COVID terapijos identifikavimas ir kūrimas-19

Susisiekite: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando, a, b, c Nils Wellhausen, Soumita Ghosh, Alexandra J. Lee, Anna Ada Dattoli, Fengling Hu, James Brian Byrd, g Diane N. Rafizadeh, h, ir Ronanas Lordanas, j Yanjun Qi, k Yuchen Sun, k Christian Brueffer, l Jeffrey M. Field, ir Marouen Ben Guebila, m Nafisa M. Jadavji, n, o Ashwin N. Skelly, h, p Bharath Ramsundaras, q Jinhui Wang, r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park, COVID{0}} apžvalgų konsorciumas, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

COVID{0}} pandemija yra greitai besivystanti krizė. Pasaulinei mokslo bendruomenei sutelkus dėmesį įSARS-CoV-2virusas irCOVID{0}},buvo pasiūlyta daug galimų farmacinių gydymo ir profilaktikos metodų. Tai, kas buvo žinoma apie kiekvieną iš šių galimų intervencijų, sparčiai keitėsi 2020 ir 2021 m. Ši sparti tyrimų sritis suteikia svarbių įžvalgų apie tai, kaip galima valdyti vykstančią pandemiją, taip pat parodo tarpdisciplininio bendradarbiavimo galią greitai suprasti virusą ir suderinti jį su esamų ar naujų vaistų charakteristikas. Kaip rodo nuolatinė virusinių epidemijų grėsmė per šį tūkstantmetį, greitas ir strateginis atsakas į kylančias virusines grėsmes gali išgelbėti gyvybes. Šioje apžvalgoje tiriame, kaip COVID-19 metu pasitvirtino skirtingi kandidančių terapinių priemonių identifikavimo būdai.

KEYWORDS COVID-19, apžvalga, terapija

Spustelėkite, kad padidintumėte NZ imunitetą

PAMOKOS IŠ ANKSČIŲ HCV protrūkių

Iš pradžiųSARS-CoV-2Spartus perėjimas nuo nežinomo viruso prie didelės pasaulinės grėsmės buvo glaudžiai susijęs su su sunkiu ūminiu kvėpavimo sindromu susijusio koronaviruso 1 (SARS-CoV-1), kuris sukėlė 2002–2003 m. SARS epidemiją, atsiradimą. Pirmasis dokumentuotas atvejisCOVID{0}}lapkritį buvo pranešta Uhane, Kinijoje, o liga greitai išplito visame pasaulyje 2020 m. pirmaisiais mėnesiais. Palyginimui, pirmasis SARS atvejis buvo užregistruotas 2002 m. lapkritį Kinijos Guangdongo provincijoje, ir jis išplito 2020 m. 2003 m. pirmąjį pusmetį į Kiniją, o vėliau į keletą žemynų šalių (3, 8, 9). Tiesą sakant, genomo sekos nustatymas greitai atskleidė, kad virusas, sukeliantis COVID{8}}, yra naujas betakoronavirusas, glaudžiai susijęs su SARS-CoV-1 (10).

Nors šių dviejų virusų panašumai nestebina, atsižvelgiant į jų glaudų filogenetinį ryšį, taip pat yra tam tikrų skirtumų, kaip virusai veikia žmones. SARS-CoV-1 infekcija yra sunki – apskaičiuotas mirštamumas nuo SARS yra 9,5 proc. (8), o CFR, susijusio su COVID-19, įvertinimai yra daug mažesni – iki 2 procentai (1). SARS-CoV{{10}} yra labai užkrečiamas ir daugiausia plinta lašeliais, o pagrindinis reprodukcijos skaičius (R0) yra 4 (ty buvo įvertintas kiekvienas užsikrėtęs asmuo užkrėsti dar keturis žmones) (8). Vis dar kyla ginčų, ar SARS-CoV{17}} daugiausia plinta lašeliais, ar daugiausia per orą (11–14). Dauguma jo R0 įverčių yra nuo 2,5 iki 3 (1). Todėl manoma, kad SARS yra mirtingesnė ir labiau užkrečiama liga nei COVID{25}}.

