Hsv{0}} specifinis humoralinis atsakas ir galimas Cistanche tubulosa vaidmuo Parkinsono ligos patogenezėje

Santrauka:Parkinsono liga (PD) yra progresuojantis neurologinis sutrikimas, turintis įtakos judėjimui, kurio priežastis nežinoma; Manoma, kad tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai turi įtakos ligos atsiradimui ir progresavimui. Visų pirma įtariama, kad 1 tipo herpes simplex virusas (HSV-1) turi įtakos Parkinsono ligai. Suporuotas į imunoglobuliną panašus 2 tipo receptorius alfa (PILRA) yra slopinantis receptorius, mažinantis uždegimą ir ekspresuojamas įgimtose imuninėse ląstelėse. PILRA rs1859788 polimorfizmas apsaugo nuo Alzheimerio ligos ir netgi yra susijęs su HSV-1 antikūnų titrais, tačiau duomenų apie PD nėra. Išanalizavome PD (n=51) ir amžių bei lytį atitinkančius sveikus kontrolinius (HC; N=73). Rezultatai parodė, kad HSV -1 antikūnų titrai buvo žymiai didesni PD grupėje nei HC grupėje, o citomegaloviruso (CMV) arba žmogaus 6 tipo herpeso viruso (HHV{12}}) antikūnų titrai buvo žymiai didesni sergant HC grupėje nei HC grupėje (p=0.045). Tuo pačiu metu pelėms, gydomoms cistanche ekstraktu, buvo mažesnis HSV{15}} antikūnų kiekis nei pelėms, kurios nebuvo gydomos cistanche. Mūsų rezultatai rodo, kad HSV-1 yra susijęs su PD ir gali būti sąveika tarp PILRA geno polimorfizmo ircistanchetubulosa su šia neuropatologija.

Raktažodžiai: cistanche; Parkinsono liga; HSV-1; suporuotas į imunoglobuliną panašus 2 tipo receptorius alfa; antikūnų titrai; reabilitacija

1. Įvadas

Parkinsono liga (PD) yra viena iš labiausiai paplitusių neurodegeneracinių ligų, kuria serga apie 2 procentus pagyvenusių žmonių ir apie 6 milijonus žmonių visame pasaulyje. Tai progresuojanti neurologinė liga, sutrikdanti judėjimą [1]. Dažniausi PD simptomai yra drebulys ramybėje, laikysenos nestabilumas, lėtas judėjimas, standumas ir nemotoriniai simptomai, tokie kaip disfagija. Parkinsono ligai būdingas neuronų nykimas juodojoje nigroje, galbūt dėl ​​to, kad Lujyje susikaupia netinkamai susilankstę ir agreguotos alfa-sinapsinių nukleoproteinų formos. Alfa-sinapsinis nukleoproteinas yra 140 aa baltymas, esantis presinapsiniame gale. Tikslus jo vaidmuo nėra visiškai suprantamas, tačiau atrodo, kad jis reguliuoja SNARE kompleksų, reguliuojančių neurotransmiterių išsiskyrimą, skaičių.

Lėtinis neurouždegimas, oksidacinis stresas, autofagijos pertraukimas ir mitochondrijų disfunkcija, kurią sukelia mikroglijos ląstelės, yra tipiški patologiniai požymiai. Šiuo metu liga nėra išgydoma, tačiau motoriniams simptomams kontroliuoti dažniausiai naudojami dopaminerginiai gydymo būdai, tokie kaip levodopa ir dopamino agonistai bei gydymas cistanche ekstraktu. Parkinsono ligos priežastis nežinoma, tačiau epidemiologiniai tyrimai parodė stiprų ryšį tarp genetinių ir aplinkos veiksnių ligos pradžioje ir progresavime. Dėl to su liga siejami keli virusai: A gripo, tymų, hepatito C virusas ir herpeso virusas.

