Kaip pasirinkti tinkamą membraninės nefropatijos gydymąⅢ

7. Rituksimabas

Galutinis KDIGO vaistas, skirtas MN gydyti, yra RTX, chimerinis IgG1 monokloninis antikūnas, kuris daro savo B ląsteles ardantį poveikį, prisijungdamas prie CD20. Iki šiol buvo atlikta daug tyrimų, siekiant įvertinti monoterapijos ir kombinuoto gydymo su jau vartojamais vaistais veiksmingumą.

Spustelėkite, jei norite sužinoti apie inkstų ligą

GEMRITUX atsitiktinių imčių tyrime, paskelbtame 2017 m., buvo įvertinta 6 mėnesių trukmės neimunosupresinė medicininė terapija (NIAT) kartu su 375 mg/m2 RTX į veną 1 ir 8 dienomis (n=37) arba vien imunosupresinis gydymas (n {{). 9}}). Po 6 mėnesių 13 pacientų NIAT-RTX grupėje ir 8 pacientai NIAT grupėje pasiekė remisiją. Ilgesnio stebėjimo metu stebėjimo trukmės mediana buvo 17 mėnesių, o skirtumas buvo statistiškai reikšmingas. Atsakymo dažnis buvo 64,9% NIAT-RTX grupėje ir tik 34,2% NIAT grupėje (p.<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Tada palyginamos skirtingos kombinuoto gydymo galimybės, siekiant nustatyti, kurie pacientai geriausiai tinka gydyti tam tikru gydymo režimu. STARMEN, Ispanijoje atliktas tyrimas, paskelbtas 2020 m., palygino 6-mėnesio ciklinį gydymą kortikosteroidais ir ciklofosfamidu su takrolimuzu (visa dozė 6 mėnesius, po to 3 mėnesius palaipsniui mažinama) ir nuoseklų gydymą RTX (1 g). per mėnesį 6 mėnesius). 86 pacientai, sergantys pirminiu MN, buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes, kiekvienoje grupėje po 43 pacientus. Iš šių pacientų 83,7 % (n=36) gavo visišką arba dalinį atsaką gliukokortikoidų-ciklofosfamido grupėje ir 58,1 % (n=25) takrolimuzo RTX grupėje, 60 % pasiekė visišką arba dalinis atsakymas po dvejų metų. Visiškas atsakas buvo pasiektas 26 % (n{17}}) gliukokortikoidų-ciklofosfamido pogrupio pacientų ir 26 % (n{20}}) takrolimuzo RTX pogrupyje. Po trijų mėnesių (77 % ir 45 %) ir šešių mėnesių (92 % ir 70 %) gliukokortikoidų ir ciklofosfamido grupės pacientų imuninis atsakas (ty anti-PLA2R antikūnų praradimas) buvo žymiai didesnis nei tie, kurie jį gavo. pacientams, vartojantiems krolimuzą ir rituksimabą. Trims pacientams pasireiškė recidyvas takrolimuzo RTX pogrupyje ir tik vienam pacientui atkrytis kortikosteroidų ir ciklofosfamido pogrupyje. Sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis abiejuose pogrupiuose nesiskyrė.

2019 m. MENTOR tyrime buvo lyginamas gydymas RTX su ciklosporinu, skatinant ir palaikant visišką ar dalinę proteinurijos remisiją. Visiško atsako po 12 mėnesių efektyvumo kreivės pasirodė esančios panašios (60 % ir 52 %), o RTX pasiekdavo didesnį atsaką po 24 mėnesių (60 % ir 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g per parą, lyginant RTX (1 g) 1 ir 15 dienomis su mėnesiniais kortikosteroidais. Kintamojo hormono ir ciklofosfamido terapijos veiksmingumas 6 mėnesius. Atsitiktinai suskirstyta į dvi grupes, kiekvienoje grupėje po 37 atvejus. Po 12 mėnesių 16% pacientų, vartojusių RTX, ir 32% pacientų, vartojusių ciklinį režimą, pasiekė visišką remisiją. Visiškas arba dalinis atsakas buvo pasiektas 62 % (23/37) pacientų, gydytų RTX, ir 73 % (27/37) pacientų, gydytų cikliniu režimu. Per 24 stebėjimo mėnesius visiško atsako ir visiško ar dalinio atsako į RTX tikimybė buvo 0,42 (95 % PI, 0,26–0,62) ir 0.83 (95 % PI, 0.65 iki {{30}}.95). 0.28-0.61) ir 0.82 (95 % CI, 0.{39}}.93). Nepageidaujamų reiškinių dažnis tarp dviejų pogrupių nesiskyrė (19 % ir 14 %).