Atsižvelgiant į 17-metų skirtumą tarp šių dviejų protrūkių, buvo didelių skirtumų tarp priemonių, skirtų tarptautiniams atsakams organizuoti. Tuo metu, kai atsirado SARS-CoV-1, beveik 40 metų nebuvo nustatytas naujas HCV (9). Viruso, sukeliančio SARS ligą, tapatybė liko nežinoma iki 2003 m. balandžio mėn., kai SARS-CoV-1 virusas buvo apibūdintas per pasaulines mokslines pastangas, kurioms vadovavo Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) (9). Priešingai, SARS-CoV{11}} genominė seka buvo paskelbta 2020 m. sausio 3 d. (10), tik praėjus kelioms dienoms po to, kai tarptautinė bendruomenė sužinojo apie naują į pneumoniją panašią ligą, dabar vadinamą COVID{16}}. Nors SARS-CoV-1 priklausė kitai giminei, nei kiti du HCoV, žinomi jo atradimo metu (8), SARS-CoV-2 yra glaudžiai susijęs su SARS-CoV-1 ir yra tolimesnis kito HCoV, kuriam apibūdinta 2012 m., Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromo koronaviruso (MERS-CoV) giminaitė (15, 16). Buvo dedama daug pastangų siekiant suprasti SARS-CoV{30}} ir MERS-CoV bei jų sąveiką su žmonių šeimininkais. Todėl SARS-CoV-2 atsirado labai skirtingomis aplinkybėmis nei SARS-CoV-1, kalbant apie mokslines žinias apie HCV ir turimas priemones joms apibūdinti.

GALIMI COVID GYDYMO METODAI-19

Terapinės intervencijos gali būti taikomos dviem būdais: jos gali sušvelninti infekcijos, kuri kenkia užsikrėtusiam asmeniui, padarinius arba gali trukdyti infekcijos plitimui šeimininke, sutrikdydamos viruso gyvavimo ciklą. Pirmosios strategijos tikslas yra sumažinti aktyvios infekcijos sunkumą ir riziką, o antrosios – slopinti viruso replikaciją užsikrėtus individui, o tai gali sustabdyti ligos progresavimą. Be to, norint nustatyti intervencijas, kurios gali būti svarbios naujos ligos ar naujo viruso valdymui, galima naudoti du pagrindinius metodus: vaistų pakeitimą ir vaistų kūrimą. Narkotikų panaudojimas apima esamo junginio, kuris gali būti naudingas interesų kontekste, nustatymą (17). Ši strategija gali būti sutelkta į patvirtintus arba tiriamuosius vaistus, apie kuriuos gali būti taikoma ikiklinikinė arba saugumo informacija (17). Kita vertus, vaistų kūrimas suteikia galimybę identifikuoti arba sukurti junginį, konkrečiai atitinkantį konkretų poreikį, tačiau tai dažnai yra ilgas ir brangus procesas, kuriam būdingas pasikartojantis nesėkmė (18). Todėl tokioje situacijoje, kaip COVID{9}} pandemija, dažniausiai akcentuojamas narkotikų panaudojimas, nes galima greičiau reaguoti.

Net nuo pirmųjų pandemijos mėnesių tyrimai pradėjo skelbti patvirtintų ir tiriamų vaistų, susijusių su COVID, analizės rezultatus-19. Greitas šio atsako laikas reiškė, kad iš pradžių daugiausia įrodymų buvo gauta iš stebėjimo tyrimų, kuriuose lyginamos pacientų grupės, kurios gavo ir negavo gydymą, siekiant nustatyti, ar tai galėjo turėti poveikį. Tokio tipo tyrimai gali būti atliekami greitai, bet gali būti painūs. Priešingai, atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) yra auksinis standartas intervencijos poveikiui įvertinti. Čia pacientai perspektyviai ir atsitiktinai priskiriami gydymo ar kontrolės sąlygoms, todėl galima padaryti daug stipresnę interpretaciją; tačiau šių bandymų duomenys užtrunka daug ilgiau. Abu metodai pasirodė esą svarbūs informacijos šaltiniai kuriant greitą reagavimą į COVID-19 krizę, tačiau pandemijai įsibėgėjant ir gaunant daugiau rezultatų iš RCT, atsiranda konkretesnių atsakymų. apie siūlomus gydymo būdus. Intervenciniais klinikiniais tyrimais šiuo metu tiriama arba buvo ištirta daug galimų terapinių priemonių ir terapinių priemonių derinių, skirtų COVID-19 gydymui (1 pav.).