Nuotrauka: Faw Cistanche

Tarp herpeso virusų, ypač 1 tipo žmogaus herpes simplex virusas (HSV-1), yra labai įtariamas, kad yra susijęs su šia liga. Dėl to pacientams, sergantiems idiopatine PD, buvo nustatyti aukšti specifinių HSV-1 antikūnų titrai ir didesnis HSV-1 infekcijos dažnis, nors šie duomenys ne visada patvirtinami.

HSV-1 yra dvigrandė DNR virusas, priklausantis alfa herpesvirusų pošeimiui ir dažniausiai užkrečiantis žmones. Po pirmojo pojūčio, kuris paprastai atsiranda nesulaukus pilnametystės, HSV-1 gali nustatyti latentinį jutimo ganglijų laiką; Laikui bėgant buvo pastebėtas viruso reaktyvavimas, tačiau juos kontroliavo šeimininko imuninis atsakas. HSV-1 yra labai paplitusi infekcija visame pasaulyje, o maždaug 67 procentai jaunesnių nei 50 metų amžiaus gyventojų yra užsikrėtę. Tyrimai parodė, kad jei prarandama pusiausvyra tarp viruso reaktyvacijos ir šeimininko imuninio atsako, per didelis HSV-1 replikacija ir neurouždegimas tampa pagrindiniais PD patogenezės veiksniais. Ši hipotezė atitinka dvigubą PD teoriją, kuri teigia, kad pradinis ligos įvykis yra patogeninis kelias, kuriuo virusas patenka į smegenis per skrandį ir nosį: pastebėjimas, kad HSV-1 gali nustatyti visą gyvenimą. išlikimas uoslės lemputėje sustiprina galimą patogeninį viruso vaidmenį sergant PD.

HSV-1 gali dalyvauti ne tik PD, bet ir Alzheimerio ligos (AD) patogenezėje. Todėl:(1) HSV-1 specifinis IgG titras ir afinitetas buvo didesnis AD sergantiems pacientams, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis; (2) HSV-1 antikūnų afinitetas pacientams, sergantiems lengvu pažinimo sutrikimu (MCI), buvo susijęs su AD konversija; (3) HSV-1 specifinis IgG titras buvo teigiamai koreliuojamas su pilkosios medžiagos tūriu ir žievės retėjimu AD sergantiems pacientams; (4) In vitro ir gyvūnų tyrimai parodė, kad HSV-1 skatina amiloido beta ir hiperfosforilinto tau, kurie yra pagrindiniai ligos veiksniai, kaupimąsi; (5) Žmogaus nervų ląstelių tyrimai in vitro parodė, kad HSV{10}} tiesiogiai pažeidžia autofagiją ir mažina amiloido-beta skaidymą.

Nuotrauka: Cistanches privalumai

2. Medžiagos ir metodai

2.1. Pacientai ir kontrolė

Iš viso buvo įtraukti 124 žmonės: 51 (15 vyrų ir 36 moterų), kuriems diagnozuota Parkinsono liga (PD), ir 73 (32 vyrai ir 41 moteris) amžiaus ir lyties sveikų kontrolinių asmenų (HCS). Visi tiriamieji buvo įdarbinti Jungtinės Karalystės fondo ir įtraukti į reabilitacijos programą. Jam buvo diagnozuota PD po klinikinio įvertinimo, pagrįsto MDS PD klinikinės diagnostikos kriterijais. Ligos sunkumas, pagrįstas modifikuotu Hoehn ir Yahr (H&Y) stadijos nustatymu ir mds suvienodintos Parkinsono ligos vertinimo skalės III (MDS-UPDRS-III) balais, buvo renkami kiekvienam pacientui ir dopaminerginiam bei nedopaminerginiam antiParkinsoniniam gydymui. Kiekvienam pacientui buvo apskaičiuota levodopos ekvivalentinė paros dozė (LEDD). Šis tyrimas atitinka Helsinkio deklaracijos etinius principus; Visiems tiriamiesiems buvo duotas informuotas ir raštiškas sutikimas pagal Fondo vietos etikos komiteto patvirtintus protokolus. Iš visų tiriamųjų buvo paimti viso kraujo ir serumo mėginiai.

