Hiperurikemija ir cukrinis diabetas, pasireiškę kartu, turi didesnę riziką, nei pavieniui, sergančių lėtine inkstų liga pacientų mirtingumui ir galutinės stadijos inkstų ligai Ⅲ

Rezultatai

Pradinės charakteristikos

Iš 4380LIL sergantiems pacientams, jų stebėjimo trukmės mediana buvo 7 metai. Iš jų 40,5 % sirgo DM, o 66,4 % – hiperurikemija. Vidutinis jų amžius buvo 71 metai, o 63% buvo vyrai. Pradinės klinikinės ir pacientų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje, skirtoje populiacijai ir pogrupiams pagal DM arba hiperurikemiją. Iš jų amžiaus vidurkis buvo 71±14,8 metų. Pacientai, sergantys LIL, daugiausia buvo 3 stadijos (47,4%). Vidutinis SBP ir DPP buvo 134±18,7 ir 75±11,1 mmHg. Pradinis ir po vienerių metų UA buvo maždaug 8 mg/dl (atitinkamai 8,1±2,5 ir 8,0±2,1 mg/dl). Su DM susijusiais ŠKL pacientai, sergantys hiperurikemija, buvo jaunesni (71±12,2 palyginti su 73±18,8, p=0,001), vėlesnių ŠKL stadijų (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Ryšys tarp hiperurikemijos ir visų priežasčių mirtingumo bei ESKD

Per stebėjimo laikotarpius mirė 356 (8,1 %), o 932 (21,3 %) dalyviai buvo reguliariai dializuojami bent 3 mėnesius (ESKD). Pavojaus koeficientai (HR) su 95 % pasikliautinaisiais intervalais (CI) kiekvienam prognozuojamų veiksnių deriniui yra apibendrinti 2 lentelėje. Mirtingumo dėl visų priežasčių atveju vienamatė analizė parodė šiuos susijusius veiksnius: DM (HR=1.49), 95 % PI=1,21–1,83) (p=0,0002), hiperurikemija (HR=1,39, 95 % PI=1,1–1,75) (p =0.0058), vyresnis amžius (HR=1.06, 95 % PI=1.05–1.07) (p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95 %CI=1.41-2.14) (p.< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperurikemija(ŠSD=1.44,95 %CI=1.09-1.91)(p=0.0114), vyresnis amžius (HR=1.05, 95 % CI=1.04-1.06) (p<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95 %CI=3.29-5.7) (p<0.0001),CKD stadija5palyginti su 3 etapu (HR=24.16,95 %CI=18.59-31.38) (p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

DM ir hiperurikemijos poveikio mirtingumui dėl visų priežasčių analizės irESKD ToliauDM, hiperurikemijos ir DM bei hiperurikemijos analizė dėl visų priežasčių mirštamumo, ESKD ir mirties parodyta 1 papildomoje lentelėje. Kokso proporcingo pavojaus modelių rezultatai pateikti 3 lentelėje (vienamatė ir daugiamatė analizė). Al buvo lyginamas su etaloniniu (nei DM, nei hiperurikemija). Atliekant vienmačius tyrimus, vien hiperurikemija, tik DM ir DM bei hiperurikemija kartu parodė didesnę mirtingumo dėl visų priežasčių riziką (HR=1.46,95 %C1=1.05-2.02). (p=0,0228); }}.13,95 %CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Kokso proporcingas daugiamatis pavojaus santykis, atsižvelgiant į pacientų mirtingumą dėl visų priežasčių ir ESKD, padalytas iš DM ir hiperurikemijos skirtingose ​​LŠL stadijose (3, 4 ir 5 stadijos), parodytas 2 papildomoje lentelėje (mirtingumas dėl visų priežasčių) ir 3 lentelėje (ESKD). ). Kalbant apie mirtingumą dėl visų priežasčių (2 papildoma lentelė), nustatėme šiuos susijusius veiksnius: vien tik hiperurikemija sergant 4 LŠL stadija, ŠSD=2,32, 95 % PI=1,03–5,21 (p{ {17}}.0418); Vien tik DM sergant 4 ŠKL stadija, ŠSD=3,282, 95 %PI=1,35–7,97 (p=0.0087); DM ir hiperurikemija kartu sergant 4 LŠL stadija, ŠSD=3.99, 95 %PI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM ir hiperurikemija sergant 5 LIL stadija, ŠSD=3.105, 95 % PI=1.04–9.30 (p=0.0429). Kalbant apieESKD(3 papildoma lentelė), nustatėme šiuos susijusius veiksnius: vien tik DM sergant 3 LŠL stadija, ŠSD=3,061, 95 % PI=1,235–7,586 (p=0.0157). ); DM ir hiperurikemija kartu sergant LŠL 3 stadija, ŠSD=3,556, 95 %PI=1.616–7,824 (p=0.0016); Vien tik DM sergant 4 ŠKL stadija, ŠSD=2.396, 95 %PI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM ir hiperurikemija kartu sergant 4 LŠL stadija, ŠSD=2.862, 95 %PI=1,668–4,910 (p=0,0001);DM ir hiperurikemijakartu vidujeCKD 5 stadija, ŠSD=1.815, 95 %CI=1.296–2.541 (p=0.0005).

