patikslinti, kad net miofibroblastų vaidmuo inkstų pažeidimo raidos situacijose yra šiek tiek dviprasmiškas. Taip yra todėl, kad jei jie natūraliai yra pagrindiniai ląstelių elementai, sukeliantys ir sąlygojantys fibrozės sunkumą bei mastą, priešingai, jie gali įgyti gebėjimą gaminti retinoinę rūgštį, palaikydami epitelio vientisumą ir atstatymą bei sumažindami uždegiminį aktyvumą. makrofagai [36]. Kai kurie tyrimai [37, 38] rodo, kad norint sukurti terapines strategijas, skirtas sustabdyti AKI progresavimą į CKD, būtina geriau suprasti ląstelių ir molekulinius procesus, kurie yra AKI fibrozės pagrindas. Tačiau būtų naudinga pirmiausia nustatyti tikslų fibrozės vaidmenį ir taip pat nustatyti elementus ar mechanizmus, kuriais grindžiamas inkstų ląstelių atsparumas ūminiam pažeidimui.
3.4. Vamzdžių pažeidimo ir atsparumo pažeidimams talpa
Visi iki šiol aprašyti molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai sukelia kanalėlių epitelio ląstelių disfunkciją, o tai yra tikroji inkstų pažeidimo progresavimo link ŠKL priežastis [39]. Tiesą sakant, nesugebėjimas atkurti kanalėlių struktūros vientisumo yra tiesiogiai proporcingas CKD išsivystymo ir progresavimo rizikai, kuri savo ruožtu yra glaudžiai susijusi su ūminio epizodo sunkumu [39]. Tačiau ūminio epizodo sunkumas nėra vienintelis veiksnys, lemiantis jo progresavimąinkstų pažeidimas. Manoma, kad paveikto asmens amžius taip pat gali būti svarbus, ypač inkstų ląstelių išlikimo ir atsparumo procesuose, taip pat normalios veiklos atkūrimui [40]. Ūmiausias inkstų ląstelių pažeidimas pasireiškia išorinės laido juostelės proksimalinio S3 segmento kanalėlių epitelio ląstelėse. Šios ląstelės vykdo intensyvų aktyvumą ir reikalauja didžiulio metabolinio ir energijos potencialo, kuris atsiranda tik ribotai gaminant ATP, todėl išnaudoja energijos substratus, gautus anaerobiozės metu arba alternatyviais metabolizmo būdais [19]. Būtent dėl šios priežasties šios ląstelės yra ypač pažeidžiamos dėl hipoperfuzijos, inkstų hipoksijos ir mitochondrijų pažeidimo [19]. Po ūmaus sužalojimo inkstas gali įveikti sužalojimą ir atkurti savo funkcionalumą tinkamoje būsenoje [41–43]. Tiesą sakant, po lengvo sužalojimo įvykio inkstai gali grįžti į struktūrinę ir funkcinę būseną, kuri nesiskiria nuo normalios. Tiek inkstų audinio žievė, tiek medulla gali būti senstančios, įskaitant inkstų kanalėlių epitelio ląsteles (TEC), podocitus, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles, endotelio ląsteles ir mezenchimines ląsteles, tarp kurių inkstų TEC yra dažniausiai senstančios ląstelės [41] ,42]. Taip yra dėl stipraus kompensacinio subrendusių inkstų ląstelių gebėjimo, kurios per 24 valandas po sužalojimo gali greitai grįžti į ląstelių ciklą iš ramybės būsenos. Jei inkstas yra labai sutrikęs arba pažeistas, tai sukels įvairius patologinius pokyčius ir intersticinę fibrozę [41,42]. Pastebėta, kad pažeidžiamiausi ląstelių elementai, pažeidžiami, patiria dediferenciacijos procesą. Tai leidžia jiems grįžti į nediferencijuotą būseną ir todėl gali generuoti naujus ląstelių elementus, kurie ūmių sužalojimų atveju greitai atsistato, taip užkertant kelią lėtiniams pažeidimams [44]. Yra žinoma, kad ląstelių perprogramavimas yra diferencijuotų ląstelių grąžinimo į pluripotentinę būseną procesas, o pluripotentinė būsena gali būti diferencijuojama į įvairias funkcines ląsteles [45]. Yra įvairių perprogramavimo režimų. Ląstelės pirmiausia gali grįžti į pluripotentinę būseną ir tada diferencijuotis į norimas linijas. Arba vienas ląstelių tipas gali tiesiogiai virsti kita ląstelių linija, išreiškiant specifinius veiksnius [45]. Senėjimas gali būti pagerintas inicijuojant perprogramavimą, kuris atlieka lemiamą vaidmenį blokuojant AKI progresavimą į CKD. Dėl ūmaus senėjimo laikinai blokuojamas ląstelių ciklas, o tai padeda ląstelėms išvengti nekontroliuojamos mitozės ir suteikia daugiau laiko DNR atstatymui [46]. Kiti tyrimai parodė, kad ląstelių senėjimas AKI proliferacijos ir atstatymo