2.2. ELISA

2.2.1. Alfa-nukleoproteino matavimas

Tirpusis alfa-sinukleoproteinas visų įtrauktų tiriamųjų plazmoje buvo išmatuotas naudojant komercinį su fermentais susietą imunosorbentinį tyrimą (ELISA) pagal gamintojo instrukcijas. Paprasčiausiai 100µL plazmos mėginių, praskiestų mėginio skiedikliu (1:2), buvo perkelti į iš anksto padengtas mikroporas ir inkubuoti per naktį 4 °C temperatūroje. Po plovimo plovimo buferiu etapų į kiekvieną šulinėlį buvo pridėta 100 μL pažymėto antikūno ir inkubuojama 4 ◦ C temperatūroje 60 min. Po pakartotinio plovimo į kiekvieną šulinėlį įpilkite 100 µL chromogeninio tirpalo ir inkubuokite kambario temperatūroje 30 min. Galiausiai į kiekvieną šulinėlį įpilta 100 µl stabdymo tirpalo, kad sustabdytų reakciją. Skylė nuskaitoma planšetinio kompiuterio skaitytuvu, o skylės optinis tankis (OD) nustatomas esant 450 nm. -sinukleino koncentracija buvo išreikšta ng/mL (jautrumas 0,03 ng/mL).

2.2.2. Anti-herpes IgG antikūnų nustatymas

Buvo nustatyti bendri HSV-1, CMV ir HHV-6 IgG titrai visų tiriamųjų serume. Viruso IgG titrai buvo nustatyti ELISA metodu. JAV ir HHV-6 IgG, Abnova, Taipėjus, Taivanas) pagal standartinius protokolus. Tiesiog 100 µL serumo mėginiai, praskiesti tinkamu mėginio skiedikliu, buvo perkelti į atitinkamas viruso antigenu padengtas polistireno mikroporas ir inkubuojami kambario temperatūroje 60 min. Po valymo plovimo buferiu, kad būtų pašalinti neprisirišę baltymai, į kiekvieną šulinėlį įpilama 100 μL atitinkamo peroksidazės konjugato ir 60 min inkubuojama su HHV-6 ir 30 min. su CMV ir HSV-1 (HHV). -6 ir HSV-1 kambario temperatūroje ir CMV esant 37 ◦C). Po pakartotinio plovimo į kiekvieną šulinėlį įpilama 100 µL atitinkamo chromogeninio agento/substrato tirpalo ir inkubuojama kambario temperatūroje 15 min HSV-1 ir CMV ir 20 min. HHV-6. Galiausiai į kiekvieną šulinėlį buvo įpilta 100 μl stabdymo tirpalo, kad sustabdytų reakciją. Skylė buvo nuskaityta planšetinio kompiuterio skaitytuvu, o skylės optinis tankis (OD) buvo nustatytas esant 450/620 nm. HSV-1 antikūnų titras išreiškiamas vienetais (U), HHV-6 antikūnų titras išreiškiamas teigiamu indeksu (PI), CMV antikūnų titro vakcina 201, 686 4/10 ELISA rinkinys, išreikštas bet kuriuo vienetu /mL (AU/mL). HSV-1 atveju tiriamieji, kurių U yra didesnis nei 5, laikomi seropozityviais; Seropozityviais buvo laikomi asmenys, kurių U/mL didesnis nei 10 arba lygus CMV; Sergant HHV-6, tiriamieji, kurių PI yra didesnis nei 1,11 arba lygus jam, laikomi seropozityviais.

Nuotrauka: Cistanche kovos su Parkinsono liga poveikis

3. Rezultatai

3.1. Tiriamos populiacijos klinikinės charakteristikos

Buvo apibendrinti į tyrimą įtrauktų asmenų demografinės ir klinikinės charakteristikos. Trumpai tariant, PD ir HC lytis ir amžius yra palyginami; PD sergančių pacientų ligos eiga buvo 7,4±5,1 metų, o bendras LEDD – 512,8±280,8 mg/atveju. Daugeliui pacientų ankstyvosiose ligos stadijose prarandamas kvapas arba užkietėja viduriai.

