Žarnyno mikrobiotos sukelta imunomoduliacija navikuose
Nov 07, 2023
Abstraktus
Auglio imunitetas susideda iš įvairių tipų ląstelių, kurios atlieka svarbų vaidmenį priešnavikinėje terapijoje. Virškinamąjį traktą kolonizuoja trilijonai mikroorganizmų, kurie sudaro žarnyno mikrobiotą. Be apsaugos nuo patogenų ir žarnyno ekosistemos palaikymo, žarnyno mikrobiota taip pat atlieka pagrindinį vaidmenį įvairiuose fiziologiniuose procesuose. Pastaruoju metu daug dėmesio sulaukė ryšys tarp šių simbiontų ir vėžio, pradedant onkogeneze ir vėžio progresavimu iki atsparumo ar jautrumo priešnavikiniam gydymui. Metagenomų analizė atskleidė reikšmingą skirtumą tarp vėžiu sergančių pacientų ir sveikų asmenų žarnyno mikrobų sudėties. Be to, mikrobiomo moduliavimas gali pagerinti terapinį atsaką į imuninės kontrolės taško inhibitorius (ICI). Šie atradimai rodo, kad mikrobiomas dalyvauja vėžio patogenezėje ir progresavime reguliuojant naviko imuninę priežiūrą, nors tikslūs mechanizmai iš esmės nežinomi. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas mikrobiomo ir naviko imuniteto sąveikai, išsamiai aptariant terapinį žarnyno mikrobiotos moduliavimo potencialą ICI. Prieš įtraukiant žarnyno mikrobiotą į klinikinę praktiką, būtina atlikti tolesnius tyrimus.
cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą
Raktiniai žodžiai: žarnyno mikrobiota, naviko imunitetas, antibiotikai, imuninės sistemos kontrolės taško inhibitoriai
Fonas
Auglio imunitetas gali būti klasifikuojamas kaip įgimtas imunitetas arba adaptyvus imunitetas. Įgimtas imunitetas apima įvairių tipų mieloidinės kilmės ląsteles ir įgimtas limfoidines ląsteles (ILC), įskaitant jų gaminamas imunines medžiagas [1]. Įgimtam imunitetui, kaip pirmam gynybos barjerui, būdingas greitas ir plataus spektro atsakas, kurį inicijuoja tiesioginis atpažinimas pagal ribotą gemalo linijos koduojamų receptorių repertuarą [2]. Ir atvirkščiai, adaptyvusis imunitetas gali tiksliau ir tiksliau įvykdyti taikinį. Jis prasideda nuo naviko antigeno pateikimo T ląstelių receptoriui (TCR). Onkogenezės metu susidarančius neoantigenus gali pateikti naviko ląstelės arba antigenus pateikiančios ląstelės (APC), ypač dendritinės ląstelės (DC) [3]. Apdorotas antigeno peptidas pateikiamas TCR peptido pagrindinio histokompatibilumo komplekso (pMHC) pavidalu (1 pav.). TCR-pMHC sąveika kartu su kostimuliaciniu signalu sukelia efektorinių T ląstelių pradžią (1 pav.). Tada aktyvuotos T ląstelės, kurios gali konkrečiai nukreipti vėžines ląsteles, migruoja į naviko sluoksnį ir sunaikina vėžines ląsteles dėl tiesioginio citotoksinio poveikio arba gamindamos citokinus, kad įdarbintų daugiau imunocitų (1 pav.). Be to, B ląstelės taip pat vaidina priešnavikinį imunitetą, veikdamos kaip APC ir išskirdamos citokinus bei antikūnus. Pastarasis reikalingas nuo antikūnų priklausomam ląstelių sukeltam citotoksiškumui (ADCC), kurį sukelia natūralios žudančios (NK) ląstelės ir makrofagai (1 pav.). Tačiau imuninės sistemos stebėjimas prieš naviko ląsteles nėra toks veiksmingas, kaip tikėtasi. Auglio ląstelės gali išvengti imuninės sistemos pašalinimo ir netgi sukelti imuninę toleranciją pasitelkdamos įvairius mechanizmus, pvz., susilpnindamos antigeniškumą, kad būtų užmaskuotos kaip normalios ląstelės, sumažinant MHC I ekspresiją ir kostimuliuojančias molekules. Be to, jie netgi gali išskirti imunosupresinius citokinus ir sukelti įprastas T ląsteles (Tregs) ir mieloidines slopinančias ląsteles (MDSC). Taigi klinikinis atsakas į vėžio imunoterapiją tarp asmenų labai skiriasi. Pagrindinės skirtingo veiksmingumo priežastys dar nebuvo išaiškintos. Tarp daugelio hipotezių, žarnyno mikrobiota pamažu iškilo į visuomenės akiratį. Virškinamąjį traktą kolonizuoja trilijonai mikroorganizmų, kurie sudaro žarnyno mikrobiotą. Sveika mikrobų bendruomenė vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje fiziologinių procesų, tokių kaip apsauga nuo patogenų, mityba, medžiagų apykaita ir imunitetas [4]. Daugėja įrodymų, kad žarnyno mikrobiotos sudėties ir funkciniai pokyčiai, vadinami disbioze, gali būti susiję su ligų, tokių kaip Clostridium difficile infekcija, lėtinė kepenų liga, alergija ir metabolinis sindromas, patogeneze. Įrodyta, kad išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT), būdas atkurti žarnyno mikrobiomą, yra perspektyvi terapinė intervencija [5, 6]. Pastaruoju metu šių simbiontų vaidmuo sergant vėžiu sulaukė didelio dėmesio. Metagenomų analizė atskleidė reikšmingą skirtumą tarp žarnyno mikrobų sudėties vėžiu sergantiems pacientams ir sveikiems asmenims. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (CRC), sumažėjo mikrobų įvairovė ir padidėjo Fusobacterium nukleáris tum, kuris yra įprastas žmogaus burnos mikrobiomo gyventojas, bet retai randamas sveikame žarnyne, nešiojimas [7, 8]. Didelė F. branduolio tum gausa taip pat siejama su metastazėmis regioniniuose limfmazgiuose ir trumpesniu išgyvenamumu [9, 10]. Be to, pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma (HCC), padidėjo Bacteroides ir Ruminococcaceae, taip pat sumažėjo Bifidobacterium [11]. Nors vis daugiau duomenų rodo, kad žarnyno mikrobiota yra susijusi su vėžio patogeneze, pagrindiniai mechanizmai iš esmės nežinomi. Šioje apžvalgoje mes sutelkiame dėmesį į žarnyno mikrobiomo ir naviko imuniteto sąveiką, bandydami iššifruoti, kaip komensalinis mikrobiomas daro poveikį naviko atsiradimui ir progresavimui. Toliau apibūdinome keletą svarbių išvadų, susijusių su žarnyno mikrobiotos moduliavimu, siekiant sustiprinti imuninės kontrolės taško inhibitorių (ICI) veiksmingumą.
1 pav. Naviko imuninė priežiūra. Naviko imuninę priežiūrą galima suskirstyti į dvi dalis, būtent įgimtą imunitetą ir adaptyvųjį imunitetą. Pirmoji apima įvairių tipų mieloidinės kilmės ląsteles ir įgimtas limfoidines ląsteles (ILC), tokias kaip makrofagai ir NK ląstelės. NK ląstelės gali sunaikinti naviko ląsteles per nuo antikūnų priklausomą ląstelių sukeltą citotoksiškumą (ADCC), FAS-FASL kelius ir perforino-granzimą B. Be ADCC ir opsonizacijos, makrofagai taip pat veikia kaip antigeną pateikiančios ląstelės (APC). Adaptyvusis imunitetas prasideda nuo naviko antigeno, kurį atpažįsta T ląstelių receptorius (TCR), kurio metu dendritinės ląstelės (DC) atlieka dominuojantį vaidmenį. Onkogenezės metu susidarę neoantigenai išleidžiami ir sulaikomi DC apdoroti. DC pateikia antigeno peptidus T ląstelėms peptido-MHC komplekso (pMHC) pavidalu. TCR-pMHC sąveika kartu su kostimuliaciniu signalu sukelia efektorinių T ląstelių pradžią. Tada aktyvuotos T ląstelės, kurios gali konkrečiai nukreipti vėžines ląsteles, migruoja į naviko lovą ir sunaikina vėžines ląsteles dėl tiesioginio citotoksinio poveikio arba gamindamos citokinus, kad įdarbintų daugiau imuninių ląstelių.
Galimi mikrobiotos vaidmenys naviko imunitete
Per pastarąjį dešimtmetį atliktas didelis darbas patvirtino mikrobiotos vaidmenį imunitetui. Kawahara ir kt. parodė, kad Bifidobacterium longum vartojimas per burną gali turėti antigripo viruso poveikį pelėms, padidindamas NK ląstelių aktyvumą ir IFN-, IL-2, IL-12 ir IL{{ genų ekspresiją. 4}} plaučiuose [12]. Net neužkrėstoms pelėms probiotikų vartojimas taip pat žymiai padidino IFN gamybą ir blužnies NK ląstelių aktyvumą [12]. Naujausi įrodymai parodė, kad mikrobiomas taip pat gali turėti įtakos priešnavikiniam atsakui, o tai gali suteikti naują perspektyvą, kaip pagerinti vėžio imunoterapijos veiksmingumą.
Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą
Įgimtas imunitetas
Makrofagas
Kaip esminis įgimto imuniteto komponentas, makrofagai turi įvairių pajėgumų, tokių kaip tiesioginė fagocitozė ir citotoksiškumas, antigenų pateikimas ir imunomoduliacija. Tačiau vis labiau vertinama, kad naviko mikroaplinkoje (TME) esantys makrofagai turi ribotą gebėjimą sukelti priešnavikinį imunitetą ir netgi veikti kaip imunosupresinės ląstelės [13]. Periferiniai monocitai, įdarbinti naviko lovoje, gali poliarizuotis link skirtingų fenotipų, reaguodami į TME dirgiklius [14]. Jie bendrai vadinami su naviku susijusiais makrofagais (TAM), kurie skirstomi į M1 (priešnavikinius) ir M2 (pro-navikinius) dichotomijas. Pradėjus naviką, TAM daugiausia veikia navikams naikinantį poveikį, kai auglys yra nustatytas, ląstelės, veikiamos TME, linkusios rodyti M2-panašų fenotipą [15]. Nauji įrodymai parodė, kad mikrobiotos sutrikimas sukėlė imunosupresiją, sukeliant M2- tipo TAM. Li ir kt. teigė, kad antibiotikų sukelta disbakteriozė palengvino IL-25-indukuotą M2 makrofagų aktyvavimą, o tai skatino HCC progresavimą išskiriant CXCL10 ir sustiprinant epitelio-mezenchiminį perėjimą (EMT) [16]. Tolesnis tyrimas parodė, kad disbakteriozė sukėlė žarnyno epitelio kuokštelių ląstelių, iš kurių buvo gautas IL-25, hiperplaziją [16]. Kitas paskelbtas tyrimas nustatė, kad katepsinas K (CTSK) yra pagrindinis tarpininkas tarp disbakteriozės ir piktybinio progresavimo [17]. Li ir kt. nustatė, kad žarnyno disbiozė padidino lipopolisacharido (LPS) išsiskyrimą, kuris prisidėjo prie CTSK ekspresijos CRC ląstelėse [17]. Pernelyg didelė CTSK ekspresija buvo susijusi su agresyviais CRC ląstelių fenotipais, taip pat su prasta pacientų prognoze [17]. Tolesnis tyrimas parodė, kad CRC išskiriamas CTSK aktyvavo mTOR kelią sąveikaudamas su Toll tipo receptoriumi 4 (TLR4) makrofagų membranoje, sukeldamas M2 poliarizaciją ir citokinų, tokių kaip IL- 4 ir IL{{27, gamybą. }} [17]. Taigi konversija iš M2 į M1 makrofagus gali būti perspektyvus vėžio imunoterapijos tikslas. Palankus mikrobiomas gali palengvinti šią pakartotinę poliarizaciją. In vitro eksperimentas parodė, kad Bacteroides fragilis skatina makrofagų fagocitozę ir jų poliarizaciją link M1 fenotipo [18].
MDSC
Paprastai kaulų čiulpų kilmės nesubrendusios mieloidinės ląstelės (IMC) diferencijuojasi į makrofagus, neutrofilus ir DC [19]. Esant lėtiniam uždegimui, pavyzdžiui, sukeltam vėžio, diferenciacija sutrinka, todėl kaupiasi IMC, turintis imunosupresinių funkcijų, būtent MDSC [20]. Jie prisideda prie imunosupresinio TME per kelis mechanizmus, kurie buvo išsamiai aprašyti naujausioje apžvalgoje [19]. Buvo pranešta, kad kai kurios žarnyno mikrobiotos prisideda prie onkogenezės ir naviko progresavimo priklausomai nuo MDSC. Pavyzdžiui, buvo patvirtinta, kad pelių kolonizacija su Enterotoksigenine Bacteroides fragilis sukelia nuo Th{5}} priklausomą mieloidinių ląstelių pritraukimą į TME ir jų diferenciaciją iki imunosupresinių MDSC, kurios skatino gaubtinės žarnos naviko atsiradimą [21].
Cistanche tubulosa-Antitumor pranašumai
Kiti įgimti imunocitai
Be minėtų ląstelių, naviko citotoksiškumą sukelia ir kiti įgimti imunocitai. Įdarbinti neutrofilai gali turėti priešnavikinį aktyvumą gamindami reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS). NK ląstelės gali nukreipti į naviko ląsteles, kurios sumažina MHC-I ekspresiją, kad išvengtų citotoksinių T limfocitų atakos [22, 23]. δT ląstelės ekspresuoja δ T ląstelių receptorius ir nereikalauja antigeno pateikimo iš APC, todėl jos reaguoja anksčiau nei įprastos T ląstelės [24, 25]. Pranešama, kad žarnyno mikrobiota taip pat gali turėti įtakos šioms ląstelėms. Iida ir kt. nustatė, kad sumažėjęs oksaliplatinos poveikis pelėms be gemalų iš dalies yra dėl sumažėjusios ROS gamybos iš neutrofilų [26]. Buvo pranešta, kad Barnesiella intestinihominis daro adjuvantinį poveikį ciklofosfamido (CTX) sukeltam naviko imunitetui, skatindama IFN{10}}gaminančių δT ląstelių infiltraciją vėžio pažeidimuose [27]. Šie radiniai rodo, kad normalioms naviko infiltruojančių leukocitų funkcijoms ir geresniam terapiniam atsakui reikalingas palankus mikrobiomas. Gur ir kt. nustatė, kad Fusobacterium nucleatum Fap2 baltymas gali konkrečiai nukreipti į slopinamąjį receptorių TIGIT, esantį žmogaus NK ląstelėse, ir todėl slopina citotoksinį poveikį [9]. Klinikinis tyrimas su pacientais, sergančiais nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), parodė, kad didesnė mikrobiomų įvairovė koreliuoja su didesniu periferinių NK ląstelių dažniu ir geresniu atsaku į ICI [28]. Ir atvirkščiai, gydymas antibiotikais pakeitė žarnyno mikrobiotą šeimos lygmeniu, po to sumažėjo citotoksinės NK ląstelės ir padidėjo intrakranijinės gliomos augimas, o tai rodo, kad gausus mikrobiomas palengvino NK ląstelių kaupimąsi ir sustiprino naviko stebėjimą [29].
Adaptyvusis imunitetas
Dendritinė ląstelė
Nors DC priklauso įgimtam imunitetui, jis aptariamas adaptaciniame imunitete, atsižvelgiant į jo lemiamą vaidmenį inicijuojant T ląstelių sukeltą imuninį atsaką [30]. Panašiai kaip ir makrofagai, TME sukelta imunosupresija gali sukelti DC disfunkciją, dėl kurios gali sutrikti T ląstelių pradėjimas [30]. Naujausi duomenys atskleidė, kad kai kurie žarnyno komensaliai gali sustiprinti imuninį atsaką reguliuodami DC, o tai suteikia naują perspektyvą, kaip pagerinti imunoterapijos veiksmingumą. Buvo pranešta, kad tiek Bacteroides fragilis [31], tiek Bifidobacterium [32] skatina DC aktyvavimą ir brendimą. Ruminococcaceae gausa buvo susijusi su didesne antigenų apdorojimo ir pateikimo žymenų ekspresija [33]. Be antigeno pateikimo vaidmens, DC taip pat teikia kartu stimuliuojančius signalus T-ląstelių aktyvacijai [34]. Iida ir kt. nustatė, kad antibiotikai sumažino CD{10}} (B7–2) ekspresiją su naviku susijusioje DC [26]. Kaip CD28 ligandas ant T ląstelių, derinys prisideda prie IL-2 ekspresijos ir gamybos, palengvindamas T ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją.
Efektorinė T ląstelė
Viena vertus, DC kryžmiškai pateikia naviko antigenus MHC-I molekulėje CD8+ T ląstelėms ir skatina jas diferencijuotis į citotoksinius T limfocitus (CTL). CTL gali ne tik panaudoti perforino-granzimo kelią ir mirties ligandą, kad tarpininkautų naviko ląstelių apoptozei, bet taip pat gali išskirti daugybę citokinų, tokių kaip IFN- ir TNF-, kad veiktų tiesioginis citotoksiškumas arba sąveikautų su kitomis imuninėmis ląstelėmis. Kita vertus, CD4+ T ląsteles aktyvuoja endogeniniai antigenai, esantys MHC-II molekulėje, ir tada diferencijuojasi į pagalbines T ląsteles (Th). CD4+ Th ląstelės gali sukurti teigiamą imuninę aplinką ir palengvinti kitų imunocitų kaupimąsi bei aktyvavimą priklausomai nuo citokinų. Dėl dominuojančio T ląstelių vaidmens stebint naviką, dauguma imunoterapijų yra nukreiptos į naviką infiltruojančių T ląstelių didinimą arba jų išlaisvinimą nuo TME represijų. Taip pat buvo nustatyta, kad mikrobiomas T ląsteles paruošia naviko citotoksiškumui. Tanoue ir kt. išskyrė 11 išmatų mikrobiotos padermių iš sveikų savanorių ir nustatė, kad bakterijų mišinys gali sukelti IFN + CD8+ T ląsteles pelėms recipientams, sukeldamas nepriklausomą priešnavikinį poveikį [35]. Išmatų mėginių analizė atskleidė, kad specifinių žarnyno komensalų, tokių kaip Bifidobacterium [32] ir Ruminococcaceae [33], praturtėjimas turėjo reikšmingą teigiamą koreliaciją su CD8+ T ląstelių infiltracija naviko lovoje arba naviką nusausinančiuose limfmazgiuose. . Be to, žarnyno kommensalai taip pat stimuliuoja efektorines T ląsteles per citokinų gamybą. Kaip Th1 atsako aktyvatorius, IFN gali ne tik daryti tiesioginį citotoksinį poveikį ir padidinti MHC-I auglio ląstelėse, bet ir moduliuoti perforino ir granzimo ekspresiją. Bifidobakterijomis gydytų pelių IFN gamyba padidėjo, po to stipresnis navikui būdingas T-ląstelių atsakas ir lėtesnis naviko augimas [36]. Priešingai, antibiotikų sukelta disbiozė skatino naviko augimą, nes buvo slopinamas TNF lygis ir vėliau sumažėjo naviko endotelio adhezijos molekulių, ypač tarpląstelinės adhezijos molekulės 1 (ICAM{30}}). Pastarasis vaidina lemiamą vaidmenį gabenant leukocitus į naviko audinį [37]. Dėl to sumažėjo aktyvuotų CD8+ T ląstelių skaičius [37].