procese nėra negrįžtamas procesas, o jo ląstelių fenotipas kinta dinamiškai. Audinių pažeidimo ir atstatymo procese ląstelių senėjimas po sužalojimo yra svarbus veiksnys, lemiantis ląstelių perprogramavimą [47, 48]. Kanalėlių epitelio ląstelių regeneraciją daugiausia lemia didesnė inkstų pirmtakų populiacija proksimalinio kanalėlio S3 segmente. Tai paaiškina didelį kanalėlių epitelio ląstelių proliferaciją, pastebėtą šioje srityje, tačiau toks aktyvumas buvo pastebėtas ir proksimalinio kanalėlio S2 segmente bei kitose nepažeistose nefrono vietose [49–51]. Tačiau atrodo, kad šių ląstelių patekimas į senėjimo fazę nėra susijęs su pakartotiniu priėmimu ir dėl to dviejų naujų diferencijuotų dukterinių ląstelių susidarymo. Nepaisant to, jiems taikoma endoreplikacijos programa, kurios metu ląstelės replikuoja savo genomą nesidalindamos ir tampa poliploidinėmis. Poliploidizacija padidina genų replikaciją, reaguodama į padidėjusius medžiagų apykaitos poreikius, nuolat palaikant diferencijuotas ir specializuotas ląstelių funkcijas. Tai leidžia hipertrofijai ir funkciniam atsigavimui [49,52].
Autoriai pranešė, kad nukreipus TC (vamzdinių ląstelių) poliploidizaciją po ankstyvos AKI fazės, galima užkirsti kelią AKI-CKD perėjimui, nedarant įtakos AKI mirtingumui. Senolitinis gydymas užkerta kelią CKD, blokuodamas pasikartojančius TC poliploidizacijos ciklus [53].
4. Inkstų pažeidimo lyčių skirtumai
Seksualinis dimorfizmas esant inkstų pažeidimui buvo pripažintas nuo 1940 m., o galimas lytinių hormonų vaidmuo buvo intensyviai tiriamas pastaraisiais dešimtmečiais [8]. Buvo pranešta, kad vyrų ir moterų inkstų ligų patogenezė, klinikiniai požymiai ir prognozė skiriasi. Visų pirma vyrams, ypač vyresniame amžiuje, gali būti didesnė AKI rizika, tačiau šis ryšys apsiriboja tais atvejais, kai apskaičiuotas mažas glomerulų filtracijos greitis [54]. Klinikinės praktikos gerinimo gairėsBendri inkstų ligų rezultatai(KDIGO) dėl ūminio inkstų pažeidimo pranešė, kad moteriška lytis yra jautrumo veiksnys, sukeliantis didesnę AKI riziką, ypač kai tai susiję su širdies chirurgija, rabdomiolize ir nefrotoksinėmis medžiagomis ar vaistais [55].
4.1. Lyties skirtumai inkstų anatomijoje ir fiziologijoje
Inkstų pažeidimo etiopatogenezės ir vėlesnio jo atstatymo skirtumai tarp lyčių prasideda nuo skirtingos inkstų konstitucijos ir anatominės struktūros. Tiesą sakant, žmogaus organo dydis yra didesnis, nors inkstų ilgio ir kūno ūgio santykis tarp dviejų lyčių yra vienodas. Yra prieštaringų duomenų apie funkcinių vienetų skaičių, nes kai kuriuose tyrimuose glomerulų skaičius nesiskiria, o kituose moterų glomerulų procentas sumažėjo iki 15% [8]. Hutchens ir kt. [56] pažymėjo, kad moterų glomerulų tankis yra didesnis, palyginti su organo svoriu, nei vyrų. Munger ir kt. [57] pranešė, kad moterys turi didesnį renovaskulinį pasipriešinimą, mažesnį absoliutų GFR ir mažesnį inkstų plazmos srautą nei vyrai. Šie duomenys rodo funkcinį seksualinį skirtumą tiek pradinėje inkstų hemodinamikos, tiek inkstų atsako į kraujagysles plečiančius dirgiklius. Nustatyta, kad moterų endotelio NO sintazės (eNOS) ir superoksido dismutazės ekspresija yra didesnė. Nors seksualinis šių baltymų dimorfizmas žmonėms nebuvo užfiksuotas, jie gali atlikti svarbų vaidmenį apsaugant nuo inkstų pažeidimo [8]. Priklausomai nuo organizmo poreikių, per nefronų ląstelių membraną praeina daug įvairių junginių, kurie pasiekia kanalėlių lygį, kad būtų pašalinti iš kanalėlių skysčio ir vėl absorbuojami į kraują arba išskiriami į kanalėlių skystį, kad išsiskirtų su šlapimas [8]. Atrodo, kad šiai veiklai įtakos turi ne tik organizmo poreikiai, bet ir įvairi įvairių vamzdinių transporterių veikla. Būtina pabrėžti, kad graužikų patinų organizme sekrecinę funkciją turinčių transportinių baltymų kompleksų ekspresija yra didesnė, o reabsorbcijos transporterių – mažesnė. Tai rodo, kad vyrų sekrecinis aktyvumas vyrauja kanalėlių lygyje, o moterims rezorbcinė funkcija vyrauja kanalėlių lygyje [8].