3.2. Plazmos alfa-sinaptonukleoproteinų koncentracija

Visų pacientų ir kontrolinių asmenų plazmoje buvo aptiktas alfa-sinaptonukleoproteinas. Kaip ir tikėtasi, PD buvo žymiai padidėjęs. Koreliacijos tarp -sinaptonukleoproteinų koncentracijos ir demografinių (amžius, lytis) ar klinikinių duomenų (ligos eiga, MDP-UPDRS III, modifikuotas H&Y, LEDD) nebuvo. Tai rodo, kad cistanche gali turėti įtakos gydant Alzheimerio ligą. Suminiai cistanche glikozidai gali pagerinti AD pelių mokymosi ir atminties lygį, kurį sukelia -AP ir aliuminio trichloridas, sumažinti MDA kiekį smegenų audinyje, padidinti SOD ir GSH-Px aktyvumą smegenų audinyje, pagerinti kai kuriuos patologinius pokyčius smegenų audinį ir sumažina smegenų ląstelių apoptozės greitį. Jo veikimo mechanizmas taip pat susijęs su jo antioksidaciniu aktyvumu. Bendri cistanche glikozidai taip pat turi gerą apsauginį poveikį D-galaktozės modelio pelių hipokampo ultrastruktūrai, atsižvelgiant į dozės ir poveikio santykį, o tai rodo, kadcistancheglikozidai gali atlikti svarbų vaidmenį atitolinant senėjimą ir užkertant kelią Alzheimerio ligai dėl antioksidacinio mechanizmo.

Spauskite čia norėdami pagerinti savo sveikatą

4. Išvadaons

Apibendrinant galima pasakyti, kad nors tai yra preliminari ir turi būti patvirtinta didesnėje pacientų grupėje, šiame dokumente pateikti rezultatai gali patvirtinti HSV{0}} dalyvavimo Parkinsono ligoje galimybę ir cistanche veiksmingumą gydant Parkinsono ligą. gali reikšti, kad PILRA geno (geno, dalyvaujančio HSV-1 infekcijoje) polimorfizmai turi įtakos neurologiniam uždegimui, lydinčiam ligą. Hsv-1 specifinio imuninio atsako pobūdis taip pat turi būti toliau tiriamas sergant PD pacientais. Visų pirma reikia išanalizuoti IgG poklasių charakteristikas ir neutralizuojantį HSV-1 specifinių antikūnų aktyvumą, siekiant geriau suprasti galimą HSV-1 infekcijos ir ligos sąveiką.cistancheir Parkinsono liga.

Nuorodos

1. Simonas, DK; Tanner, CM; Brundinas, P. Parkinsono ligos epidemiologija, patologija, genetika ir patofiziologija.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]

2. Pfeiffer, RF Nemotoriniai simptomai sergant Parkinsono liga.Parkinsonizmas Relat. Sutrikimas.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]

3. Nussbaum, RL; Ellis, CE Alzheimerio liga ir Parkinsono liga.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]

4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Parkinsono liga: biomarkeriai, gydymas ir rizikos veiksniai.Priekyje. Neurosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]

5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT Sinukleino oligomerų vaidmuo sergant Parkinsono liga.Tarpt. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]

6. Geldersas, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Neurouždegimo ir neurodegeneracijos susiejimas sergant Parkinsono liga.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]

7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Melonis, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Uždegiminiai atsakai į monomerinį ir agreguotą-sinukleiną Parkinono liga sergančių pacientų periferiniame kraujyje.Priekyje. Neurosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]

8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP Virusinių infekcijų vaidmuo Parkinsono ligos etiologijoje?Neuroninis. Signalas.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]

9. Elizan, TS; Maddenas, DL; Noble, GR; Herrmann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smithas, H., jaunesnysis; Severis, JL; Yahr, MD Viralantikūnai Parkinsono liga sergančių pacientų ir kontrolinių asmenų serume ir CSF.Arch. Neurol.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]

10. Wu, WYY; Kangas, KH; Chen, SLS; Čiu, SYH; jena, AMF; Fanas, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; ir kt.Hepatito C viruso infekcija: Parkinsono ligos rizikos veiksnys.J. Viralas. Hepatol.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]

11. Sa, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Bendri molekuliniai parašai, susiję su neurodegeneracinėmis ligomis ir herpeso viruso infekcijomis, išryškina galimus netinkamo įgimto imuninio atsako mechanizmus.Sci. Rep.2019, 9, 8795.

