Kaip pasirinkti tinkamą membraninės nefropatijos gydymąⅠ

Membraninė nefropatija yra autoimuninė liga, pažeidžianti glomerulus ir yra viena dažniausių nefrozinio sindromo priežasčių. Be jokio gydymo 35% pacientų suserga galutinės stadijos inkstų liga. Tokių autoantikūnų kaip fosfolipazės A2 receptorius 1, anti-trombopoetinas ir į neuroepiderminį augimo faktorių panašus baltymas 1 atradimas padeda suprasti šios ligos patogenezę ir suteikia pagrindą šios ligos diagnostikai ir gydymui. Priklausomai nuo nefrozinio sindromo komplikacijų, šia liga sergantiems pacientams skiriama palaikomoji priežiūra – skiriami diuretikai, AKF inhibitoriai arba angiotenzino receptorių blokatoriai, lipidų kiekį mažinantys preparatai, antikoaguliantai. Įvertinus galutinės stadijos inkstų ligos progresavimo riziką, pacientams skiriamas imunosupresinis gydymas įvairiais preparatais, tokiais kaip ciklofosfamidas, steroidai, kalcineurino inhibitoriai ar rituksimabas. Kadangi imunosupresiniai vaistai gali sukelti gyvybei pavojingą šalutinį poveikį, o iki 30 % pacientų nereaguoja į gydymą, šiuo metu bandomi nauji gydymo būdai, naudojant tokius vaistus kaip adrenokortikotropinis hormonas, belimumabas, anti-plazminių ląstelių antikūnai ar komplemento vaistai. Tačiau ypatingas dėmesys turi būti skiriamas antrinių formų ar specifinių klinikinių situacijų gydymo galimybėms, pvz., vaikų, nėščių moterų ir pacientų, kuriems persodintas inkstas, membraninė liga.

Spustelėkite Cistanche dėl inkstų ligos

1. Įvadas

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g per 24 valandas, hipoalbuminemija, edema, hipercholesterolemija ir lipurija; rečiau pasireiškia hipertenzija ir tromboemboliniai reiškiniai. Inkstų funkcijos sutrikimas diagnozės metu yra nedažnas be kitų būklių. Jei nėra imunosupresinio gydymo, prognozė gali būti skirtinga. Praėjus penkeriems metams nuo diagnozės nustatymo, iki 30 % pacientų gali pasiekti visišką remisiją, kuri apibrėžiama kaip proteinurija, vartojant mažiau nei 200 mg per 24 valandas, o iki 40 % pacientų gali pasireikšti dalinis atsakas, apibrėžiamas kaip proteinurija, mažesnė nei 2000 mg per 24 valandas. Po 10 metų 35 % pacientų išsivystė inkstų nepakankamumas; tačiau tik 2 % pacientų, kuriems per šį laikotarpį nepasireiškė NS, pasireiškė galutinė inkstų liga (ESKD).

2021 m. Inkstų ligas gerinančių visuotinių rezultatų (KDIGO) gairėse pacientams, kuriems yra vidutinė ligos progresavimo rizika, kaip pradinį gydymą rekomenduojama naudoti rituksimabą (RTX) arba kalcineurino inhibitorių (CNI), o didelės rizikos atveju rekomenduojamas pirmos eilės ciklofosfamidas (CYC). pacientai. Priešingai, pacientams, kuriems yra mažesnė progresavimo rizika, nereikia imunosupresinio gydymo ir jiems turėtų būti taikoma tik palaikomoji priežiūra. Tačiau iki 30% pacientų nereaguoja į standartinį gydymą. Kai kuriems pacientams pasireiškia vaistų netoleravimas arba sunkios nepageidaujamos reakcijos, ypač infekcijos. Be to, dažni atkryčiai. Norint pagerinti ilgalaikį veiksmingumą, reikia rasti specifiškesnių ir geriau toleruojamų imunomoduliuojančių vaistų. Nauji gydymo būdai, tiesiogiai nukreipti į B ląsteles, plazmos ląsteles ir antikūnų gamybą, parodė daug žadančių rezultatų, ypač pacientams, kurie yra prastai toleruojami arba atsparūs įprastiniam gydymui. Šiame straipsnyje bus išsamiai aprašytos membraninio glomerulonefrito gydymo galimybės – nuo ​​palaikomojo gydymo iki diuretikų ir proteinuriją mažinančių vaistų vartojimo, nefrozinio sindromo gydymo, tradicinio imunosupresinio gydymo ir naujų imunosupresinių metodų. Taip pat aptarsime antrinio membraninio glomerulonefrito gydymą ir gydymą ypatingomis aplinkybėmis, tokiomis kaip nėštumas ir inkstų transplantacija.