2021 m. KDIGO gairėse išvardytos kelios strategijos ir rekomenduojama naudoti fiksuotą 2 g/1 g dozę per 2 savaites, kaip sergant reumatoidiniu artritu, arba 375 mg/m2, vartojamą kartą ar keturis kartus per savaitę, kaip alternatyvų pirmosios eilės pasirinkimą. gydymas pacientams, kuriems yra vidutinė arba didelė progresuojančios ligos rizika. Tyrime dalyvavo 12 pacientų, sergančių idiopatiniu MN ir NS, kuriems buvo taikoma titruota B ląstelių terapija, siekiant nustatyti idealią dozę, palyginti su 24 pacientais, kuriems keturis kartus per savaitę buvo taikoma standartinė 375 mg/m2 dozė. Rezultatai parodė, kad tik vienam pacientui reikėjo antros dozės, kad visiškai išeikvotų CD20 ląsteles. Po 12 mėnesių NS apraiškų progresavimas ir ligos remisijos dažnis (25%) abiejose grupėse buvo vienodas. Visi pacientai pasiekė ilgalaikį CD20 ląstelių išeikvojimą.

Kitame tyrime buvo lyginami du gydymo režimai: NICE, kai pacientai kas 2 savaites gavo dvi 1-gramų RTX infuzijas, ir GEMRITUX, kai dvi 375-mg infuzijos buvo skiriamos vienos savaitės skirtumu. Po 6 mėnesių NICE ir GEMRITUX grupėse atitinkamai 18 atvejų (64%) ir 8 (30%) atvejų buvo remisija. Dviejų grupių pacientų, vartojusių skirtingus režimus, remisijos mediana buvo 3 mėnesiai. NICE kohortos tiriamieji po 6 mėnesių turėjo didesnį cirkuliuojantį RTX lygį, mažesnį CD19 skaičių ir mažesnį anti-PLA2R1 antikūnų kiekį, o tai rodo didesnį vaisto veiksmingumą vartojant didesnes dozes. Norėdami patvirtinti šiuos duomenis, Moroni ir kt. palygino dvi skirtingas RTX dozes. Vienai 18 pacientų grupei buvo skirta vienkartinė 375 mg/m2 dozė, o kitai 16 pacientų grupei – dvi dozės. Pirmos eilės gydymas RTX sudarė 56% (19 atvejų), o antrosios eilės gydymas – 44% (15 atvejų). Stebėti 12 mėnesių; 14,7 % (n=5) atsakė visiškai, 29,4 % (n=10) atsakė iš dalies, o 55,8 % (n=19) neatsakė. Reakcija pasireiškia praėjus maždaug 6 mėnesiams po dozavimo. Vienos ir dviejų dozių RTX rezultatai buvo panašūs – atitinkamai 55,5% ir 56% nereagavo.