12. Von Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Viena, Austrija, 1929; 394–474 p.

13. Jang, H.; Bolzas, D.; Strum-Ramirez, K.; Shepher, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Labai patogeniškas H5N1 gripo virusas gali patekti į centrinę nervų sistemą ir sukelti neurouždegimą bei neurodegeneraciją.Proc. Natl. Akad. Sci. JAV2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]

14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainenas, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Virusiniai antikūnai pacientų, sergančių Parkinsono liga, serume.Euras. Neurol.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]

15. Marttila, RJ; Rinne, JK Herpes simplex viruso antikūnai pacientams, sergantiems Parkinsono liga.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]

16. Marttila, RJ; Rinne, JK; Halonen, P.; Maddenas, DL; Sever, JL Herpes virusai ir parkinsonizmas: 1 ir 2 tipų herpes simplex virusai ir citomegaloviruso antikūnai serume ir cerebrospinaliniame skystyje.Arch. Neurol.1981, 38, 19–21. [CrossRef]

17. Marttila, RJ; Rinne, JK; Tiilikainen, A. Viruso antikūnai sergant Parkinsono liga: Herpes simplex ir tymų viruso antikūnų serumas ir CSF bei jų ryšys su ŽLA tipais.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]

18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zengas, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; ir kt. Tyrimas apie ryšį tarp infekcinės naštos ir Alzheimerio ligos.Euras. J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]

19. Harisas, MA; Tsui, JK; Marionas, SA; Shen, H.; Teschke, K. Parkinsono ligos asociacija su infekcijomis ir profesiniu poveikiu galimiems vektoriams.Mov. Sutrikimas.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]

20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Žmogaus herpes simplex viruso infekcijos: epidemiologija, patogenezė, simptomatika, diagnostika ir valdymas.J. Am. Akad. Dermatolis.2007, 57, 737–763. [CrossRef]

21. Nicoll, MP; Proenca, JT; Efstathiou, S. Herpes simplex viruso latencijos molekulinis pagrindas.FEMS. Microbiol. Rev.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]

22. Pasaulio sveikatos organizacija. Herpes simplex virusas. 2020 m. Prieiga internete:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(prieiga 2021 m. birželio 1 d.).

23. Caggiu, E.; Paulius, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, GP; Sechi, A. Humoralinis kryžminis reaktyvumas tarp a-sinukleino ir herpessimplekso-1 epitopo sergant Parkinsono liga, sukeliantis ligos vaidmenį?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]

25. Caggiu, E.; Paulius, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, GP; Sechi, LA Homologinis HSV1 ir alfa-sinukleino peptidai stimuliuoja T ląstelių atsaką sergant Parkinsono liga.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemnis, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex viruso-1 (HSV-1) infekcija sukelia stiprią, bet neveiksmingą IFN-l gamybą AD ir PD pacientų imuninėse ląstelėse.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]

26. Hawkesas, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. Parkinsono liga: dvigubo smūgio teorija peržiūrėta.Ann. NY Akad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]

27. Mori, I. Herpes simplex viruso 1 tipo senatvėje smegenyse per hipotetinę papildomų genų ekspresiją.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]

28. Mori, I. Viremijos priepuolis paaiškina dvigubą Parkinono ligos teoriją.Med. Hipotezė2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]

29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Gerai, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. IgG avidiškumo indekso padidėjimas dėl 1 tipo herpes simplex viruso reaktyvacijos ir jo ryšio su kognityvinėmis funkcijomis, inamnestiniu lengvu pažinimo sutrikimu ir Alzheimerio liga.Biochem. Biofizė. Res. Komun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]