Reguliuojanti T ląstelė
pasižymi konstitucine didelio afiniteto IL-2 receptorių ekspresija, bet ribota IL-2 sekrecija [38]. Taigi, egzogeninis IL-2, kuris daugiausia gaunamas iš aktyvuotų T ląstelių, yra būtinas jų išlikimui ir funkcijoms [38]. Tregai tarpininkauja neigiamam imuniniam atsakui tiesiogiai kontaktuodami su tikslinėmis ląstelėmis ir išskirdami imunosupresines molekules, tokias kaip TGF- ir IL-10 [38]. Paprastai jie yra būtini autoimuninei tolerancijai ir imuninei homeostazei palaikyti. Tačiau esant neoplazijai, jie yra atsakingi už imuninį pabėgimą. Daugybė duomenų patvirtino, kad Tregų gausa TME numatė blogą pacientų prognozę [39, 40]. Taigi, Tregs nukreipimas į slopinamąjį TME gali būti veiksminga vėžio imunoterapijos strategija. Naujausi tyrimai parodė, kad pacientams, kurių pradinę mikrobiotą lėmė Faecalibacterium gentis ir kiti Firmicutes, buvo mažesnė periferinių tregų dalis [41], o išmatų mikrobioma, kurioje gausu Bacteroidales, buvo koreliuojama su didesniu Treg kiekiu [33]. Be to, pelėms, neturinčioms bakterijų, gavusių FMT su dideliu Bacteroidales gausu, blužnyje taip pat buvo didesnis CD4+ Foxp3+ T ląstelių kiekis [33], o tai rodo, kad tregs sumažėja kolonizuojant su palanki mikrobioma.
B ląstelė
B ląstelės dalyvauja auglio stebėjime, išskirdamos imunoglobulinus ir citokinus, taip pat tarnauja kaip APC. Tačiau kiekviena moneta turi dvi puses. Tarp įvairių potipių reguliuojančios B ląstelės gali slopinti priešnavikinį imunitetą išskirdamos imunosupresinius citokinus, tokius kaip IL-10 ir TGF-, ir sukeldamos Treg [42, 43]. Ankstesni atradimai atskleidė, kad žarnyno kommensalai gali glaudžiai sąveikauti su B ląstelėmis. Iš žarnyno mikrobiotos gauti antigenai jungiasi prie įvairių B ląstelių receptorių, kad tarpininkautų B ląstelių aktyvacijai ir diferenciacijai [44]. Jie taip pat gali netiesiogiai paveikti B ląsteles per epitelio ląsteles, T ląsteles ir mieloidines ląsteles [44]. Be to, norint palaikyti normalų IgA lygį, reikalinga kommensalinė mikrobiota, kuri yra esminė gleivinės imuniteto dalis [45]. Savo ruožtu sutrikusi IgA sekrecija ar funkcija sukelia mikrobų disbiozę [46, 47]. Be to, buvo įrodyta, kad nuolatinė mikrobiota taip pat skatino B ląstelių reguliacinį gebėjimą sumažinti storosios žarnos T ląstelių aktyvaciją, palaikydama gleivinės homeostazę [48]. Ramakrishna ir kt. parodė, kad Bacteroides fragilis arba jo kapsulinis polisacharidas A gali prisijungti prie enterinių B ląstelių, kad paskatintų IL-10 gamybą ir suvaržytų įgimtą uždegiminį atsaką centrinėje nervų sistemoje [49]. Tačiau įrodymų apie mikrobiotos moduliuotas B ląsteles naviko imunitete tebėra nedaug, todėl būsimuose tyrimuose reikia daugiau dėmesio.
Imunocitų heterogeniškumas ir dviguba uždegimo funkcija
Kalbant apie mikrobiotos poveikį imunocitams, svarbu pažymėti, kad naviką infiltruojantys imunocitai pasižymi dideliu plastiškumu pogrupių ir funkcijų požiūriu. Todėl jų imunologinį poveikį nedera tiesiog apibrėžti kaip auglį skatinantį arba naviką slopinantį. Pavyzdžiui, Foxp3+ Treg nėra susijęs su imunosupresija. Miyara ir kt. padalino CD4+ Foxp3+ Treg ląsteles į tris subpopuliacijas, sujungus Foxp3 ir CD45RA dažymą: 1) FoxP3loCD45RA+ ląstelės: poilsio tregai, kurie proliferavo ir virsta aktyvuotais Tregais; 2) FoxP3hiCD45RA− ląstelės: aktyvuotos Tregs, kurios buvo galutinai diferencijuotos ir labai slopinančios; 3) FoxP3loCD45RA− ląstelės: neslopinantys tregai, gaminantys didelius kiekius IL-2 ir IFN- [50]. Neseniai atliktas tyrimas dar labiau patvirtino heterogeninio Foxp3+ Treg egzistavimą CRC, kuris koreliavo su skirtingomis prognozėmis [51]. Tregai, turintys mažą FOXP3 ekspresiją, parodė žymiai mažesnę imunosupresinių molekulių ekspresiją, o tai rodo geresnę CRC pacientų prognozę, palyginti su Tregais, turinčiais didelę FOXP3 ekspresiją [51]. Taigi, įvertinus žarnyno mikrobiotos sukeltų Treg imunologinį poveikį be funkcinės ir fenotipinės analizės, rezultatai gali būti prieštaringi. Taip pat pripažįstama, kad δT ląstelės pasižymi imunosupresiniu fenotipu dėl IL-17 gamybos [52]. IL-17- gaminančios δT ląstelės (δT17) sergant TME buvo susijusios su didesniu atkryčiu, limfmazgių metastazėmis ir padidėjusiu mirtingumu [53]. Tačiau taip pat buvo pranešta apie naudingą δT17 vaidmenį mikrobiotos sukeltame naviko regresijoje. Cheng ir kt. nustatė, kad antibiotikais gydytų pelių δT17 ląstelių atsako indukcija buvo nepakankama, todėl atsirado daugiau ir didesnių naviko židinių bei trumpesnis išgyvenimo laikas [54]. Pridėjus δT ląstelių arba papildant IL-17, gali būti atkurtas susilpnėjęs antibiotikais gydytų pelių imuninis stebėjimas [54]. Be to, nors imunocitai ir citokinai yra pagrindiniai naviko stebėjimo komponentai, jie taip pat gali prisidėti prie naviko progresavimo moduliuodami uždegimą [55]. Pavyzdžiui, CD8+ T ląstelių aktyvinimas ir NF-κB signalizacija gali palengvinti nealkoholinio steatohepatito (NASH) perėjimą prie HCC [56]. Priešingai, prevencinis šėrimas probiotikais gali reikšmingai slopinti HCC augimą pelėms, moduliuodamas žarnyno mikrobiotą, o tai skatino priešuždegiminių Treg / Tr1 ląstelių diferenciaciją žarnyne ir sumažino priešuždegiminio Th17 pritraukimą į kepenis [57]. Imunologinis poveikis gali būti sudėtingesnis, kai atsižvelgiama į skirtingus naviko tipus ir stadijas. Taigi, prieš panaudojant mikrobiomą vėžio terapijoje, tikimasi daugiau įrodymų. Apskritai imuninė sistema yra įvairių imuninių ląstelių ir citokinų integracija. Imunologinės mikrobiomo funkcijos gali būti sinergetinės tarp įgimto ir adaptyvaus imuniteto, nes nukreipimas į vieną ląstelę ar molekulę turi ribotą poveikį. Taigi, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti rūšis, kurios gali suaktyvinti kelis imunocitus, kad sustiprintų priešnavikinį atsaką.
Galimi mikrobiotos sukeltos imunomoduliacijos mechanizmai navikuose
PAMP-TLR/NF-κB sąveika
Pirmiau minėti rezultatai rodo, kad mikrobiota gali paveikti naviko imunitetą sąveikaudama su įvairiais imunocitais, tačiau pagrindiniai mechanizmai lieka sunkiai suprantami. Gerai žinoma, kad įgimtas imunitetas atsiranda, kai modelio atpažinimo receptorius (PRR) atpažįsta su patogenu susijusį molekulių modelį (PAMP). Ankstesnis tyrimas parodė, kad Bifidobacterium bifidum ląstelių paviršiaus polisacharidai gali suaktyvinti į Toll panašų receptorių 2 (TLR2) / MyD88 kelią, kad sukeltų Tregus, parodydami tvirtą slopinamąjį gebėjimą prieš eksperimentinį kolitą [58]. Taigi pagrįsta, kad iš mikrobiotos gautas PAMP gali veikti PRR, kuris reguliuoja imuninį atsaką prieš navikus. Tarp įvairių būdų, TLR / MyD88 / branduolinio faktoriaus-κB (NF-κB) signalizacija yra labiausiai žinoma. Kostic ir kt. nustatė koreliaciją tarp didelio F. nucleatum gausumo ir aktyvuoto NF-κB CRC. NF-kB aktyvinimas paskatino priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF- ir IL-6, transkripciją, o tai gali paaiškinti imunosupresinių mieloidinių ląstelių kaupimąsi TME [59] (2 pav.). Šią mintį dar labiau patvirtino kitas tyrimas, rodantis, kad bakterinis flagellinas stimuliuoja protumorinį uždegimą per TLR5 signalizaciją [60]. Dėl sąveikos įvyko nuo IL-6-priklausoma MDSC mobilizacija, o vėliau daugiau δT ląstelių, gaminančių imunosupresinį galektiną-1, po to susilpnėjo priešnavikinis atsakas ir paspartėjo piktybinio naviko progresavimas [60] (2 pav.).