2. Membraninė nefropatija: patofiziologija ir autoantikūnai

MN yra imuninio komplekso liga. Patogenezė prasideda nuo cirkuliuojančių antikūnų prisijungimo prie podocitų antigenų. Tačiau dėl antrinių priežasčių pradinis trigeris gali būti imuninių kompleksų nusėdimas subepitelinėje erdvėje.

Pirmieji ligos patogenezės tyrimai datuojami 1980 m. ir buvo Heymann nefrito pelių modelių tyrimai; tačiau už ligą atsakingas antigenas megalinas žmonėms nebuvo rastas. Pirmieji duomenys apie žmones buvo rasti tik 2002 m. po naujagimių MN atvejo, kai motina, kuri buvo paskiepyta ankstesnio nėštumo metu, pernešė antikūnus prieš neutralią endopeptidazę (NEP). Naujagimis. 2009 m. antigenų, nukreiptų į fosfolipazės A2 receptorių 1 (PLA2R1), atradimas tapo svarbiu žingsniu siekiant suprasti 70 % suaugusiųjų MN patogenezę. 2014 metais buvo aptiktas antrasis antigenas – trombospondinas. Neseniai atrasti antigenai apima 1 ir 2 egzostozę (susijusią su ANA, dsDNR ir anti-Ro/LA, esant 50 % V kategorijos vilkligės nefrito) ir nervinius audinius koduojančius baltymus su į EGF panašiais pasikartojančiais baltymais ir į EGF panašiais pasikartojimais. , NELL)-1. Be to, autoantikūnai prieš kontaktinus buvo nustatyti pacientams, sergantiems uždegimine neuropatija ir MN; nors jų nustatymas nėra ligos diagnozė, jų lygis koreliuoja su klinikine eiga. Vaikų populiacijoje semaforinas 3B taip pat neseniai buvo atrastas kaip naujas antigenas; jo paplitimas yra 1–3 % suaugusių MN sergančių pacientų, tačiau dažniau serga vaikai – 1 % MN sergančių pacientų. 15% visos sumos; be to, jos aptikimas dažniau pasitaiko teigiamos šeimos istorijos atvejais. Nustatyta, kad sergant membranine vilklige nefritu, nervinių ląstelių adhezijos molekulė 1 (NCAM1) ir transformuojantis augimo faktoriaus beta receptorius 3 (TGFBR3) buvo nauji antigenai, o protokadherinas Baltymas FAT1 yra susijęs su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT)-MN. Jei įtariama, kad paskutinės trys atsparumo priežastys yra susijusios su LES arba HSCT, galima atlikti imunohistochemiją / imunofluorescenciją, kad gautumėte papildomų prognozių užuominų. Galiausiai per pastaruosius dvejus metus masių spektrometrija buvo naudojama protokadherino 7 (PCDH7) (susijusio su prostatos vėžiu, bet palankios prognozės), serino proteazės HTRA1 (4 % PMN) ir netrino G1 (NTNG1) identifikavimui. identifikuojamas kaip naujas tikslinis antigenas, o jo diagnostinis ir klinikinis vaidmuo dar turi būti nustatytas.