Diskusija

Pagrindinė šio tyrimo išvada yra ta, kadhiperurikemijos sąlygosirDMkai jie pasireiškė kartu, dar labiau padidino ESKD ir mirtingumo dėl visų priežasčių riziką, palyginti su ligomis, kurios egzistavo atskirai. Rezultatai nepriklausė nuo tradicinių rizikos veiksnių, tokių kaip amžius, lytis, AKS ir rūkymas pacientams, sergantiems LIL. Rezultatai atitinka ankstesnius tyrimus [15, 31, 32], rodančius, kad hiperurikemija yra nepriklausomas ESKD rizikos veiksnys bendroje populiacijoje ir pacientams, sergantiems LIL [33–36]. Didesnė mirtingumo dėl visų priežasčių rizika irESKDišliko reikšmingas po koregavimo dėl daugelio klaidinančių veiksnių. Tačiau kiti epidemiologiniai tyrimai atskleidė neaiškias išvadas dėl metodų skirtumų ir net subtilių pokyčių poveikio UA koncentracijai serume.inkstų funkcijabendroje populiacijoje [37]. Priežastinis UA serumo vaidmuo sergant inkstų liga, hipertenzija ar DM išlieka diskutuotinas, kalbant apie bendrą populiaciją [37]. Anksčiau retrospektyviniame tyrime pranešėme, kad pacientams, sergantiems LIL 3–5 stadijomis, hiperurikemija yra susijusi su didesne pakaitinės inkstų terapijos rizika ir mirtingumu dėl visų priežasčių [33]. Galimi mechanizmai, dėl kurių hiperurikemija prisideda prie ŠKL progresavimo, yra prastesnė inkstų perfuzija, skatinant aferentinių arteriolių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją [16, 38–40]. Hiper urikemija gali sukelti ūminę UA nefropatiją [41], lėtinę uratinę nefropatiją [42], su podagra susijusį inkstų pažeidimą ir su anestezija susijusią nefropatiją. Daugelis būklių, susijusių su hiperurikemija pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, taip pat gali turėti įtakosCKD progresavimas.

Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, parodantis, kad hiperurikemija yra lygiavertė DM rizikai dėl visų priežasčių mirtingumo (HR=1.48 vs. HR=1.52) ir ESKD (HR{{) 5}},34, palyginti su ŠSD=1.59) pacientams, sergantiems LIL 3–5 stadijomis. Podagra yra ŠKL [43], mirštamumo nuo ŠKL [44] ir mirtingumo dėl visų priežasčių [44, 45]. Galimas mechanizmas yra susijęs su hiperurikemija [46]. Hiperurikemija, kai nėra podagros, turi 1,47 karto didesnę insulto riziką [47], o koronarinės širdies ligos riziką – 1,34 karto [48]. Remiantis retrospektyviniu teiginių duomenų bazės tyrimo tyrimu, podagros rizika susirgti insultu yra lygiavertė DM [46]. Hiperurikemija yra susijusi su sutrikusia azoto oksido gamyba [49, 50] ir renino-angiotenzino sistemos aktyvacija [51]. Abu minėti veiksniai sukelia endotelio disfunkciją [52, 53] ir dar labiau prisideda prie hipertenzijos [54, 55] ir hiperurikemijos [56, 57]. Tyrimai parodė, kad UA skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi [58–60]. Su hiperurikemija susiję mononatrio urato kristalai [61, 62] gali sukelti aterosklerozę su didesniu krešėjimu [63]. Tiek hiperurikemija, tiek DM yra susiję su ŠKL ir mirtingumu dėl visų priežasčių. Be to, su hiperurikemija susijusia podagra paprastai reikia gydyti nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU). NVNU taip pat siejami su didesniu mirštamumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų bei mirštamumu dėl visų priežasčių [64–66]. Galiausiai, hiperurikemija gali būti susijusi su diuretikų, vaistų, kurie paprastai vartojami pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, plaučių edema ir nestabilia širdies funkcija, vartojimu. Tiek mažas širdies tūris, tiek gydymas diuretikais mažina UA išsiskyrimą. Taigi hiperurikemija greičiausiai yra geras širdies veiklos sutrikimo ir mirties rizikos veiksnys [67]. Apibendrinant, kalbant apie mirtingumą dėl visų priežasčių, hiperurikemija turi riziką, lygią DM.