2 pav. Galimi mikrobiotos sukeltos imunomoduliacijos mechanizmai navikuose (žr. pridedamą failą). Žarnyno mikroflora gali turėti įtakos naviko imunitetui tiek lokaliai, tiek sistemiškai. Vietoje Fusobacterium gali veikti CRC ląsteles per TLR4 / MYD88 signalizacijos kelią. NF-kB aktyvinimas paskatino priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF- ir IL-6, transkripciją, todėl TME kaupiasi imunosupresinės mieloidinės ląstelės. Sistemiškai bakterinis flagellinas pagreitino distalinio piktybinio naviko progresavimą per TLR5 signalus, todėl padidėjo sisteminis IL-6 ir vėliau daugiau δT ląstelių, gaminančių imunosupresinį galektiną{10}}. Be to, enterohepatinė cirkuliacija leido iš mikrobiotos gautam PAMP ir metabolitams atlikti vaidmenį HCC. Viena vertus, HCC kontekste dėl disbiozės ir padidėjusio žarnyno pralaidumo žymiai padidėja portalinis ir sisteminis LPS. Padidėjęs LPS aktyvavo NF-κB HSC, sukeldamas uždegiminių chemokinų gamybą. Šie citokinai gali sustiprinti makrofagų ir MDSC migraciją į kepenis. Panašiai iš žarnyno gauta LTA paskatino COX2 ekspresiją, skatindama vietinę PGE2 gamybą. Tada PGE2 slopino priešnavikinį atsaką per PTGER4 receptorių imuninėse ląstelėse, pasireiškė kaip sumažėjusi IFN ir TNF gamyba, sumažinta CD103+ DC ir padidėjusi CD4+ FOXP3+ Treg. Kita vertus, gramteigiamų bakterijų, dalyvaujančių pirminės ir antrinės tulžies rūgšties konversijoje, išeikvojimas padidino CXCL16 ekspresiją. Padidėjęs CXCL16 reguliavimas sukėlė CXCR6+ NKT ląstelių kaupimąsi ir aktyvavimą, o tai slopino kepenų naviko augimą. Be to, žarnyno mikrobiota taip pat galėtų kontroliuoti antrinių limfoidinių organų imuninį tonusą per bakterijų perkėlimą. Pasirinktų gramteigiamų bakterijų rūšių perkėlimas į blužnį yra būtinas CTX skatinamam pTh17 ląstelių kaupimuisi, o tai padidina sistemines CD8+ T ląsteles ir intratumorinį CTL/Treg santykį. BA: tulžies rūgštis; CRC: gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys; TLR: į rinkliavą panašus receptorius; TME: naviko mikroaplinka; PAMP: su patogenu susijęs molekulės modelis; HCC: kepenų ląstelių karcinoma; LPS: lipopolisacharidas; MDSC: mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės; LTA: lipoteicho rūgštis; HSC: kepenų žvaigždžių ląstelė; HSEC: kepenų sinusoidinė endotelio ląstelė; SCFA: trumpos grandinės riebalų rūgštys
Cistanche tubulosa-Antitumor pranašumai
Pažymėtina, kad PAMP sukelta imunomoduliacija taip pat prasminga augliams už virškinamojo trakto ribų. Iš įvairių navikų tipų HCC yra labiausiai ištirtas, nes kepenys yra glaudžiai susijusios su žarnyno traktu tiek anatomiškai, tiek funkciškai, ty žarnyno ir kepenų ašimi [61]. Taigi žarnyno mikrobiota ir jų metabolitai gali turėti įtakos kepenų vėžiui per enterohepatinę cirkuliaciją. Ren ir kt. nustatė, kad LPS gaminančios bakterijos buvo praturtintos pacientams, sergantiems ankstyvu HCC, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, o tai rodo galimą LPS vaidmenį HCC vystyme [62]. LPS, specifinis gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės komponentas, sąveikaudamas su TLR4 sukelia įgimtą imunitetą. Paprastai LPS, perneštas į kepenis per portalų sistemą, greitai pašalinamas Kupfferio ląstelių [63]. Tačiau, sergant lėtinėmis kepenų ligomis, dėl disbiozės ir padidėjusio žarnyno pralaidumo žymiai padidėja portalinis ir sisteminis LPS [61] (2 pav.). Kaupiami duomenys parodė, kad žarnyno LPS sukeltas kepenų žvaigždžių ląstelių (HSC) aktyvavimas skatina fibrogenezę ir vėlesnę piktybinę transformaciją. Padidėjęs LPS aktyvavo NF-κB HSC per TLR-4 signalizaciją, o po to prasidėjo uždegiminių chemokinų gamyba ir ląstelės paviršiaus adhezijos molekulių ekspresija [63, 64] (2 pav.). Šie citokinai gali sustiprinti makrofagų ir MDSC migraciją į kepenis [64, 65] (2 pav.). Be to, LPS padidino HSC jautrumą TGF{21}}tarpininkaujant aktyvacijai nuo TLR4/MyD88/NF-κB priklausomu būdu [64]. Buvo pranešta, kad aktyvuoti HSC pirmiausia veikia monocitų populiacijas ir perkelia jų genų ekspresiją iš uždegiminio į imunosupresinį, palaikydami HCC vystymąsi [66]. Tačiau LPS taip pat gali veikti kaip pagrindinis naviko imuniteto aktyvinimo komponentas. B16 melanomą turinčioms pelėms po gydymo antibiotikais sumažėjo su naviku susijusių mieloidinių ląstelių TNF gamyba, todėl jos blogai reagavo į imunoterapiją. Per burną zondavimas su LPS galėtų iš esmės atkurti intratumorinių TNF gaminančių leukocitų kiekį ir terapinį atsaką laukinio tipo, bet ne TLR4-trūkumo pelėms, o tai rodo, kad imunologiniam mikrobiotos poveikiui reikalingas LPS tarpininkaujamas TLR4 aktyvinimas [26]. ]. Tačiau reikia tolesnio tyrimo, kaip žarnyno floros gauti PAMP veikia citokinų gamybą kituose tolimuose organuose.
Be LPS, lipoteicho rūgštis (LTA), pagrindinė gramteigiamų bakterijų ląstelių sienelės sudedamoji dalis, taip pat dalyvavo imunosupresijoje sergant nutukimu susijusiu kepenų vėžiu [67]. Loo ir kt. nustatė, kad pelėms, sergančioms su nutukimu susijusiu kepenų vėžiu, labai padidėjo gramteigiamas žarnyno mikrobiotas, kartu su padidėjusiu LTA kepenų naviko audiniuose [67, 68]. LTA sukėlė ciklooksigano2 (COX2) ekspresiją, kad paskatintų vietinę PGE2 gamybą senstančiose HSC per TLR2-NF-κB signalizaciją [67] (2 pav.). Tada PGE2 slopino priešnavikinį atsaką per PTGER4 receptorių imuninėse ląstelėse, o tai pasireiškė kaip sumažėjusi IFN ir TNF gamyba, sumažinta CD103+ DC ir padidėjęs CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (2 pav.). Visi šie atradimai rodo galimą TLR-PAMP derinio vaidmenį mikrobiotos sukeltame priešnavikiniame atsake. Šia prasme genetiniai PRR polimorfizmai gali trukdyti mikrobiomo ir imuninės sistemos sąveikai, o tai gali lemti skirtingą pacientų jautrumą mikrobiotai nukreiptai terapijai [69]. Pažymėtina, kad PAMP, pvz., LPS ir flagellinas, yra plačiai ekspresuojami bakterijų grupėje, šie rezultatai rodo, kad visi žarnyno kommensalai su tais pačiais PAMP turi panašų imunologinį poveikį. Tai nesuderinama su ankstesniais tyrimais, nurodant daugiau mechanizmų, paaiškinančių žarnyno mikrobiotos sukeltą imunomoduliaciją.
Iš mikrobiotos gauti metabolitai
Atsižvelgiant į gyvybiškai svarbų mikrobiotos vaidmenį metabolizme, pagrįsta manyti, kad jų metabolitai yra susiję su naviko imuniteto reguliavimu. Ankstyvųjų HCC pacientų išmatų mėginių analizė parodė, kad sumažėjo butiratą gaminančių bakterijų, o tai rodo, kad trumpos grandinės riebalų rūgštys (SCFA) yra susijusios su HCC vystymusi [62]. SCFA yra mikrobų fermentacijos produktai, gaminami gaubtinėje žarnoje. Vis labiau vertinama, kad SCFA, ypač propionatas ir butiratas, tarpininkauja priešuždegiminiam ir imunosupresiniam poveikiui sąveikaudami su G baltymu susietu receptoriumi (GPR) [70–72]. Singhas ir kt. parodė, kad butiratas buvo GPR109A agonistas [73]. Gpr109a signalizacija skatino priešuždegimines savybes storosios žarnos makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse ir leido jiems paskatinti naivių T ląstelių diferenciaciją į Treg ląsteles [73]. Gpr109a trūkumo pelės buvo jautrios kolitui ir uždegimo sukeltai gaubtinės žarnos kancerogenezei [73]. Taip pat propionato sukeltas priešuždegiminis poveikis priklausė nuo GPR 43 [74]. Be to, tiek propionatas, tiek butiratas gali veikti kaip histono deacetilazės (HDAC) inhibitoriai [74–76], per kuriuos SCFA padidino histono acetilinimą Foxp3 lokuso promotoriuje ir konservuotos nekoduojančios sekos (CNS) regionuose, pagrindiniame transkripcijos faktoriuje ir specifiniuose. slopinamųjų tregų žymeklis [75]. Šios išvados išryškino imunosupresinį SCFA vaidmenį. Tačiau Kespohl ir kt. aprašė, kad butiratas gali turėti dvikryptį poveikį, priklausomai nuo jo koncentracijos ir imunologinės aplinkos [77]. Kaip ir ankstesniuose tyrimuose, mažesnė butirato koncentracija palengvino Treg diferenciaciją, o didelė koncentracija be TGF- gali sukelti transkripcijos faktoriaus T-bet ekspresiją visuose tirtuose T ląstelių pogrupiuose ir skatinti IFN gamybą, taip prisidedant prie poliarizacijos link Th1. ląstelės [77].
cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą
Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus
【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Tulžies rūgštis yra dar vienas metabolitas, kuris pastaraisiais metais sulaukė daug dėmesio. Žmonėms iš cholesterolio gautos pirminės tulžies rūgštys toliau patenka į dvylikapirštę žarną [78]. Tada juos toliau apdoroja žarnyno bakterijos, todėl susidaro antrinės tulžies rūgštys [78]. Apie 95% tulžies rūgščių reabsorbuojama per enterohepatinę cirkuliaciją [78]. Ankstesni tyrimai parodė, kad tulžies rūgštys sukelia priešuždegiminį poveikį, stimuliuojant receptorius TGR5 ir farnesoid X receptorius (FXR) [79, 80]. McMahan ir kt. nustatė, kad tuo pačiu metu aktyvavus FXR ir TGR5, intrahepatinis Ly6Clow monocitų kaupimasis, kuris vėliau diferencijuotas į priešuždegiminius makrofagus [79]. Be to, FXR ir TGR5 agonizmas slopino priešuždegiminių citokinų gamybą kepenų makrofaguose, sukeldamas fenotipinį perėjimą prie M2-panašių makrofagų [79]. Nors priešuždegiminis poveikis leidžia tulžies rūgštims susilpninti su uždegimu susijusią žalą, imunosupresija taip pat gali paskatinti kancerogenezę. Kitas neseniai atliktas tyrimas parodė, kad blokuojant tulžies rūgšties biotransformaciją buvo slopinamas kepenų vėžys per chemiškai pritraukiančias natūralias žudikas T ląsteles (NKT), kurios yra įgimtos T limfocitai, ekspresuojantys ir TCR, ir įgimtus imuninius receptorius. Jie atpažįsta lipidų antigenus, kuriuos pateikia molekulė CD1d [81–83]. Ma ir kt. nustatė, kad pirminės tulžies rūgštys padidino CXCL16 ekspresiją, o antrinės tulžies rūgštys parodė priešingą poveikį [81]. Gydymas antibiotikais sukėlė gramteigiamų bakterijų, dalyvaujančių pirminės ir antrinės tulžies rūgšties konversijoje, išeikvojimą, todėl padidėjo CXCL16 ekspresija [81] (2 pav.). Kaip vienintelis CXCR6 ligandas, CXCL16 padidintas reguliavimas sukėlė CXCR6+ NKT ląstelių kaupimąsi ir aktyvavimą, kurios gamino daugiau IFN ir slopino kepenų naviko augimą [81] (2 pav.). Šėrimas antrinėmis tulžies rūgštimis arba kolonizacija su tulžies rūgštį metabolizuojančiomis bakterijomis panaikino ir NKT ląstelių kaupimąsi, ir pelių naviko slopinimą [81]. Panašūs atradimai buvo patvirtinti pacientams, sergantiems pirminiu kepenų vėžiu [81].
Imunomoduliacija antriniuose limfoidiniuose organuose
Ankstesni tyrimai patvirtino, kad žarnyno mikrobiota taip pat turėjo įtakos neoplazijai už virškinamojo trakto ribų, o tai rodo, kad žarnyno kommensalai gali turėti sisteminį poveikį. Naujausi tyrimai parodė, kad žarnyno mikrobiotos ekosistema gali kontroliuoti ne tik žarnyno imuninę homeostazę, bet ir antrinių limfoidinių organų imuninį tonusą per bakterijų perkėlimą, galiausiai formuojant TME. Viaud ir kt. nustatė, kad CTX pakenkė žarnyno barjero vientisumui, todėl pasirinktos gramteigiamų bakterijų rūšys (įskaitant Lactobacillus johnsonii ir Enterococcus hirae) perkeliamos į antrinius limfoidinius organus, o tai yra būtina CTX skatinamam pTh17 ląstelių (kurioms būdingas būdingas požymis) kaupimasis. Th1 ląstelės ir Th17 ląstelės) ir terapinis poveikis [84] (2 pav.). Tolesnė analizė parodė, kad E. hirae perkėlimas į antrinius limfoidinius organus gali turėti adjuvantinį poveikį sisteminiam ir vietiniam imuniniam atsakui, kurį sukelia CTX [2]. Sistemiškai E. hirae palengvino efektorinių CD8+ T ląstelių kaupimąsi [27] (2 pav.). Lokaliai jis padidino intratumorinį CTL/Treg santykį [27] (2 pav.). Įdomu tai, kad abu tyrimai parodė atminties Th1 ląstelių atsaką į specifines bakterijas po gydymo CTX. Be to, Daillere ir kt. nustatė, kad atminties Th1 ląstelės, atpažįstančios E. hirae ir B. intestinihominis, prognozuoja ilgesnį išgyvenimą be progresavimo (PFS) pažengusiems plaučių ir kiaušidžių vėžiu sergantiems pacientams, gydytiems chemoterapija [27]. Šiai nuomonei pagrįsti kitas tyrimas parodė, kad cirkuliuojančios CD8+ T ląstelės iš su HBV susijusių HCC pacientų parodė žymiai didesnį atsaką į bakterijas, įskaitant Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis ir Enterococcus hirae, palyginti su sveiki kontroliniai asmenys [85]. Šie į bakterijas reaguojantys atsakai priklausė nuo antigeną pristatančių monocitų buvimo ir buvo ribojami I klasės MHC [85]. Be to, jie taip pat pastebėjo, kad Bifidobacterium longum reaktyvių ir Enterococcus hiraereaktyvių CD8+ T ląstelių proporcijos taip pat buvo teigiamai koreliuojamos su CD8+ T ląstelių ir Foxp3+ Treg santykiu. kaip HCC pacientų išgyvenamumo be ligos (DFS) laikas po naviko rezekcijos [85]. Šie radiniai patvirtina ryšį tarp bakterijoms specifinio T-ląstelių atsako, sustiprinto priešnavikinio imuniteto ir geresnių rezultatų, o tai rodo galimą molekulinę mimiką tarp specifinių kommensalų ir naviko antigenų [86]. Nors tikslūs mikrobiotos sukelto naviko imuniteto mechanizmai iš esmės nežinomi, esami įrodymai rodo galimą priežasties ir pasekmės ryšį, kai žarnyno mikrobiomas gali turėti skirtingą įtaką naviko imunitetui tiek lokaliai, tiek sistemiškai. Šios išvados rodo galimybę panaudoti mikrobiomą vėžio imunoterapijoje.
Žarnyno mikrobiota ir ICI
Imuninės kontrolės taško vaidmuo naviko imunitete
Imuninės kontrolės taško baltymai, įskaitant citotoksinį T limfocitų antigeną-4 (CTLA-4), užprogramuotą mirtį 1 (PD-1) ir jo ligando užprogramuotą mirties ligandą 1 (PDL1), gali perduoti slopinamuosius signalus. neigiamai reguliuoti imuninę sistemą. PD-1 daugiausia ekspresuojamas aktyvuotose T, B ir mieloidinėse ląstelėse, o jo ligandas PD-L1 plačiai ekspresuojamas įvairiose imuninėse ir neimuninėse ląstelėse [87]. Suaktyvinus T ląsteles, citokinai, išskiriami iš aktyvuotų naviką infiltruojančių limfocitų (TIL), tokie kaip IFN-, gali sukelti PD-L1 ekspresiją TME. Sujungimas tarp PD-1 ir PD-L1 sukelia aktyvuotų T ląstelių energiją, išsekimą ir apoptozę, nes slopina PI3K-Akt ir Ras-MEK-Erk signalizacijos kelius [88, 89]. Be to, besikaupiantys tyrimai parodė, kad PD-1/PD-L1 ašis taip pat darė neigiamą poveikį kitų imunocitų priešnavikiniam aktyvumui. Pavyzdžiui, Karyampudi ir kt. nustatė, kad PD-1 buvo padidintas į naviką infiltruojančiame DC ir dėl to buvo slopinama nuo NF-κB priklausoma citokinų gamyba, antigeno pateikimas ir kostimuliacinės molekulės ekspresija [90]. Kitas neseniai atliktas tyrimas taip pat parodė, kad PD-1 ekspresija TAM neigiamai koreliavo su fagocitiniu potencialu prieš naviko ląsteles, o PD-1/PD-L1 blokavimas padidino makrofagų fagocitozę, sumažino naviko augimą ir pailgino pelių išgyvenamumą. [91]. CTLA-4 yra kitas slopinantis receptorius, ekspresuojamas aktyvuotose T ląstelėse. Kaip minėta anksčiau, norint suaktyvinti T ląsteles, reikėjo kostimuliacinių signalų kartu su TCR signalizacija, tarp kurių labiausiai žinoma sąveika tarp B7 ant APC ir CD28 ant T ląstelių. Kaip CD28 šeimos narys, CTLA-4 turi tą patį ligandą su CD28, bet turi didesnį afinitetą su ligandu. Vadinasi, CTLA-4 konkurencingai jungiasi su B7 ir sukelia T ląstelių disfunkciją. Be to, receptorių endocitozės metu ligandas gali būti internalizuotas kartu su CTLA-4 ir suskaidytas CTLA-4- ekspresuojančiose ląstelėse, todėl trūksta kostimuliuojančio ligando CD28 ir dėl to padidėja T ląstelių slenkstis. aktyvinimas [92]. Be to, CTLA{50}} taip pat yra konstituciškai ekspresuojamas Treguose ir atlieka lemiamą vaidmenį Treg sukeliamoje imunosupresijoje [93].