Šios apžvalgos tikslas – pateikti besiplečiantį šaltinį, kuriame būtų galima sekti pastangas pakeisti ir kurti vaistus COVID gydymui-19. Mes pabrėžiame keturias strategijas, kurios suteikia skirtingas paradigmas galimiems farmaciniams gydymo būdams nustatyti. PSO gairės (20) ir sisteminga apžvalga (21) yra papildomi gyvi dokumentai, kuriuose apibendrinami COVID{5}} gydymo būdai.

VAISTINIŲ MEDŽIAGŲ PAKARTOJIMAS SIMPTOMS VALDYTI

Su COVID{{0}} (1) siejami įvairūs simptomų profiliai, kurių sunkumas yra įvairus. Daugeliu atvejų COVID{2}} nekelia pavojaus gyvybei. Berlyno (Vokietija) ligoninėje atliktas COVID-19 pacientų tyrimas parodė, kad didžiausia mirties rizika buvo susijusi su su infekcija susijusiais simptomais, tokiais kaip sepsis, kvėpavimo takų simptomai, pvz., ARDS, ir širdies ir kraujagyslių nepakankamumas arba plaučių embolija. 22). Analizė Uhane (Kinija) taip pat pranešė, kad kvėpavimo nepakankamumas (susijęs su ARDS) ir sepsis / daugelio organų nepakankamumas atitinkamai sudarė 69,5 proc. ir 28,0 proc. mirčių tarp 82 mirusių pacientų (23). COVID{13}} pasižymi dviem fazėmis. Pirmasis yra ūmus atsakas, kai nustatomas adaptyvus imuninis atsakas į virusą ir daugeliu atvejų gali sušvelninti viruso žalą organams (24). Antrasis etapas apibūdina sunkesnius COVID atvejus-19. Čia pacientai patiria citokinų audrą, kurios metu į apyvartą patenka per didelė citokinų gamyba, o tai sukelia sisteminį uždegimą, imuninės sistemos sutrikimus ir daugelio organų disfunkciją, kuri gali sukelti daugelio organų nepakankamumą ir mirtį, jei negydoma (25). Šioje fazėje gali atsirasti su ARDS susijęs kvėpavimo nepakankamumas. Citokinų reguliavimo sutrikimas taip pat buvo nustatytas pacientams, sergantiems SARS (26, 27).

Pirmosiomis COVID{0}} pandemijos dienomis gydytojai siekė nustatyti galimus gydymo būdus, kurie galėtų būti naudingi pacientams, o kai kuriais atvejais pasidalino savo patirtimi ir patarimais su medikų bendruomene socialinės žiniasklaidos svetainėse, pvz., „Twitter“ (28). Šios vietoje esančios gydymo strategijos vėliau galėtų būti analizuojamos retrospektyviai atliekant stebėjimo tyrimus arba tiriamos pagal intervencinę paradigmą naudojant RCT. Keli žymūs atvejai buvo susiję su mažos molekulės vaistų, kurie yra susintetinti mažos molekulinės masės, paprastai mažesnės nei 1 kDa, junginiai (29). Nuo penicilino atradimo dvidešimtojo amžiaus pradžioje mažos molekulinės masės farmacinės medžiagos buvo vaistų kūrimo pagrindas (30). Jis ir kiti antibiotikai jau seniai buvo vienas žinomiausių mažų molekulių pritaikymo terapijoje, tačiau biotechnologiniai pokyčiai, tokie kaip baltymų ir baltymų sąveikos (PPI) numatymas, palengvino pažangą nustatant tikslų specifinių struktūrų taikymą naudojant mažas molekules (30). ). Mažos molekulės vaistai šiandien apima platų terapinių priemonių spektrą, be antibiotikų, įskaitant antivirusinius vaistus, baltymų inhibitorius ir daugelį plataus spektro vaistų.