Hiperurikemija taip pat buvo lygiavertė DM ESKD rizikai šioje ŠKL grupėje Taivane, kurioje yra didžiausias ESKD dažnis pasaulyje [68]. Be galimų mechanizmų, pagal kuriuos hiperurikemija prisideda prie ŠKL progresavimo sumažindama inkstų perfuziją skatinant aferentinių arteriolių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją [16, 38–40], per didelis NVNU vartojimas podagros priepuoliui gydyti taip pat kėlė grėsmę LŠL progresavimui. Užpuolus podagrai, pacientai pripranta vartoti NVNU skausmui malšinti, net jei yra neabejotinų NVNU toksiškumo inkstams požymių. Nacionaliniame tyrime Taivane (109 400 lėtiniu ESKD sergančių pacientų 1998–2009 m.) [69], pakoreguotas šansų santykis (OR) buvo 2,73 (95 % PI: 2,62–2,84) neselektyviems NVNU ir 2,17: (91,8 3CI). –2,57) celekoksibui. Palyginti su nevartojusiais, geriamųjų NVNU vartotojai turėjo 3,74 karto didesnę tikimybę susirgti dializės reikalaujančia ESKD. Ši sunki inkstų rizika gali būti dar didesnė žmonėms, neseniai vartojusiems parenteriniu būdu NVNU (koreguotas AR: 8,66) [69]. Maždaug 30 % dializuojamų pacientų vis dar vartojo NVNU likus vieneriems metams iki dializės pradžios (2018 m.Pranešimas apie inkstų ligą, Taivanas) [70]. Be to, pacientų, vartojančių NVNU, skaičius greičiausiai buvo nepakankamai įvertintas, nes Taivane galima įsigyti nereceptinių vaistų.

Mūsų pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir hiperurikemija, buvo didesnė ESKD rizika (HR{0}}.46), nei vien tik DM ar hiperurikemija. Sąnarinis poveikis buvo didesnis nei priedinis ŠSD (1,59*1.34=2.13) sergant DM ir hiperurikemija. Neatitikimas gali atsirasti dėl sinergetinio arba stiprinančio poveikio. Pirma, DM ir hiperurikemija turi panašių inkstų pažeidimo mechanizmų pacientams, sergantiems LIL, tačiau kiti su UA susiję inkstų pažeidimo mechanizmai gali būti nepriklausomi nuo DM (pvz., ūminė UA nefropatija [41], lėtinė uratinė nefropatija [42], podagra). susijęs inkstų pažeidimas ir su NVNU susijusi nefroma [69]). Tokie papildomi hiperurikemijos ir su podagra susijusio inkstų pažeidimo mechanizmai gali sukelti didesnę ESKD riziką sergant su DM susijusiu ŠKL. Todėl, nors urikemija ir DM turėjo panašius CKD progresavimo mechanizmus, bendra DM ir hiperurikemijos rizika ESKD buvo didesnė nei vien tik DM ar hiperurikemija. Antra, yra keletas sinergetinio poveikio tarp DM ir hiperurikemijos CKD progresavimui. Pradinė hiperurikemija yra nepriklausomas ligos progresavimo rizikos veiksnysdiabetinė inkstų liga(DKD) [71]. Didelis UA kiekis serume sustiprina CKD progresavimą pacientams, sergantiems 2 tipo DM [72]. Iš pradžių renino-angiotenzino sistemos aktyvacija sukelia glomerulų hiperfiltraciją [51, 73], kuri apibūdina diabetinę inkstų ligą (DKD) ir CKD. Sergant hiperurikemija, hiperfiltracija stipriai pakrypsta pacientams, sergantiems LIL ir 2 tipo DM. Be to, UA skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir jų oksidacinį stresą [59], dėl kurio progresuoja ŠKL. Oksidacinis stresas ir uždegimas yra tipiški DKD radiniai [74, 75]. Be to, su UA susiję SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 ir ABCG2 rs2231142 aleliai turi įtakos Kinijos pacientų, sergančių 2 tipo DM, jautrumui DKD [76]. Klinikinis 15-metų stebėjimo tyrimas patvirtino hiperurikemijos įtaką ŠKL progresavimui [71]. Kito klinikinio tyrimo metu febuksostatas išsaugo eGFR pacientams, sergantiems DKD, tokiu lygiu, kurio glikemijos nekontroliuoja [77]. Mažos alopurinolio dozės sumažina proteinurijos sunkumą sergant 2 tipo DM, tikriausiai dėl sumažėjusio serumo UA [78]. Todėl UA gali būti laikomas DKD tarpininku [79], o bendras hiperurikemijos ir DM poveikis ESKD gali būti sinerginis.

Yra keletas mūsų dabartinio tyrimo apribojimų. Pirma, negalima nustatyti priežastinio hiperurikemijos poveikio ESKD ir mirtingumui dėl visų priežasčių. Antra, neužfiksavome podagros būklės ir NVNU vartojimo. Trečia, mūsų rezultatai negali būti apibendrinti pacientams, apimantiems visas CKD stadijas. Galiausiai, pacientų, sergančių CKD kritinės būklės, rezultatas taip pat negali būti apibendrintas šiai populiacijai. Nepaisant šių apribojimų, DM ir hiperurikemija, turinčios bendrą poveikį ESKD ir mirtingumui dėl visų priežasčių, tebėra tvirtas atradimas.

Išvados

Nuorodos

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Lėtinė inkstų liga: pasaulinis iššūkis. Lancet (Londonas, Anglija) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU ir kt..Lėtinė inkstų ligakaip pasaulinė visuomenės sveikatos problema: požiūriai ir iniciatyvos – inkstų ligos pozicijos pareiškimas, gerinantis pasaulinius rezultatus. Kidney Int. 2007;72(3):247–59.