4.2. Lytinių hormonų įtaka inkstų veiklai
Daugelis inkstų funkcijos aspektų priklauso nuo skirtingų hormonų struktūrų, egzistuojančių tarp dviejų lyčių. Galimi lytinių hormonų reguliuojami mechanizmai:
Inkstų hemodinamikos pokyčiai, reaguojant į egzogeninius ir endogeninius reiškinius; • Sumažėjęs vazoaktyvių faktorių, susijusių su uždegiminiu atsaku, išsiskyrimas (transkripcijos faktoriai, uždegimą skatinantys ir profibroziniai citokinai) [58]; • Antioksidacinių savybių turinčių medžiagų gamyba [59]; • Medžiagų, turinčių apsauginį vaidmenį, gamybainkstų pažeidimai ir infekcijos
Sveiko endotelio bruožas yra tinkama azoto oksido (NO) sintezė ir vėlesnis kraujagyslių endotelio ląstelių atsipalaidavimas, reaguojant į kraujagysles plečiantį stimulą. Nors NO sintezė ir NO sukeltas išsiplėtimas yra būtini reikalavimai normaliai endotelio funkcijai, kraujagyslių reaktyvumo endotelino I (ET-I) skirtumus dėl lyties bent iš dalies lemia ET-I receptorių ekspresijos ir vietos skirtumai. potipių. Paprastai moterų kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse yra didesnė endotelio ET~R dalis nei ET-1 receptorių, todėl labiau plečiasi, kad susilpnėtų sisteminiai vazokonstrikciniai dirgikliai. Patelės pasižymi didesne ciklooksigenazės-2 ekspresija ir gamina daugiau prostaglandinų ir tromboksano inkstų šerdies sluoksnyje [59]. Be to, skirtingai nei tada, kai prostaglandinų gamyba yra jautri fiziologiniams testosterono pokyčiams vyrams, moterims, estrogenų koncentracija kraujyje nesikeičia [60]. Be to, prostanoidų gamyba yra daugelio kraujagyslių tonuso kontrolės mechanizmų, kuriems įtakos turi lytis, pagrindas [61]. Estrogenai reikšmingai prisideda prie moterų vazomotorinio tonuso reguliavimo ir skatina azoto oksido (NO) išsiskyrimą per endotelio NO sintazės (eNOS) aktyvavimą; priešingai, androgenai nepajėgia padidinti endotelio NO išsiskyrimo. Paprastai estradiolio poveikis moterims padidina kraujagyslių atsipalaidavimą ir endotelio vazodilataciją, padidindamas kraujotaką. Estradiolis taip pat gali padidinti jautrumą kraujagysles plečiantiems veiksniams, tokiems kaip acetilcholinas arba prostaglandinai, ir taip sumažinti koncentracijas, reikalingas panašiems kraujagysles plečiantiems atsakams sukelti [62]. Tačiau po menopauzės sumažėja teigiamas moteriškų lytinių hormonų poveikis adrenerginiams receptoriams, todėl moterims po menopauzės padidėja hipertenzijos rizika [63]. Todėl mechanizmai, prisidedantys prie didesnio kraujagyslių atsipalaidavimo estradioliu, susideda iš didesnio NO biologinio prieinamumo, susijusio su didesniu adrenerginiu jautrumu [63].