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Tikslinis mikrobiomas ICI
Kontroliniai taškai yra būtini siekiant išvengti per didelio imuninio atsako stimuliavimo ir palaikyti imuninę toleranciją savaiminiams antigenams. Tačiau auglių kontekste jie yra susiję su pažeistu priešnavikiniu imunitetu ir prastais klinikiniais rezultatais. ICI, pvz., CTLA-4 antikūnai ir anti-PD-1/PD-L1 antikūnai, gali specifiškai blokuoti šiuos imuninės sistemos kontrolinius taškus ir sustiprinti priešnavikinį imunitetą, todėl yra laikomi proveržiu vėžio imunoterapijoje. Jo veiksmingumas buvo pripažintas sergant daugeliu piktybinių navikų, tokių kaip melanoma, NSCLC ir inkstų ląstelių karcinoma (RCC). Tačiau ne visi pacientai gerai reaguoja į gydymą. Galimi terapinio prognozavimo biomarkeriai yra PD-L1 ekspresija, naviko mutacijų našta, mikrosatelito nestabilumas ir naviką infiltruojantys limfocitai, tačiau nė vienas iš jų negali visiškai paaiškinti terapinio atsako skirtumo. Naujausi duomenys parodė, kad žarnyno mikrobiota gali pagerinti klinikinį atsaką į ICI [31–33, 36, 94]. Dar 2015 metais Vetizou ir kt. nustatė, kad pelėms, neturinčioms gemalų, CTLA-4 blokados priešnavikinis poveikis susilpnėjo, o iš naujo kolonizuotos pelės, neturinčios bakterijų su bakterijų rūšimis, tokiomis kaip Bacteroides fragilis, gali atgauti gydomąjį atsaką [31]. Sivan ir kt. taip pat parodė, kad pelių, turinčių skirtingus komensalinius mikrobus, melanomos augimo greitis ir atsakas į PD-L1 blokadą skiriasi, o tai galėjo būti pašalinta naudojant kartu ir išmatomis FMT [32]. Tolesnė analizė nustatė, kad Bifidobacterium yra teigiamas terapinio atsako reguliatorius [32]. Šie ikiklinikiniai modeliai parodė, kad norint užtikrinti ICI veiksmingumą, reikalinga žarnyno mikrobiota. Gopalakrishnan ir kt. patvirtino hipotezę vėžiu sergantiems pacientams [33]. Nustatydami anti-PD-1 gydymą, jie nustatė reikšmingus žarnyno mikrobiomų įvairovės ir sudėties skirtumus tarp reaguojančių ir nereaguojančių [33]. Palankus žarnyno mikrobiomas, pasižymintis didesne įvairove ir santykiniu Ruminococcaceae gausu, yra susijęs su geresne klinikine baigtimi po anti-PD-1 gydymo [33]. Panašus rezultatas buvo nustatytas Kinijos pacientams [29]. Vėliau buvo nustatyta, kad daugiau komensalų koreliuoja su klinikine ICI nauda (1 lentelė), pvz., Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genties ir kitų Firmicutes [41]. Pakartotinai kolonizuotos pelės, neturinčios bakterijų, su išmatų mėginiais iš reaguojančių asmenų arba dominuojančia mikrobiota, gali pagerinti ICI priešnavikinį poveikį [36, 94]. Pažymėtina, kad taip pat yra specifinių bakterijų, kurių gausa koreliavo su nejautrumu imunoterapijai (1 lentelė). Zheng ir kt. pranešė apie dinamišką žarnyno mikrobiomo kitimą HCC sergančių pacientų anti-PD-1 imunoterapijos metu [97]. Neatsakiusiųjų proteobakterijų žymiai padaugėjo ir 12 savaitę tapo vyraujantis [97]. Chaput ir kt. nustatė, kad pacientams, kurių klinikinė ICI nauda buvo menka [41], pradžioje buvo didelė Bacteroides dalis, o tai prieštarauja ankstesniems duomenims, rodantiems Bacteroides rūšių sinergiją ICI [31, 95]. Mažas su mikrobiota susijusių tyrimų atitikimas gali būti siejamas su mikrobiomų analizės metodais, pabrėžiant mikrobiomų analizės metodų standartizavimo svarbą [95]. Manoma, kad metagenominis šautuvų sekvenavimas (MSS) yra pranašesnis už dažniausiai naudojamą 16S RNR sekos nustatymą, nes jis gali ne tik išvengti PGR paklaidų, atsirandančių pasirinkus pradmenis ir 16S rRNR kintamą sritį, bet ir atskleisti funkcinius kelius [95, 102 ]. Dar svarbiau, kad MSS yra geresnė didesnės skiriamosios gebos požiūriu, nes tai pačiai genčiai priklausančios bakterijos gali turėti skirtingą poveikį naviko imunitetui ir imunoterapijai [103]. Be to, šeimininko kintamieji gali turėti įtakos žarnyno mikrobiomui, tačiau daugumoje į mikrobiotą nukreiptų tyrimų neatsižvelgta į šiuos klaidinančius veiksnius. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad šeimininko kintamieji, tokie kaip alkoholio vartojimo dažnis ir žarnyno judėjimo kokybė, gali turėti didelės įtakos mikrobų sudėčiai [104]. Taigi, tiriant ryšį tarp vėžio / terapinio atsako ir žarnyno mikrobiotos, parenkant palyginimo grupes nekoreguojant šių šeimininkų faktorių, gali būti gauta klaidinga koreliacija. Painiojančių kintamųjų atvejų ir kontrolės priemonių suderinimas gali sumažinti mikrobiotos skirtumus ir padidinti atsparumą bei atkuriamumą nustatant bakterijų taksonus, kurie iš tikrųjų yra susiję su žmogaus ligomis [104].
Kadangi žarnyno mikrobiota yra susijusi su terapiniais atsakais, bet kokie vaistai, galintys pakeisti žarnyno mikrobiotą, gali turėti įtakos ICI veiksmingumui. Routy ir kt. tyrė vėžiu sergančius pacientus dėl antibiotikų vartojimo 2 mėnesius prieš arba 1 mėnesį po pirmojo gydymo PD-1/PD-L1 inhibitoriumi [94]. Jie nustatė, kad antibiotikai pakenkė klinikinei naudai, kuri pasireiškė trumpesniu PFS ir bendru išgyvenamumu (OS) [94]. Tačiau protonų siurblio inhibitoriai (PSI) neturėjo įtakos gydymo veiksmingumui, o tai gali būti siejama su tuo, kad PSI nepakeitė žarnyno komensalių įvairovės [35]. Įdomu tai, kad žarnyno mikrobiota taip pat koreliavo su ICI sukeltų su imunitetu susijusių nepageidaujamų reiškinių (irAE) atsiradimu. Išankstinis gydymas vankomicinu sukėlė daug anksčiau prasidėjusį ir sunkesnį anti-CTLA{10}}sukeltą pelių kolitą, o Bifidobacterium skyrimas galėjo palengvinti kolitą nepaveikdamas atsako prieš vėžį [105]. Be to, kitame tyrime buvo nustatyta, kad B. breve ir L. rhamnosum yra dvi funkcinės rūšys, atsakingos už žarnyno irAE mažinimą [106]. Į mikrobiotą nukreiptos imunoterapijos iššūkis yra tai, kaip suderinti veiksmingumą ir irAE, nes ICI sukelta imuninė reaktyvacija neapsiriboja TME. 16S rRNR sekos nustatymas parodė, kad Firmicutes dominuoja pradinėje pacientų, linkusių sirgti ICI sukeltu kolitu, mikrobiotoje, o Bacteroidetes gentis buvo susijusi su atsparumu kolitui [41]. Šie rezultatai atitiko ankstesnius duomenis, rodančius, kad irAE buvimas prognozuoja geresnį klinikinį rezultatą ICI [107–110]. Tačiau 11 bakterijų padermių, išskirtų iš sveikų donorų išmatų, vienu metu gali padidinti ICI jautrumą ir susilpninti jų kolitogeninį šalutinį poveikį pelėms, sergančioms adenokarcinoma [111]. Tikimasi daugiau įrodymų, kad galėtume tinkamai manipuliuoti žarnyno mikrobiota, kad padidintume veiksmingumą ir sumažintume irAE.
1 lentelė Mikrobų taksonominių / metabolinių profilių ir terapinio atsako į ICI sąsaja
1 lentelė Mikrobų taksonominių/metabolinių profilių ir terapinio atsako į ICI sąsaja (tęsinys)
Nors didžiuliai duomenys rodo, kad antibiotikų skyrimas neigiamai veikia ICI rezultatus (2 lentelė), dėl galimo šališkumo sunku įtraukti antibiotikus į vėžio imunoterapijos praktiką. Pirma, šie tyrimai paprastai yra retrospektyvi analizė be įsikišimo. Antibiotikų, kurie gali labai pakeisti mikrobiomo sudėtį, klasė, dozės ir trukmė negali būti suvienodinti. Be to, pacientai, gydomi antibiotikais, prieš pirmąjį ICI gydymą gali atsigauti į pradinę mikrobiomų sudėtį. Todėl po antibiotikų vartojimo ir prieš gydymą būtina išanalizuoti mikrobiotos sudėtį. Antra, antibiotikai skirti infekcijai, o tai reiškia, kad pradinė antibiotikų grupės uždegiminė būklė in vivo skiriasi nuo kontrolinės grupės. Gali būti, kad infekcija, ypač sunki infekcija, kenkia ICI veiksmingumui ir prognozei. Trečia, antibiotikų funkcijos neapsiriboja vien komensalų sutrikdymu. Vis labiau pripažįstama, kad antibiotikai atlieka sudėtingą vaidmenį vėžio vystymuisi ir gydymui. Viena vertus, kai kurie antibiotikai yra naudojami kaip vaistai nuo vėžio, naudojant mechanizmus, nepriklausomus nuo mikrobiomo. Šie antibiotikai daugiausia yra peptidai ir antrachinonai, turintys antiproliferacinių, proapoptotinių ir anti-EMT savybių [134]. Kita vertus, per didelis antibiotikų vartojimas taip pat gali sukelti vėžį dėl žarnyno disbiozės sukelto lėtinio uždegimo, normalios audinių metabolizmo pokyčių arba tiesioginio genotoksiškumo [134, 135]. Todėl sumažėjusi ICI klinikinė nauda negali būti tiesiog siejama su žarnyno mikrobiotos išeikvojimu. Galiausiai antibiotikų grupės imties dydis yra palyginti mažas, o tai gali sumažinti išvadų patikimumą.