PLA2R yra manozės receptorių šeimos transmembraninis receptorius, o jo vaidmuo žmogaus ląstelėse yra neaiškus. Anti-PLA2R antikūnų paplitimas pirminiame MN yra nuo 7 0 % iki 80 % ir turi diagnostinę, prognostinę ir nuspėjamąją reikšmę. Teigiamas šių antikūnų diagnostinis jautrumas buvo 78 %, o specifiškumas – 99 %; be to, kai PLA2R serume buvo papildytas inkstų biopsijos dažymu, specifiškumas siekė 100%. Šie radiniai leidžia diagnozuoti MN net tais atvejais, kai atliekamos sudėtingos biopsijos, pavyzdžiui, pacientams, turintiems vieną inkstą arba padidėjusią kraujavimo riziką. Anti-PLA2R antikūnai gali numatyti proteinurijos išnykimą praėjus keliems mėnesiams po gydymo ir, atvirkščiai, ligos pasikartojimą. Galiausiai, kuo didesnis antikūnų titras, tuo blogesnė prognozė ir lėtesnis atsakas į gydymą. Hink ir kt. Vienos grupės perspektyviniame kohortiniame tyrime, kuriame dalyvavo 65 pacientai, kuriems buvo atlikta PLA2Rab biopsija, patvirtinta MN, kad reguliarus tokių antikūnų stebėjimas leidžia sukurti pritaikytas gydymo schemas, pagrįstas PLA2R antikūnų lygiu. Geriamasis ciklofosfamidas (1,5 mg/kg/d) ir intraveninis metilprednizolonas (1000 mg 1–3 dienomis 3 dienas iš eilės), po to geriamasis prednizonas (0,5 mg/kg/d) iš viso 8 savaites; jei tolesnių antikūnų tyrimo rezultatai yra neigiami, CYC nutraukiamas ir steroidai mažinami; arba, jei antikūnų išnykimo nepastebėta, gydymas vėl skiriamas 8 savaites, daugiausiai du CYC gydymo kursai ne ilgiau kaip 24 savaites. Jei po 24 savaičių remisija nebuvo pasiekta, pacientams buvo skiriamas gydymas MMF + steroidais ir CYC buvo nutrauktas. Pažymėtina, kad pacientai, gydyti šiuo serologiniu režimu, gavo mažesnę kaupiamąją CYC dozę, palyginti su pacientais, kurių antikūnai nebuvo stebimi (11,8 g ir 18,9 g).

Trombospondino{0}}domeną turintis 7a (THSD7A) yra transmembraninis baltymas, pasiskirstęs podocituose. Antikūnų prieš trombopoetiną paplitimas siekia net 5% visų NM atvejų ir net 10% atvejų be PLA2R antikūnų. Kai kurie tyrimai pranešė apie ryšį su piktybiniais navikais; todėl šiems pacientams reikalingas intensyvesnis piktybinių navikų patikrinimas. Be to, aprašytas šių antikūnų buvimas naviko ląstelėse ir, dar svarbiau, antikūnų titrų sumažėjimas ir proteinurija po chemoterapijos. Kaip ir PLA2R antikūnai, anti-trombopoetino antikūnų titrai prognozuoja klinikinę remisiją ir klinikinį atkrytį po kelių mėnesių. Tačiau, remiantis KDIGO 2021, šiuo metu nėra pakankamai duomenų MN diagnozei nustatyti vien tik anti-THSD7A antikūnus.

Neuroninį audinį koduojantis baltymas su į EGF panašiais pasikartojimais (NELL)-1 yra glikoproteinas, kuris menkai ekspresuojamas suaugusiųjų audiniuose, bet vaidina svarbų vaidmenį kaulėjant vaikų augimo metu. Svarbiausia, kad tai antras pagal dažnumą neseniai atrastas autoantigenas. Tai prisideda prie MN paplitimo nuo 5% iki 10%, įskaitant pirmines ir antrines ligas. Tarp pastarųjų NELL-1 MN buvo siejamas su piktybiniais navikais, vaistais, autoimuninėmis ligomis, transplantacija, hepatitu ir sarkoidoze. Pažymėtina, kad vienas tyrimas pranešė apie 33% piktybinių navikų; todėl nustačius NELL-1, reikėtų atlikti išsamesnį antrinių priežasčių tyrimą.

Tačiau kaip šie autoantikūnai susidaro, lieka neaišku. Genetika vaidina svarbų vaidmenį, ir buvo aprašytas ryšys su vieno nukleotido polimorfizmais HLA-DQA1 lokuse. Kinijoje atlikti tyrimai parodė skirtingą paplitimo lygį kaimo ir pramoninėse vietovėse, o tai pabrėžia galimą aplinkos taršos vaidmenį. Tokių autoantigenų atsiradimas gali būti siejamas su periferinės ar centrinės tolerancijos praradimu, antigeno ekspresijos pokyčiais arba molekulinės mimikos mechanizmų pokyčiais. Nepaisant to, šių antikūnų prisijungimas prie atitinkamų antigenų arba imuninių kompleksų nusėdimas sukelia inkstų pažeidimą dėl nuo komplemento priklausomų ir nepriklausomų mechanizmų. Teoriškai IgG poklasių, kurie stipriau aktyvuoja komplementą, pvz., IgG3, buvimas gali būti susijęs su blogesne prognoze, o IgG4, kuris laikomas silpnu komplemento aktyvatoriumi, gali būti geresnis prognostinis veiksnys. Tačiau trūksta įkalčių, patvirtinančių šias hipotezes.