Kalbant apie uždegiminį ir profibrotinį atsaką bei antioksidantų gamybą, kai kurie eksperimentiniai gyvūnai ir žmonės parodė, kad inkstų ligos progresavimo greitį įtakoja lytis. Vyrų, sergančių lėtine inkstų liga, inkstų funkcija pablogėja greičiau nei moterims. Galimi šio reiškinio mechanizmai yra lytinių hormonų receptorių sukeltas poveikis glomerulų hemodinamikai, mezangialinių ląstelių proliferacija ir matricos kaupimasis, taip pat poveikis citokinų, vazoaktyvių medžiagų ir augimo faktorių sintezei ir išsiskyrimui. Be to, estrogenai gali turėti galingą antioksidacinį poveikį mezangialinėje mikroaplinkoje, o tai gali prisidėti prie apsauginio poveikioinkstų pažeidimasbūdingas tik moteriškai lyčiai [64]. Estradiolio skyrimas taip pat susilpnina moterų kraujagyslių atsaką į acetilcholiną, o papildomas estrogenas pagerina endotelio išsiplėtimą, nes didėja moterų nitritų / nitratų kiekis. Šie radiniai nebuvo pastebėti vyrams [59].
Estradiolio vartojimas susilpnina glomerulosklerozę ir tubulointersticinę fibrozę, todėl turi teigiamą poveikį, ribodamaslėtinis inkstų pažeidimas[65]. Be to, estrogenas gali apsaugoti nuo ūminių infekcinių procesų. Priešingai, buvo iškelta hipotezė, kad testosteronas turi profibrozinių ir proapoptotinių savybių, nes skatina inkstų ląstelių aktyvumą ir jautrumą TNF, ir gali pabloginti ūminio uždegiminio proceso simptomus dėl imunosupresinio poveikio, o ne moterų, kurių imuninis atsakas yra veiksmingesnis sunkių infekcijų atveju [66–68]. Neseniai atliktame tyrime intensyviosios terapijos skyriaus ir ligoninių mirtingumo skaičiai buvo panašūs tarp vyrų ir moterų, sergančių AKI, susijusiu su sisteminiu sepsiu, o tai rodo nedidelį lyčių skirtumų vaidmenį darant įtaką kritinės būklės pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, klinikinei eigai. sepsis [69].
4.3. Apoptozė ir lytis
Inkstų kanalėlių ląstelių mirtis yra pagrindinis AKI procesas ir koreliuoja su inkstų funkcijos praradimu [70]. Kaip jau minėjome, kanalėlių ląstelių mirtis tuo pačiu metu yra susijusi su išlikusių kanalėlių ląstelių diferenciacija ir savęs dubliavimu [70]. Apoptozė buvo apibūdinta kaip pagrindinė AKI vykstančios ląstelių mirties forma. Tačiau per pastarąjį dešimtmetį daugėja įrodymų, kad AKI taip pat pagrįsta reguliuojamos nekrozės mechanizmu [70]. Apoptozė ir nekrozė yra tarpusavyje susijusios, o vieno slopinimas gali suaktyvinti kitą [70]. Apskritai reguliuojama nekrozė prisideda prie inkstų pažeidimo ir gali paskatinti perėjimą nuo AKI prie CKD, tačiau tai taip pat yra pirmasis inkstų parenchimos atstatymo žingsnis kartu su apoptoze. Be to, apoptozės ir užprogramuotos nekrozės procesai gali patirti tam tikrą lyties įtaką, reguliuojamą hormoninių mechanizmų. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad testosteronas skatina apoptozę inkstų kanalėlių ląstelėse, suaktyvindamas kaspazę, padidindamas Fas reguliavimą ir Fas ligando ekspresiją [71,72]. Buvo pasiūlyta, kad fosfatidilinozitolio 3-kinazės/Akt kelio aktyvinimas apsaugo organus arba ląsteles nuo ūmaus sužalojimo ir hipoksijos, nes slopina ląstelių mirties mechanizmą ir yra svarbus ląstelių išgyvenimo tarpininkas keliuose molekuliniuose keliuose [73]. . Kai kurie autoriai pastebėjo, kad bazinis Akt lygis moterims yra didesnis, todėl labai apsaugo nuo sunkaus inkstų pažeidimo. Be to, reaguojant į ūminį sužalojimą, ilgalaikį Akt aktyvavimą sukelia estrogenai ir jis yra tiesiogiai proporcingas jų koncentracijai kraujyje, o testosteronas sumažina [74, 75].