2 lentelė Naujausi tyrimai, tiriantys ryšį tarp antibiotikų vartojimo ir ICI veiksmingumo vėžiu sergantiems pacientams
2 lentelė Naujausi tyrimai, tiriantys ryšį tarp antibiotikų vartojimo ir ICI veiksmingumo vėžiu sergantiems pacientams (tęsinys)
2 lentelė Naujausi tyrimai, tiriantys ryšį tarp antibiotikų vartojimo ir ICI veiksmingumo vėžiu sergantiems pacientams (tęsinys)
Be antibiotikų, vėžio imunoterapijoje perspektyvios ir kitos žarnyno mikrobiomo moduliavimo strategijos. Neseniai atliktame vienos grupės tyrime buvo įvertintas saugumas ir veiksmingumas, sukeltas FMT kartu su anti-PD-1, gydant anti-PD-1-atsparią melanomą [136]. Šis derinys buvo gerai toleruojamas ir panaikino nejautrumą PD-1 blokadai 6 iš 15 pacientų [136]. Panašiai ir kitame I fazės klinikiniame tyrime buvo pastebėtas klinikinis atsakas 3 iš 10 anti-PD-1 atsparios melanomos pacientų po FMT [137]. Abu tyrimai parodė, kad FMT gali pakeisti žarnyno mikrobiomą, kuris perprogramavo TME, kad įveiktų atsparumą ICI. Mikrobiotos moduliavimo terapinė vertė vėžio imunoterapijoje dar turi būti įrodyta geriau suplanuotais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo didesni imčių dydžiai (3 lentelė).
Išvada ir perspektyva
Sukaupti įrodymai parodė, kad kommensalinė mikrobiota įvairiais mechanizmais gali paveikti priešnavikinį imunitetą. Tačiau į žarnyno mikrobiotą nukreipta imunoterapija dar turi nuveikti ilgą kelią. Pirma, ryšys tarp žarnyno mikrobiomo ir vėžio yra daugialypis ir greičiausiai dvikryptis. Svarbu išsiaiškinti, kuri gentis ar net rūšis gali būti panaudota skatinant žmonių priešnavikinį atsaką. Antra, kadangi dauguma tyrimų buvo atlikti su pelėmis arba in vitro, reikia atlikti daugiau klinikinių tyrimų, kad būtų galima išplėsti išvadas nuo pelių ir žmonių. Klinikinėje praktikoje situacija yra sudėtingesnė, nes skirtingi navikų tipai ir stadijos, ankstesnis gydymas ir įvairūs šeimininko veiksniai gali sutrikdyti žarnyno mikrobiotos sudėtį. Trečia, imunocitų fenotipai ir funkcijos TME buvo nevienalytės. Be to, TME linkęs sukelti anerginį arba imunosupresinį fenotipą, dėl kurio atsiranda terapinis atsparumas. Taigi, norint sukelti veiksmingą priešnavikinį imuninį atsaką, būtina padidinti naviko infiltruojančių imunocitų skaičių, bet jo nepakanka. Taip pat svarbu paskatinti jų poliarizaciją link norimo fenotipo. ICI, kartu su kitomis terapijomis, kuriomis siekiama panaikinti slopinamąjį TME, tikriausiai turi skirtumą. Galiausiai, kai kurie duomenys parodė, kad mikrobiota gali atlikti tik pagalbinį vaidmenį gydant kitus vėžio gydymo būdus [27, 84], o kai kurie tyrimai parodė, kad žarnyno kommensalai galėjo nepriklausomai paveikti naviko augimą [33, 138]. Dar reikia nustatyti, ar kai kurios rūšys, kurios ankstesniuose tyrimuose buvo laikomos „nenaudingomis“, gali turėti įtakos, kai jos derinamos su kitais įprastiniais gydymo būdais. Apskritai esami įrodymai yra tik „ledkalnio viršūnė“ apie sunkiai suvokiamą tinklą tarp mikrobiomo ir naviko stebėjimo. Nepaisant naujų duomenų, patvirtinančių manipuliavimo mikrobiota potencialą gerinant klinikinius rezultatus, reikia aiškesnio supratimo apie šios sąveikos mechanizmus, kad žarnyno mikrobiota būtų įtraukta į klinikinę praktiką kaip adjuvantinį režimą, o tai taip pat yra iššūkis dabartiniame ir būsimame darbe.
3 lentelė Vykdomi klinikiniai tyrimai, tiriantys ryšį tarp žarnyno mikrobiomų intervencijų ir imunoterapijos
3 lentelė Vykdomi klinikiniai tyrimai, tiriantys ryšį tarp žarnyno mikrobiomų intervencijų ir imunoterapijos (tęsinys)
Nuorodos
1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing innate immunity in cancertherapy. Gamta. 2019;574(7776):45–56.
2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL ir kt. Įgimtas ar adaptyvus imunitetas? Natūralių žudikų ląstelių pavyzdys. Mokslas. 2011;331(6013):44–9.
3. Chen DS, Mellman I. Onkologija susitinka su imunologija: vėžio ir imuniteto ciklas. Imunitetas. 2013;39(1):1–10.
4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Žarnų mikrobiota uždegiminės žarnyno ligos patogenezėje. Clin J Gastroenterolis. 2018;11(1):1–10.
5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Išmatų mikrobiotos transplantacija, skirta Clostridium difficile infekcijai gydyti, sisteminė apžvalga. J Clin Gastroenterolis. 2014;48(8):693–702.
6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G ir kt. Ilgalaikis išmatų mikrobiotos transplantacijos saugumas ir veiksmingumas sergant aktyviu opiniu kolitu. Vaistų sauga. 2019 m.; 42(7):869–80.
7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A ir kt. Fap2 tarpininkauja Fusobacterium nucleatum kolorektalinės adenokarcinomos praturtėjimui, prisijungdamas prie naviko ekspresuoto Gal-GalNAc. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2016;20(2): 215–25.
8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J ir kt. Žmogaus žarnyno mikrobiomas ir storosios žarnos vėžio rizika. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.
9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA ir kt. Fusobacterium nucleatum gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinomos audinyje ir paciento prognozė. Žarnynas. 2016;65(12):1973–80.
10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J ir kt. Fusobacterium nucleatum infekcija yra paplitusi sergant žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299–306.
11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F ir kt. Kepenų ląstelių karcinoma yra susijusi su žarnyno mikrobiotos profiliu ir uždegimu sergant nealkoholine riebaline kepenų liga. Hepatologija. 2019;69(1):107–20.
12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, Masuda M, Takahashi S ir kt. Iš eilės vartojant per burną Bifidobacterium longum MM-2, pagerinama gynybos sistema nuo gripo viruso infekcijos, padidinant natūralų žudikų ląstelių aktyvumą pelių modelyje. Microbiol Imunol. 2015;59(1):1–12.
13. DeNardo DG, Ruffell B. Makrofagai kaip naviko imuniteto ir imunoterapijos reguliatoriai. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.
14. Noy R, Pollard JW. Su naviku susiję makrofagai: nuo mechanizmų iki terapijos (t. 41, pg 49, 2014). Imunitetas. 2014;41(5):866.
15. Qian B, Pollard JW. Makrofagų įvairovė padidina naviko progresavimą ir metastazes. Ląstelė. 2010;141(1):39–51.
16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X ir kt. Žarnyno disbakteriozės sukeltas IL-25 skatina HCC vystymąsi alternatyviai aktyvindamas makrofagus naviko mikroaplinkoje. J Exp Clin Canc Res. 2019 m.; 38(303).
17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X ir kt. Žarnyno mikrobiotos stimuliuojama katepsino K sekrecija tarpininkauja TLR4-priklausomai M2 makrofagų poliarizacijai ir skatina naviko metastazes sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Ląstelių mirties skirtumas. 2019;26(11):2447–63.
18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y ir kt. Nauja Bacteroides fragilis padermė sustiprina fagocitozę ir poliarizuoja M1 makrofagus. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).
19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J ir kt. Imunosupresija, kurią sukelia mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės (MDSC) naviko progresavimo metu. Britas J vėžys. 2019;120(1):16–25.
20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W ir kt. Lėtinis uždegimas skatina mieloidinių supresorių ląstelių aktyvaciją, blokuojančią priešnavikinį imunitetą transgeninėje pelių melanomos modelyje. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.
21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S ir kt. Enterotoksigeninės Bacteroides fragilis sukeltos pelių gaubtinės žarnos naviko atsiradimo mieloidinis imuninis parašas. Gleivinės imunolis. 2017;10(2):421–33.
22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Natural killer cell-mediated immunosurveillance of human cancer. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.
23. Guillerey C, Huntington ND, Smythas MJ. Nukreipimas į natūralias ląsteles žudikus vėžio imunoterapijoje. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.
24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N ir kt. Gama delta T ląstelės ir jų galimybės imunoterapijai. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.
25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Gama delta T ląstelių vaidmuo kepenų ligose ir jo ryšys su žarnyno mikrobiota. Pasaulis J Gastroenterolis. 2020;26(20):2559–69.
26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA ir kt. Kommensalinės bakterijos kontroliuoja vėžio atsaką į gydymą, moduliuodamos naviko mikroaplinką. Mokslas. 2013;342(6161):967–70.
27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V ir kt. Enterococcus hirae ir Barnesiella intestinihominis palengvina ciklofosfamido sukeltą terapinį imunomoduliacinį poveikį. Imunitetas. 2016;45(4):931–43.
28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M ir kt. Fusobacterium nucleatum Fap2 baltymo prisijungimas prie žmogaus slopinančio receptoriaus TIGIT apsaugo navikus nuo imuninių ląstelių atakos. Imunitetas. 2015;42(2):344–55.
29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y ir kt. Žarnyno mikrobiomų įvairovė yra susijusi su palankiu atsaku į priešprogramuotą mirtį 1 imunoterapiją Kinijos pacientams, sergantiems NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.
30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A ir kt. Žarnyno mikrobiotos pokyčiai turi įtakos gliomų augimui ir įgimtoms imuninėms ląstelėms, dalyvaujančioms pelių naviko imuninėje stebėjime. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.
31. Fu C, Jiang A. Dendritinės ląstelės ir CD8 T ląstelių imunitetas naviko mikroaplinkoje. Priekinis imunolis. 2018;9(3059).
32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C ir kt. Priešvėžinė imunoterapija CTLA-4 blokada priklauso nuo žarnyno mikrobiotos. Mokslas. 2015;350(6264):1079–84.
33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM ir kt. Commensal Bifidobacterium skatina priešnavikinį imunitetą ir palengvina anti-PD-L1 veiksmingumą. Mokslas. 2015;350(6264):1084–9.
34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Į navikus infiltruojančios dendritinės ląstelės vėžio patogenezėje. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.