POŽIŪRIAI, NUTAIKANT VIRUSĄ

Terapiniai preparatai, kurie yra tiesiogiai nukreipti į patį virusą, gali užkirsti kelią SARS-CoV{1}} užsikrėtusiems žmonėms nuo potencialiai žalingų simptomų (3 pav.). Tokie vaistai paprastai patenka į plačią antivirusinių vaistų kategoriją. Antivirusinis gydymas trukdo viruso plitimui šeimininke, o ne sunaikina esamas viruso kopijas, o šių vaistų specifiškumas gali skirtis iki siauro ar plataus viruso taikinių diapazono. Šiam procesui reikia slopinti viruso replikacijos ciklą, sutrikdant vieną iš šešių pagrindinių etapų (69). Pirmajame iš šių žingsnių virusas prisitvirtina prie šeimininko ląstelės ir endocitozės būdu patenka į ją. Tada virusas pašalinamas, o tai klasikiniu būdu apibrėžiama kaip viruso turinio išskyrimas į šeimininko ląstelę. Tada viruso genetinė medžiaga patenka į branduolį, kur ji dauginasi biosintezės etape. Surinkimo stadijoje virusiniai baltymai verčiami, todėl gali būti surinktos naujos virusinės dalelės. Paskutiniame etape nauji virusai išleidžiami į tarpląstelinę aplinką. Nors antivirusiniai vaistai yra skirti nukreipti į virusą, jie taip pat gali paveikti kitus šeimininko procesus ir turėti nenumatytų padarinių. Todėl reikia įvertinti šių vaistų veiksmingumą ir saugumą. Kadangi technologija, skirta reaguoti į kylančias virusines grėsmes, per pastaruosius 2 dešimtmečius taip pat tobulėjo, buvo nustatyta keletas galimų ankstesnių virusų gydymo būdų, kurie gali būti svarbūs gydant COVID-19.

Daugelis antivirusinių vaistų yra skirti slopinti virusinės genetinės medžiagos replikaciją biosintezės etape. Skirtingai nuo DNR virusų, kurie gali naudoti šeimininko fermentus, kad galėtų daugintis, RNR virusai, tokie kaip SARS-CoV-2, yra priklausomi nuo savo polimerazės, nuo RNR priklausomos RNR polimerazės (RdRP), replikacijai (71, 72). Todėl RdRP yra galimas antivirusinių vaistų nuo RNR virusų taikinys. RdRP sutrikimas yra siūlomas SARS ir MERS gydymo ribavirinu mechanizmas (73). Ribavirinas yra antivirusinis vaistas, veiksmingas nuo kitų virusinių infekcijų, dažnai naudojamas kartu su kortikosteroidais ir kartais interferono (IFN) vaistais SARS ir MERS gydyti (9). Tačiau jo poveikio analizė retrospektyvinėje ir in vitro SARS ir SARS-CoV-1 viruso analizėje nebuvo galutinė (9). Nors IFN ir ribavirinas buvo daug žadantys MERS analizėse in vitro, jų klinikinis veiksmingumas nežinomas (9). Dabartinė COVID{13}} pandemija suteikė galimybę įvertinti klinikinį šių gydymo būdų poveikį. Pavyzdžiui, ribivarinas taip pat buvo naudojamas ankstyvosiomis COVID-19 dienomis, tačiau retrospektyvinis kohortos tyrimas, kuriame lyginami pacientai, kurie vartojo ir nevartojo ribivarino, neparodė jokio poveikio mirtingumo rodikliui (74).