Kalbant apie toleravimą ir saugumą, pirmieji tyrimai buvo atlikti su pacientais, sergančiais reumatoidiniu artritu (RA). Van Vollenhoven ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad RTX paprastai buvo gerai toleruojamas, nepaisant kelių gydymo ciklų per ilgesnį laikotarpį. Viename tyrime 3194 pacientai vartojo iki 17 RTX ciklų 9,5 metų, palyginti su 818 pacientų, vartojusių placebą + metotreksatą. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir infekcijų dažnis laikui bėgant ir ciklo eigoje išliko stabilus, pacientams buvo didesnė tikimybė, kad imunoglobulino kiekis sumažės, o sunkios oportunistinės infekcijos buvo retos. Iš viso 717 pacientų, vartojusių RTX, sumažėjo imunoglobulino IgM lygis, o 3,5 % (n=112) IgG lygis buvo žemas daugiau nei 4 mėnesius po daugiau nei vieno ciklo. Ankstesni Ronal van Vollenhoven ir kt. tyrimai. parodė, kad dauguma nepageidaujamų reiškinių atsiranda vaisto infuzijos metu. Iš 2578 RA pacientų, kuriems buvo skirtas bent vienas RTX gydymo kursas, 25 % pacientų pasireiškė reakcijos skiriant dozes, tačiau mažiau nei 1 % reakcijų buvo sunkios reakcijos; laikui bėgant nepageidaujamų reiškinių, sunkių infekcijų ir piktybinių navikų padaugėjo. Naviko rizikos dažnis po kiekvieno ciklo išliko stabilus. Neseniai MENTOR tyrime sunkios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė 17 % (11 atvejų) RTX grupės ir 31 % (20 atvejų) CNI grupės (p=0.06). Nors steroidų ir ciklofosfamido ciklizacijos terapija yra rekomenduojamos pacientams, sergantiems didelės rizikos progresuojančia liga, RTX gali būti saugesnis pasirinkimas. Tai buvo patvirtinta retrospektyvaus stebėjimo kohortos tyrime, kurio metu buvo lyginami du skirtingi gydymo būdai ir įvertintos kelios baigtys, įskaitant visus galimus nepageidaujamus reiškinius, dalinį ir visišką atsaką į NS ir padvigubėjusį kreatinino kiekį serume, ESKD arba mirtį. Vidutiniškai 40 mėnesių stebėjimo laikotarpiu RTX turėjo žymiai mažiau nepageidaujamų reiškinių nei steroidų ciklofosfamidas (63 ir 172, p.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Tačiau kai kurie klausimai lieka neišspręsti, ypač dėl geresnių dozavimo režimų, ilgalaikio saugumo ir veiksmingumo arba strategijų pacientams, kurie nereaguoja į RTX. PLA2R antikūnų stebėjimas gali leisti taikyti labiau individualizuotą gydymą ir mažesnių dozių režimus, kai RTX skiriamas atsižvelgiant į B ląstelių skaičių ir PLA2R antikūnų kiekį, siekiant sumažinti šalutinį poveikį ir išlaidas. Šiuo metu racionaliausias pasirinkimas yra individualizuoti gydymą RTX, atsižvelgiant į kiekvieno paciento ligos eigą. Deja, iki 40 % pacientų nereaguoja į rituksimabą; be to, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijos arba seruminės ligos sindromas. Todėl buvo sukurti nauji vaistai nuo CD20, būtent ofatumumabas (OFA) ir obinutuzumabas (OBI). Pirmasis yra humanizuotas monokloninis antikūnas, kuris jungiasi prie CD20 kitoje vietoje nei rituksimabas ir taip pat gali prisijungti prie C1q per komplemento sukeltą citotoksiškumą. Kita vertus, OBI yra dar vienas monokloninis antikūnas, kuris, kaip ir OFA, atpažįsta kitokį epitopą nei RTX, tačiau, be komplemento tarpininkaujamų mechanizmų, jis taip pat naudoja nuo lizosomų priklausomą, antikūnų ir fagocitozės priklausomą citotoksiškumo mechanizmą. Galiausiai, OBI taip pat gali sukelti didžiulį B ląstelių išeikvojimą blužnyje ir limfmazgiuose. Nors dabartiniai duomenys apie OFA naudojimą gaunami iš atvejų ataskaitų, dviejuose OFA tyrimuose vertinamas jo naudojimas MN.

8. Nauji membraninės nefropatijos gydymo būdai

Imunosupresinis gydymas gali būti susijęs su rimtu ir galimai mirtinu šalutiniu poveikiu. Be to, 20–30% pacientų visiškai ar iš dalies nereaguoja į gydymą. Jei po dviejų ar daugiau gydymo būdų veiksmingumo pasiekti nepavyksta, galima apsvarstyti alternatyvius gydymo būdus.