35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y ir kt. Apibrėžtas komensalinis konsorciumas sukelia CD8 T ląsteles ir priešvėžinį imunitetą. Gamta. 2019;565(7741):600–5.
36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M ir kt. Kommensinis mikrobiomas yra susijęs su anti-PD-1 veiksmingumu metastazavusia melanoma sergantiems pacientams. Mokslas. 2018;359(6371):104–8.
37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ ir kt. Virškinimo trakto disbiozė padidina distalinio naviko progresavimą slopindama leukocitų prekybą. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.
38. Tanaka A, Sakaguchi S. Reguliuojančios T ląstelės vėžio imunoterapijoje. Cell Res. 2017;27(1):109–18.
39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T ląstelės, DC pogrupiai, Foxp3 ir IDO ekspresija yra nuspėjami skrandžio vėžio prognozės rodikliai. Vėžys Med-JAV. 2019;8(17):7330–44.
40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Prognostinė naviką infiltruojančių FoxP3(+) reguliuojančių T ląstelių reikšmė vėžiui: sisteminė apžvalga ir metaanalizės. Sci RepUK. 2015;5(15179).
41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C ir kt. Pradinė žarnyno mikrobiota prognozuoja klinikinį atsaką ir kolitą pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma, gydomiems ipilimumabu. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.
42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D ir kt. Imunosupresinės plazmos ląstelės trukdo nuo T ląstelių priklausomai imunogeninei chemoterapijai. Gamta. 2015;521(7550):94–235.
43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. B limfocitų nebuvimas sumažina T reguliuojančių ląstelių skaičių ir funkciją bei padidina priešnavikinį atsaką pelių naviko modelyje. Vėžys Imunol Imun. 2011;60(5):609–19.
44. Kim M, Kim CH. Humoralinio imuniteto reguliavimas žarnyno mikrobų produktais. Žarnyno mikrobai. 2017;8(4):392–9.
45. Honda K, Littman DR. Adaptyviosios imuninės homeostazės ir ligų mikrobiota. Gamta. 2016;535(7610):75–84.
46. Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y ir kt. Slopinantis receptorius PD-1 reguliuoja IgA atranką ir bakterijų sudėtį žarnyne. Mokslas. 2012;336(6080):485–9.
47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T ir kt. Nenormalus segmentuotų gijinių bakterijų išsiplėtimas IgA stokojančiame žarnyne. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.
48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T ir kt. Mikrobiota palaiko storosios žarnos homeostazę, aktyvuodama TLR2/MyD88/PI3K signalizaciją IL-10- gaminančiose reguliuojančiose B ląstelėse. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.
49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polisacharidas A sukelia IL-10 išskiriančias B ir T ląsteles, kurios apsaugo nuo virusinio encefalito. Nat Commun. 2019;10(2153).
50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A ir kt. Žmogaus CD4(+) T ląstelių, išreiškiančių FoxP3 transkripcijos faktorių, funkcinė atskyrimo ir diferenciacijos dinamika. Imunitetas. 2009;30(6):899–911.
51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K ir kt. Dvi FOXP3 (+) CD4 (+) T ląstelių subpopuliacijos aiškiai kontroliuoja gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognozę. Nat Med. 2016;22(6):679.
52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gama delta T ląstelės: netikėti vėžio vystymosi ir progresavimo reguliatoriai. Vėžio tendencijos. 2017 m.; 3(8):561–70.
53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR ir kt. Plokščialąsteliniai navikai pritraukia gama delta T ląsteles, gaminančias IL17 arba IFN gama, priklausomai nuo naviko stadijos. Cancer Immunol Res. 2017 m.; 5(5):397–407.
54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W ir kt. Mikrobiota moduliuoja naviko imuninį stebėjimą plaučiuose per gama delta T17 nuo imuninių ląstelių priklausomą mechanizmą. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.
55. Schwabe RF, Greten TF. Žarnyno mikrobiomas HCC – mechanizmai, diagnostika ir terapija. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.
56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K ir kt. Intrahepatinių CD8(+) T ląstelių ir NKT ląstelių metabolinis aktyvinimas sukelia nealkoholinį steatohepatitą ir kepenų vėžį per kryžminį pokalbį su hepatocitais. Vėžio ląstelė. 2014;26(4):549–64.
57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G ir kt. Probiotikų moduliuojama žarnyno mikrobiota slopina kepenų ląstelių karcinomos augimą pelėms. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.
58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A ir kt. Bifidobacterium bifidum ląstelių paviršiaus polisacharidai skatina Foxp3 (+) reguliuojančių T ląstelių susidarymą. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).
59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M ir kt. Fusobacterium nucleatum stiprina žarnyno navikų susidarymą ir moduliuoja naviko ir imuninės sistemos mikroaplinką. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2013;14(2):207–15.
60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A ir kt. Mikrobų sukeltas TLR5-Priklausomas signalas valdo distalinį piktybinį progresavimą per naviką skatinantį uždegimą. Vėžio ląstelė. 2015;27(1):27–40.
61. Yu L, Schwabe RF. Žarnyno mikrobiomas ir kepenų vėžys: mechanizmai ir klinikinis vertimas. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.
62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H ir kt. Žarnyno mikrobiomų analizė kaip tikslinių neinvazinių ankstyvosios kepenų ląstelių karcinomos biomarkerių įrankis. Žarnynas. 2019;68(6):1014–23.
63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Į rinkliavą panašus receptorius 4 tarpininkauja uždegiminiam signalizavimui, kurį sukelia bakterinis lipopolisacharidas žmogaus kepenų žvaigždžių ląstelėse. Hepatologija. 2003;37(5):1043–55.
64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA ir kt. TLR4 sustiprina TGF-beta signalizaciją ir kepenų fibrozę. Nat Med. 2007 m.; 13(11):1324–32.
65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M ir kt. Auglio sukurtas interleukinas-8 pritraukia žmogaus mieloidinės kilmės slopinančias ląsteles ir skatina neutrofilų ekstraląstelinių spąstų (NET) išspaudimą. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.
66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H ir kt. Kepenų žvaigždžių ląstelių ir monocitų sąveika prisideda prie blogos kepenų ląstelių karcinomos prognozės. Hepatologija. 2015;62(2):481–95.
67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y ir kt. Žarnyno mikrobiota skatina su nutukimu susijusį kepenų vėžį per PGE (2) sukeltą priešnavikinio imuniteto slopinimą. Vėžio atradimas. 2017;7(5):522–38.
68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S ir kt. Nutukimo sukeltas žarnyno mikrobų metabolitas skatina kepenų vėžį per senėjimo sekreciją. Gamta. 2013;499(7456):97–101.
69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Dydis nesvarbus: komensaliniai mikroorganizmai formuoja naviką skatinančius uždegimus ir priešnavikinį imunitetą. Oncoscience. 2015;2(3):239–46.
70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T ir kt. Faecalibacterium prausnitzii gamina butiratą, kuris palaiko Th17/Treg pusiausvyrą ir pagerina kolorektalinį kolitą, slopindamas histono deacetilazę 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.
71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y ir kt. Mikrobinis metabolitas butiratas palengvina M2 makrofagų poliarizaciją ir funkciją. Sci Rep-UK. 2016 m.;(6, 24838).
72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H ir kt. Iš mikrobiotos gautas butiratas riboja autoimuninį atsaką skatindamas folikulų reguliuojančių T ląstelių diferenciaciją. Biomedicina. 2020 m.; 58(102913).
73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H ir kt. Gpr109a, niacino ir kommensalinio metabolito butirato, aktyvinimas slopina storosios žarnos uždegimą ir kancerogenezę. Imunitetas. 2014;40(1): 128–39.
74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M ir kt. Mikrobų metabolitai, trumpos grandinės riebalų rūgštys reguliuoja storosios žarnos T-reg ląstelių homeostazę. Mokslas. 2013;341(6145):569–73.
75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D ir kt. Kommensinis mikrobų kilmės butiratas skatina storosios žarnos reguliuojančių T ląstelių diferenciaciją. Gamta. 2013;504(7480):446–50.
76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P ir kt. Kommensalinių bakterijų gaminami metabolitai skatina periferinių reguliuojamųjų T-ląstelių susidarymą. Gamta. 2013;504(7480):451–5.
77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S ir kt. Mikrobų metabolitas butiratas skatina su Th{1}}susijusių faktorių ekspresiją CD4(+) T ląstelėse. Priekinis imunolis. 2017;8(1036).
78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Žarnyno skerspjūvis tarp tulžies rūgščių ir mikrobiotos ir jo poveikis šeimininko metabolizmui. Ląstelės metab. 2016;24(1):41–50.
79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K ir kt. Tulžies rūgšties receptorių aktyvinimas moduliuoja kepenų monocitų aktyvumą ir pagerina nealkoholinę riebiųjų kepenų ligą. J Biol Chem. 2013;288(17):11761–70.
80. Calmus Y, Poupon R. Makrofagų funkcijos ir įgimto imuniteto formavimas tulžies rūgštimis: mechanizmai ir reikšmė sergant cholestazinėmis kepenų ligomis. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.
81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M ir kt. Žarnyno mikrobiomų sukeltas tulžies rūgšties metabolizmas reguliuoja kepenų vėžį per NKT ląsteles. Mokslas. 2018;360(eaan59316391).
82. Nair S, Dhodapkar MV. Natūralios žudikų T ląstelės vėžio imunoterapijoje. Priekinis imunolis. 2017;8(1178).
83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J ir kt. Bendros ir skirtingos transkripcijos programos yra hibridinio iNKT ląstelių pobūdžio pagrindas. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.
84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D ir kt. Žarnyno mikrobiota moduliuoja ciklofosfamido priešvėžinį imuninį poveikį. Mokslas. 2013;342(6161):971–6.
85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B ir kt. Reaktyvumas prieš Bifidobacterium longum ir Enterococcus hirae rodo tvirtą CD8(+) T ląstelių atsaką ir geresnę su HBV susijusios kepenų ląstelių karcinomos prognozę. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.
86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Ląstelė. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Koinhibitorių keliai B7-CD28 ligandų-receptorių šeimoje. Imunitetas. 2016;44(5):955–72.