3. Atviras klausimas: ar PLA2R antikūnų+ pacientams vis dar reikia biopsijos?

Remiantis naujausiomis KDIGO rekomendacijomis, anti-PLA2R antikūnų teigiamiems NS pacientams nereikia biopsijos, kad būtų galima diagnozuoti ligą; tačiau tam tikromis konkrečiomis aplinkybėmis tai gali būti svarstoma. Nėra pakankamai duomenų apie anti-THS7DA, kad būtų galima taikyti tą pačią rekomendaciją ir šiam antikūnui.

Tačiau inkstų biopsija gali būti naudojama ne diagnozei, o kitiems tikslams. Retrospektyviniame Mayo klinikos tyrime 2015–2018 m. buvo išanalizuoti 97 pacientai, sergantys pirminiu MN, kurie buvo teigiami dėl PLA2R antikūnų, bet kuriems vis tiek buvo atlikta biopsija. Iš jų 60 pacientų eGFR buvo didesnis nei 60 ml/min. Net ir dviem pacientams, kuriems diagnozuota diabetinė nefropatija arba židininė segmentinė glomerulosklerozė (FSGS), inkstų biopsija niekaip nepakeistų nei gydymo, nei gydymo. Paciento valdymas. Kita vertus, kiti radiniai, nustatyti pacientų, kurių eGFR mažesnis nei 60 ml/min., grupėje, pavyzdžiui, ūminis intersticinis nefritas ir pusmėnuliai, iš tikrųjų turėjo įtakos gydymui, o tai rodo agresyvesnį gydymą ir papildomus vaskulito antikūnų tyrimus. Be to, tuo pačiu metu nustatyta diabetinė nefropatija gali paaiškinti proteinurijos išlikimą stebėjimo metu, nepaisant PLA2R antikūnų išnykimo. Panašiai Wiech ir kt. išanalizavo 263 pacientus, kuriems buvo nustatyta histologinė MN diagnozė, įskaitant 194 pacientus, kuriems buvo teigiami anti-PLA2R antikūnai. Tarp pastarųjų 12 (6 %) gavo papildomų diagnozių, tokių kaip diabetinė nefropatija (n=5), intersticinis nefritas (n=5) ir IgA nefropatija (n=2). Pažymėtina, kad papildomai diagnozuoti pacientai buvo tie, kurių kreatinino kiekis buvo didžiausias ir eGFR vertės mažiausios. Įdomu tai, kad tarp anti-PLA2R antikūnų neigiamų pacientų buvo šiek tiek didesnė dalis pacientų, kuriems buvo diagnozuota ne MN.

Bet kokiu atveju KDIGO gairėse rekomenduojama atlikti inkstų biopsiją esant nenormalioms klinikinėms eigoms, pvz., greitai mažėjant apskaičiuotam glomerulų filtracijos greičiui (eGFR), esant nenormalioms serologinėms ligoms arba jei pacientas nereaguoja į imunosupresinį gydymą ir nepaisant PLA2R antikūnų išnykimo. , tačiau eGFR arba ilgalaikis NS palaipsniui mažėja. Bet kuriuo atveju inkstų biopsijos galimybė turi būti įvertinta kiekvienu konkrečiu atveju, atsižvelgiant į išlaidas ir paciento riziką.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistancheyra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas įvairioms sveikatos būklei gydyti, įskaitantinkstasliga. Jis gaunamas iš džiovintų stiebųCistanchedeserticola, augalas, kilęs iš Kinijos ir Mongolijos dykumų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yrafeniletanoidasglikozidai, echinakozidas, irakteozido, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikį inkstų sveikatai.

Inkstų liga, taip pat žinoma kaip inkstų liga, reiškia būklę, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Sergant inkstų ligomis, imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, dėl to pažeidžiama inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo aktyvūs komponentai turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.