Kadangi nukleotidai ir nukleozidai yra natūralūs RNR sintezės blokai, alternatyvus būdas buvo ištirti nukleozidų ir nukleotidų analogus, kad jie galėtų slopinti viruso replikaciją. Analogai, turintys nukleotidų ar nukleozidų modifikacijų, gali sutrikdyti pagrindinius procesus, įskaitant replikaciją (75). Viena inkorporacija neturi įtakos RNR transkripcijai; tačiau dėl daugybės inkorporacijos įvykių RNR sintezė sustabdoma (76). Vienas iš galimų antivirusinių vaistų, galinčių gydyti COVID-19, yra favipiraviras (Avigan), taip pat žinomas kaip T-705, kurį atrado Toyama Chemical Co., Ltd. (77). Anksčiau buvo nustatyta, kad jis veiksmingai blokuoja viruso amplifikaciją keliuose gripo viruso potipiuose ir kituose RNR virusuose, tokiuose kaip Flaviviridae ir Picornaviridae, nes sumažina apnašų susidarymą (78) ir viruso replikaciją Madin-Darby šunų inkstų ląstelėse. (79). Favipiraviras (6-flu- oro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamidas) veikia kaip purino ir purino nukleozido analogas, kuris, priklausomai nuo dozės, slopina viruso RNR polimerazę įvairiuose RNR virusuose, įskaitant gripo virusai (80–84). Biocheminiai eksperimentai parodė, kad favipiraviras buvo atpažintas kaip purino nukleozido analogas ir įtrauktas į viruso RNR šabloną. 2014 m. vaistas buvo patvirtintas Japonijoje gripo gydymui, kuris buvo atsparus įprastiems gydymo būdams, pvz., neuraminidazės inhibitoriams (85). Nors pradinė favipiraviro analizė atliekant stebėjimo tyrimus dėl jo poveikio COVID-19 pacientams buvo daug žadanti, naujausi dviejų mažų RCT rezultatai rodo, kad mažai tikėtina, kad jis turės įtakos COVID-19 rezultatams (priedas).

Priešingai, kitas nukleozido analogas, remdesiviras, yra vienas iš nedaugelio gydymo nuo COVID{0}}, kuris gavo FDA patvirtinimą. Remdesivir (GS-5734) yra intraveninis antivirusinis vaistas, kurį Gilead Sciences pasiūlė kaip galimą Ebolos virusinės ligos gydymą. Jis metabolizuojamas į GS-441524 – adenozino analogą, kuris slopina platų polimerazių spektrą, o vėliau išvengia egzonukleazės atstatymo, sukeldamas grandinės nutraukimą (86–88). Pandemijos pradžioje (2020 m. gegužę) iš FDA gavo leidimą naudoti remdesivirą skubiu atveju (EUA), o vėliau dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu, 3 fazės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad jis sumažina mirtingumą ir pasveikimo laiką. 60 bandymų vietų, iš kurių 45 buvo Jungtinėse Valstijose (89–92). Vėliau PSO Solidarumo tyrimas, didelio masto atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 11 330 suaugusiųjų stacionarių pacientų 405 ligoninėse 30 pasaulio šalių, neparodė jokio remdesivir poveikio mirštamumui ligoninėje, hospitalizacijos trukmei ar progresavimui. mechaninė ventiliacija (93). Todėl gali prireikti atlikti papildomus klinikinius remdesiviro tyrimus skirtinguose pacientų grupėse ir kartu su kitais gydymo būdais, siekiant patobulinti jo naudojimą klinikoje ir nustatyti jėgas, lemiančias šiuos skirtingus rezultatus. Remdesivir yra principo įrodymas, kad SARS-CoV-2 gali būti nukreiptas į viruso replikacijos lygį, nes remdesiviras labai stipriai nukreipia viruso RNR polimerazę. Tokių kandidatų identifikavimas priklauso nuo žinių apie naujos grėsmės virusologines savybes. Tačiau atitinkamai remdesiviro ir favipiraviro sėkmė ir santykinis sėkmės trūkumas pabrėžia faktą, kad panašaus veikimo vaistai ne visada duos panašių klinikinių tyrimų rezultatų.

Tai mūsų produktas.

Norėdami gauti daugiau informacijos, spustelėkite paveikslėlį.