Tyrimų, susijusių su adrenokortikotropinio hormono (AKTH) vartojimu, rezultatai yra prieštaringi. 2005 m. Bergas ir Arnadottir paskelbė 15 pacientų, sergančių MN ir NS, kuriems buvo pasiekta visiška remisija, rezultatus ir 14 iš jų išliko remisija per 14-30 mėnesių stebėjimo laikotarpį. 2006 m. Ponticelli ir kt. nustatė, kad nebuvo reikšmingo skirtumo tarp NS ir MN pacientų, gydomų atitinkamai Ponticelli režimu ir AKTH. Kita vertus, 2015 m. Van de Logt paskelbtas perspektyvus atviras kohortos tyrimas parodė, kad, palyginti su ciklofosfamidu, jo veiksmingumas buvo mažesnis ir atsirado kai kurių nepageidaujamų reiškinių. 2019 m. Kaundal ir kt. paskelbė tyrimą, kuriame dalyvavo 11 pacientų, kurie anksčiau nereaguodavo į imunosupresinį gydymą ir (arba) RTX. Iš 11 pacientų 4 buvo visiška remisija, o 2 - dalinė, kuri išliko remisija po 16 mėnesių. Tarp nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, 2 pacientams pasireiškė skysčių kaupimasis ir dusulys. Kiekvienu atveju AKTH šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir steroidų, tik mažesniu mastu. Tačiau dėl nepakankamo AKTH vartojimo įrodymų reikia daugiau duomenų. Be to, jo veikimo mechanizmas neaiškus, bet jis gali būti susijęs su melanokortino receptoriumi 1 (MCR-1), kuris podocituose lokalizuojasi kartu su sinaptofizinu.

Belimumabas yra monokloninis antikūnas, veikiantis slopindamas B ląsteles aktyvinantį faktorių (BAFF) ir šiuo metu naudojamas vilkligės nefritui gydyti. 2020 m. Barret ir kt. paskelbė atvirą, perspektyvų, vienos grupės tyrimą, kuriame dalyvavo 14 pacientų, kuriame 11 pacientų nutraukė tyrimą, 8 pacientai pasiekė dalinį atsaką, o 1 pacientas pasiekė visišką atsaką. Kadangi RTX padidina BAFF kiekį, buvo suplanuotas kombinuoto gydymo tyrimas; konkrečiai, dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas palygins RTX su RTX + belimumabu 124 pacientams, sergantiems NM.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ plazmos ląstelės dažniausiai randamos kaulų čiulpuose ir inkstuose uždegimo metu ir yra pagrindiniai veikėjai pacientams, kurie nereaguoja. CD19- ir CD20-ardymo agentams, pvz., RTX. Bortezomibas sukelia plazmos ląstelių išeikvojimą ir šiuo metu naudojamas daugybinei mielomai gydyti. Iki šiol duomenys apie bortezomibą MN gydymui gauti tik iš atvejų pranešimų, tačiau rezultatai teikia vilčių. Kiti CD38-skirti vaistai, galintys turėti įtakos MN gydymui, yra daratumumabas ir felzartamabas. Pirmoji šioje aplinkoje dar nebuvo ištirta, o vieninteliai duomenys gauti iš vienos atvejo ataskaitos, o antroji turėtų parodyti bandymo rezultatus 2024 m.

Lektinai ir kiti signalizacijos keliai vaidina svarbų vaidmenį MN patogenezėje, o į komplementą nukreipta terapija taps MN gydymo dalimi. Šiuo metu yra tik vienas MN komplemento slopinimo tyrimas, būtent C5 skilimo inhibitorius ekulizumabas. Tačiau šis tyrimas niekada nebuvo paskelbtas dėl neigiamų rezultatų, nors, kaip daugelis pažymėjo, šio gydymo dozė ir trukmė buvo mažesnė nei kitų ligų gydymui. Kitos molekulės, galinčios duoti svarbių rezultatų ateityje, yra B faktoriaus inhibitoriai iptakopanas ir pegcetakoplanas, kurie atitinkamai nukreipti į C3 ir C3b, ir MASP inhibitorius narsoplimabas. Kadangi komplemento slopinimas yra susijęs su rimtomis infekcijomis su kapsuliuotais organizmais, visais atvejais būtina vakcinacija ir profilaktika nuo meningokokų ir pneumokokų. Galiausiai, duomenys apie plazmaferezės naudojimą ir imunoadsorbciją gaunami iš sunkių ligonių atvejų serijų arba atvejų pranešimų.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistancheyra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas įvairioms sveikatos būklei gydyti, įskaitantinkstasliga. Jis gaunamas iš džiovintų stiebųCistanchedeserticola, augalas, kilęs iš Kinijos ir Mongolijos dykumų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yrafeniletanoidasglikozidai, echinakozidas, irakteozido, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikį inkstų sveikatai.

Inkstų liga, taip pat žinoma kaip inkstų liga, reiškia būklę, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Sergant inkstų ligomis, imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, dėl to pažeidžiama inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo aktyvūs komponentai turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.