4.4. Senėjimas ir lytis
Inkstuose ląstelių senėjimas yra procesas, aprašytas keliose inkstų atstatymo ir regeneracijos būsenose, įskaitant ankstyvą AKI, perėjimą nuo AKI prie CKD ir CKD progresavimą. Kai kurių tyrimų duomenimis, senstančios ląstelėskaupiasi sergant inkstų ligomis, o senėjimo mechanizmų aktyvavimas kanalėlių ląstelėse sukelia regeneracijos nesėkmę po AKI arba AKI perėjimo į CKD [76, 77]. Kitiems autoriams [78], kaip matyti aukščiau, senėjimas yra procesas, kuriuo siekiama perprogramuoti pažeistas kanalėlių ląsteles, siekiant prisidėti prie ląstelių taisymo. Potencialiai šis kanalėlių ląstelių ciklo sustabdymas po ūminio pažeidimo galėtų suteikti svarbią apsaugą, užkertant kelią galimai pažeistų ląstelių dalijimuisi, skatinančiu inkstų parenchimos atkūrimą, nes pirmtakai yra nuolatinės inkstų progenitorinės ląstelės, kamieninės ląstelės ir senstančios ląstelės [70]. Pastebėjome, kad inkstų kanalėlių epitelio ląstelių diferenciacija yra būtina regeneracinio proliferacijos sąlyga po ūminio sužalojimo. Atsigavimo proceso metu išgyvenusios inkstų ląstelės dediferencijavo iki mezenchiminio fenotipo, o vėliau dauginosi ir migravo, kad pakeistų prarastas ląsteles, paprastai priimtas kaip mezenchiminio-epitelinio perėjimo procesas [49, 52]. Kai kurie autoriai pelių modeliuose ištyrė dviejų audinių remodeliavimo ar regeneracijos žymenų, vimentino ir proliferuojančios ląstelės branduolio antigeno (PCNA) ekspresijos kitimą, stebėdami didžiausią piką po dviejų dienų ūminio inkstų pažeidimo ir demonstruodami intensyvų mitogeninį aktyvumą. Taip pat buvo pastebėta, kad žiurkių patinų PCNA ir vimentino ekspresija buvo didesnė nei žiurkių patelių, o tai koreliuoja su didesniu inkstų pažeidimu [79,80]. Šie rezultatai patvirtina hipotezę, kad pagrindinis žiurkių patinų audinių remodeliavimasis yra susijęs su inkstų pažeidimo sunkumu. Stebėtina, tačiau po penkiolikos dienų nuo pažeidimo moterų grupėje buvo pastebėtas dviejų žymenų sumažėjimas ir bendrai pagerėjusi kanalėlių funkcija, o vyrams šie žymenys išliko aukštesni, palyginti su pagrindinių kanalėlių sutrikimų išlikimu. Tai pabrėžia lyčių skirtumus tarp inkstų kanalėlių pokyčių ir audinių remodeliavimosi po ūminio inkstų pažeidimo [80]. Daugėja įrodymų, kad mitochondrijos atlieka pagrindinį vaidmenį reparaciniuose mechanizmuose po AKI, o kartu su vimentino ekspresija mitochondrijų fermento vimentino ir translokatoriaus baltymo (TSPO) aktyvumas taip pat yra ryškesnis žiurkių patinų proksimaliniuose kanalėliuose. 24 val. reperfuzija [80]. Atrodo, kad šis didesnis žiurkių patinų aktyvumas taip pat gali būti siejamas su didesniu inkstų pažeidimu, palyginti su patelių, be skirtingų hormonų, esančių tarp dviejų lyčių, įtakos [80].
Visai neseniai buvo pastebėta, kad sergant AKI transformuojantis augimo faktorius - 1 (TGF- 1), po to, kai išsiskiria, prisijungia prie jo receptoriaus ir aktyvuoja pasroviui SMAD2 ir SMAD3, kad reguliuotų su inkstų fibroze susijusius genus. Estrogeno skyrimas slopina TGF signalizacijos kelius, skatindamas Smad2 ir Smad3 skaidymą, pagerindamas atsaką įinkstų pažeidimas[81]. Tačiau TGF- 1 vaidmuo inkstų AKI vis dar neaiškus. Kai kurie tyrinėtojai nustatė, kad TGF- 1 atlieka apsauginį vaidmenį ūminio sužalojimo atveju, o kiti parodė, kad TGF- 1 kaupimasis sukelia AKI [82–84]. Mūsų nuomone, atsižvelgiant į iki šiol aprašytus įrodymus, moteriškų lytinių hormonų apsauginis vaidmuo ribojant ūminį inkstų pažeidimą ir ribojant pažeistos parenchimos uždegiminį ir fibrozinį aktyvumą atrodo aiškus. Įrodymai apie lyčių skirtumus, susijusius su reparaciniais procesais, atrodo silpnesni ir šiuo metu atmeta hormonų dalyvavimą šiuose proceses.
Pagalbinė paslauga:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
WhatsApp / Tel.:+86 15292862950
Parduotuvė:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
